Abstract
目的
：探讨炎症因子水平及其基因多态性与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)发生之间的相关性。
方法
选择2018年10月—2020年12月于新疆维吾尔自治区人民医院确诊的OSA患者79例作为研究组，并选择同期体检的健康成年人104例作为对照组。对两组患者的临床资料进行倾向性评分匹配(PSM)，而后对纳入匹配的患者进行血清IL-6、IL-8及TNF-α水平和外周血IL-6、IL-8及TNF-α基因多态性分析比较。
结果
匹配前研究组患者年龄、男性占比、BMI、颈围、吸烟史、收缩压和舒张压占比均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。两组患者经PSM后有67例配对成功，在两组间的协变量经匹配后均达到平衡，经PSM各协变量的均衡性得到明显提高(P>0.05)。匹配后研究组患者空腹血糖、C反应蛋白、IL-6、IL-8、TNF-α、AHI及Ts90%显著高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。Hardy-Weinberg平衡验证各组基因频率均符合遗传平衡法则(均P>0.05)；匹配后两组患者IL-6(rs1800795)及TNF-α(rs1800629)基因亚型分布情况比较，差异有统计学意义；研究组患者IL-6(rs1800795)等位基因C频率及TNF-α(rs1800629)等位基因A频率显著高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论
炎症因子TNF-α和IL-6水平及其基因多态性与OSA易感性存在显著相关性。
Keywords: 睡眠呼吸暂停，阻塞性, 白细胞介素, 肿瘤坏死因子, 基因多态性, 倾向性评分匹配
Abstract
Objective
To explore the correlation between the levels of inflammatory factors and their gene polymorphisms and the susceptibility to obstructive sleep apnea(OSA).
Methods
Seventy-nine patients who were diagnosed with OSA in People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region from October 2018 to December 2020 were selected as the study group, and 104 healthy adults who received physical examination during the same period were selected as the control group. After collecting the clinical data of the two groups of patients, the two groups of patients were matched by propensity scores. Then, the serum IL-6, IL-8 and TNF-α levels and the peripheral blood IL-6, IL-8 and TNF-α gene polymorphism analysis and comparison were performed on the included matched patients.
Results
Before matching, the age, proportion of males, BMI, neck circumference, smoking history, SBP and DBP of the study group were higher than those of the control group, and the difference was statistically significant(P < 0.05). After the two groups of patients were matched by propensity scores, a total of 67 patients were successfully matched. The covariates between the two groups were all balanced after matching, and the balance of the PSM covariates was significantly improved(P>0.05). After matching, the fasting blood glucose, C-reactive protein, IL-6, IL-8, TNF-α, AHI and Ts90% of the study group were significantly higher than those of the control group, and the difference was statistically significant(P < 0.05). Hardy-Weinberg balance verifies that the gene frequencies of each group are in accordance with the genetic balance rule(P>0.05); after matching, the distribution of IL-6(rs1800795) and TNF-α(rs1800629) genotypes between the two groups is compared, and the difference is statistically significant scientific significance; the frequency of IL-6(rs1800795) allele C and the frequency of TNF-α(rs1800629) allele A in the study group were significantly higher than those in the control group, and the difference was statistically significant(P < 0.05).
Conclusion
The levels of inflammatory factors TNF-α and IL-6 and their gene polymorphisms are significantly related to the susceptibility to OSA.
Keywords: sleep apnea, obstructive; interleukin; tumor necrosis factor; gene polymorphism; propensity score matching
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是目前临床上较为常见的睡眠疾病，表现为白天精神不佳，影响患者的正常生活及工作[1-2]。国内外多个研究结果显示，OSA与患者年龄、体重指数(BMI)等基础指标显著相关，且是导致高血压、糖尿病、心脑血管意外的独立影响因素[3-4]。近年的基因研究结果显示，国外OSA人群中，IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子水平显著上升说明上述因子与OSA的发生和发展具有显著相关性，且该人群中上述因子的基因多态性也存在一定的差异[5]。而目前对于国人外周血中IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子基因多态性的研究较少，且已有的研究中存在其他因素的干扰，故本研究在既往研究的基础上，对患者进行了倾向性评分匹配(PSM)，进一步明确上述因素对于OSA发生的影响，为下一步OSA的预防及治疗提供理论支持。
1. 资料与方法
1.1. 临床资料
选择2018年10月—2020年12月于我院就诊并确诊OSA的患者79例作为研究组，并选择同期于我院体检中心行全身体检的健康成年人104例作为对照组。纳入标准：①OSA符合《成人阻塞性睡眠呼吸暂停基层诊疗指南(2018年)》中相关诊断标准[6]；②年龄>18岁；③意识清楚，具有自主意识，可以完成相关问卷调查；④均签署知情同意书。排除标准：①半个月内感染性疾病病史；②长期服用激素类药物及免疫抑制剂药物史；③合并甲状腺功能减退、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤疾病等；④既往接受腭咽成形、鼻腔扩容等手术，长期持续气道正压通气治疗者，鼻、咽部结构改变或先天性缺陷；⑤具有明显的家族遗传性疾病病史。本研究符合医院伦理委员会相关要求，并通过相关审核(审批号：KY2018091307)。
1.2. 方法
1.2.1. 临床资料
收集患者纳入研究后首先对其年龄、性别构成、BMI、吸烟史、饮酒史、基础生命征(呼吸、心率、血压)、颈围的指标进行收集。
1.2.2. PSM
根据两组临床资料，以研究组为基准组，采用1∶1最临近匹配法，卡钳值取0.02。
1.2.3. 实验室检查指标
根据匹配结果，抽取最终纳入比较样本的外周血，通过美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800型全自动生化仪检测患者总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖、C反应蛋白、IL-6、IL-8及TNF-α等相关指标。
1.2.4. IL-6、IL-8及TNF-α基因多态性分析
结合国际人类基因组单体型图计划和美国国家信息生物技术信息中心(http://hapmap.org、http://www.ncbi.nlm.gov/sites/Entrez)中IL-6、IL-8及TNF-α的单核甘酸多态性位点信息和文献复习，按照以下标准选择单核甘酸多态性：等位基因频率在中国人群中≥5%；尽量选择单核甘酸多态性的位置在5'UTR、3'UTR，移码突变、非同义突变等重要功能的位置；查找在文献报道中与某些其他免疫疾病相关的单核甘酸多态性。最终确定研究1个IL-6单核甘酸多态性位点(rs1800795)，2个IL-8单核甘酸多态性位点(rs4073和rs2227306)，2个TNF-α单核苷酸多态性位点(rs1800629和rs1799724)。采用KASP基因分型原理，使用RT-PCR技术，参考有关方法分别对上述基因各位点进行检测。每个样品反应孔中分别加入3.86 μL纯水，1 μL浓度为5 ng/μL的DNA模板，5 μL 2×KASP Master Mix，0.14 μL KASP引物Mix，每个样本的反应体系为10 μL。PCR扩反应初始反应温度为94℃，反应时间为15 min。然后扩增10个循环，其中94℃ 20 s，61℃ 1 min(每循环温度降低0.6℃)。再扩增26个循环，其中94℃ 20 s，55℃ 1 min。反应结束后，把各反应孔放置于ABI7500 fast荧光定量PCR仪上，分别读取各反应孔的终点荧光，然后利用分析软件检测5个位点中的基因分型。IL-6、IL-8及TNF-α基因各位点PCR引物序列见表 1。
表 1.
IL-6、IL-8及TNF-α基因各位点PCR引物序列
| 项目 | 序列(5′-3′) | |
| IL-6 | 上游 | TGACTTCAGCTTTACTCTTTGT |
| (rs1800795) | 下游 | CTGATTGGAAACCTTATTAAG |
| IL-8 | 上游 | CACTGGAATTAATGTCTTAG |
| (rs4073) | 下游 | AAGCTTGTGTGCTCTGCTGTCTCT |
| IL-8 | 上游 | GTCGTATCACAGAGGATTATGC |
| (rs2227306) | 下游 | CAGTCATAACTGACAACATTGATC |
| TNF-α | 上游 | AGGCAATAGGTTTTGAGGGCCAT |
| (rs1800629) | 下游 | GAGCGTCTGCTGGCTGGGTG |
| TNF-α | 上游 | GGCTCTGAGGAATGGGTTAC |
| (rs1799724) | 下游 | CCTCTACATGGCCCTGTCTAC |
1.2.5. PSG检查
采用美国伟康公司生产的Alice-5睡眠呼吸监测系统，数据分析采用Eudro2.0版分析软件。所有患者于当日22：00至次日6：00间进行监测。记录患者的呼吸暂停低通气指数(AHI)、血氧饱和度(SaO2) < 90%时间占总睡眠时间比例(Ts90%)。
1.3. 观察指标
记录两组实验室检查指标中相关指标含量，两组IL-6、IL-8及TNF-α基因7个位点基因多态性情况，比较两组之间的差异。
1.4. 统计学方法
使用SPSS 25.0软件对研究结果进行分析，对比基线情况，计数资料采用n(%)表示，采用χ2检验比较组间差异，计量资料以 ±s表示，采用t检验；PSM过程利用PSM扩展程序进行：以OSA发生情况为因变量，各协变量为自变量，通过Logistics回归分析估计倾向性评分值，采用1∶1临近匹配法进行匹配，通过卡钳值为0.02保证匹配结果的优良性，然后比较组间协变量的标准差异在匹配前后的改变，匹配后的标准差异越接近0，匹配结果越满意，当标准差异绝对值小于0.1时，认为组间变量的均衡性较好。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 两组匹配前基线资料情况
匹配前研究组患者年龄、男性占比、BMI、颈围、吸烟史、收缩压和舒张压占比均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 2。
表 2.
两组匹配前基线资料比较
| 组别 | 例数 | 年龄/岁 | 性别 | BMI | 颈围/cm | 吸烟史 /例(%) |
饮酒史 /例(%) |
血压/mmHg | ||
| 男 | 女 | 收缩压 | 舒张压 | |||||||
| 注：1 mmHg=0.133 kPa。与对照组比较，1)P < 0.05。 | ||||||||||
| 研究组 | 79 | 49.17±10.231) | 53 | 261) | 25.47±3.791) | 40.07±4.931) | 32(40.51)1) | 14(17.72) | 131.24±14.03 | 71.21±8.731) |
| 对照组 | 104 | 44.52±9.78 | 53 | 51 | 23.07±2.54 | 37.54±4.02 | 24(23.08) | 11(10.58) | 126.34±15.32 | 77.04±9.51 |
2.2. 两组匹配后基线资料比较
两组患者经过PSM后共67例患者配对成功，在两组间的协变量经匹配后均达到平衡，经PSM各协变量的均衡性得到明显提高(P>0.05)，且匹配后样本量经过计算符合正态分布(P>0.05)。见图 1、表 3。
图 1.
两组患者匹配前后倾向性评分分布情况
表 3.
两组匹配后基线资料比较
| 组别 | 例数 | 年龄/岁 | 性别 | BMI | 颈围/cm | 吸烟史 /例(%) |
饮酒史 /例(%) |
血压/mmHg | ||
| 男 | 女 | 收缩压 | 舒张压 | |||||||
| 研究组 | 67 | 47.51±9.64 | 39 | 28 | 24.13±2.97 | 39.42±5.01 | 19(25.36) | 7(10.45) | 119.53±11.62 | 78.43±9.21 |
| 对照组 | 67 | 45.93±10.01 | 34 | 33 | 23.94±2.85 | 38.64±4.73 | 14(20.90) | 5(7.46) | 117.54±10.72 | 77.65±8.47 |
2.3. 匹配后两组实验室检查指标比较
匹配后研究组患者空腹血糖、C反应蛋白、IL-6、IL-8、TNF-α、AHI及Ts90%显著高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 4。
表 4.
两组实验室检查指标比较
| 项目 | 研究组(n=67) | 对照组(n=67) |
| 与对照组比较，1)P < 0.05。 | ||
| TC/(mmol·L-1) | 1.82±0.53 | 1.67±0.42 |
| TG/(mmol·L-1) | 4.57±0.73 | 4.35±0.89 |
| HDL-C/(mmol·L-1) | 1.32±0.35 | 1.41±0.41 |
| LDL-C/(mmol·L-1) | 3.22±0.78 | 2.97±0.82 |
| 空腹血糖/(mmol·L-1) | 5.56±1.431) | 4.97±1.39 |
| C反应蛋白/(mg·L-1) | 3.07±0.791) | 2.43±0.62 |
| IL-6/(pg·mL-1) | 30.21±12.941) | 9.37±2.04 |
| IL-8/(pg·mL-1) | 31.52±14.241) | 11.74±3.97 |
| TNF-α/(pg·mL-1) | 29.43±13.641) | 11.47±3.86 |
| AHI/(次·h-1) | 27.34±4.871) | 4.31±1.05 |
| Ts90% | 18.47±4.921) | 0.71±0.25 |
2.4. 匹配后两组IL-6、IL-8及TNF-α基因各位点情况比较
Hardy-Weinberg平衡验证各组基因频率均符合遗传平衡法则(均P>0.05)；匹配后两组患者IL-6(rs1800795)及TNF-α(rs1800629)基因亚型分布情况比较，差异有统计学意义(P < 0.05)；研究组患者IL-6(rs1800795)等位基因C频率及TNF-α(rs1800629)等位基因A频率显著高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)；其余基因亚型分布及单核苷酸占比情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 5。
表 5.
匹配后两组IL-6、IL-8及TNF-α基因各位点情况比较
| 位点 | 研究组 (n=67) |
对照组 (n=67) |
统计值 | P值 |
| IL-6(rs1800795) | ||||
| CC | 19 | 11 | 6.064 | 0.014 |
| CG | 39 | 36 | ||
| GG | 9 | 20 | ||
| C | 77 | 58 | 5.328 | 0.020 |
| G | 57 | 76 | ||
| IL-8(rs4073) | ||||
| AA | 17 | 19 | 0.013 | 0.909 |
| AT | 32 | 29 | ||
| TT | 18 | 19 | ||
| A | 66 | 67 | 0.015 | 0.903 |
| T | 68 | 67 | ||
| IL-8(rs2227306) | ||||
| CC | 20 | 24 | 0.986 | 0.321 |
| CT | 26 | 27 | ||
| TT | 21 | 16 | ||
| C | 66 | 75 | 1.212 | 0.271 |
| T | 68 | 59 | ||
| TNF-α(rs1800629) | ||||
| GG | 42 | 60 | 13.271 | < 0.001 |
| GA | 20 | 6 | ||
| AA | 5 | 1 | ||
| G | 104 | 128 | 18.483 | < 0.001 |
| A | 30 | 6 | ||
| TNF-α(rs1799724) | ||||
| CC | 54 | 59 | 1.421 | 0.233 |
| CT | 11 | 7 | ||
| TT | 2 | 1 | ||
| C | 119 | 125 | 1.648 | 0.199 |
| T | 15 | 9 | ||
3. 讨论
OSA的发病机制尚无准确定论[7]。既往研究指出，炎性因子在OSA的发生过程中起到了关键性的作用，而炎性因子升高也会导致OSA相关疾病的发生率上升，故目前对于炎性因子与OSA之间的关系研究已经成为OSA病因学研究的热点[8-9]。有研究指出，炎性因子白细胞介素、肿瘤坏死因子的升高与OSA的病情严重程度、并发症及预后等有显著关系[10-12]，但上述研究均建立在单纯比较的基础上，对于年龄、肥胖、高血压及糖尿病等基础疾病等因素的影响无法排除，而以上因子也会导致体内炎性因子升高，同时影响相关基因的表达，而本研究通过倾向性评分对纳入样本进行匹配，尽可能消除了上述因素对于OSA发病产生的影响，有效提升了研究结论的可靠性。
既往研究提出，OSA患者通常伴有糖、脂代谢紊乱，故其血脂、血糖指标会发生一定改变[13]，而本研究结果显示，匹配后两组患者血脂指标并无显著异常。比较两次研究的不同发现，本研究排除了伴有基础疾病的OSA患者，故其代谢异常程度相对较低。SaO2降低是OSA患者均会发生的并发症，既往研究报道，缺氧导致缺氧相关基因的激活，从而使血管内皮发生损伤，导致血液中炎性因子水平升高[14]。而本研究中研究组患者C反应蛋白、IL-6、IL-8及TNF-α显著高于对照组，与该研究结果类似。而OSA所致的缺氧相关基因激活导致炎性因子水平上升可能有以下两个途径：①OSA导致的缺氧可以诱导HIF-1和NF-κB启动子区域被激活，导致大量HIF-1及NF-κB释放至细胞外，从而刺激VEGF、EPO、Endothelin-1等因子含量上升，进一步增加氧气的运输以满足人体需求[15-17]；其中NF-κB在增加氧气运输的同时还会通过反向激活TLR4/NF-κB途径促使Toll样受体激活，最终导致IL-6、IL-8、TNF-α、ICAM-1细胞因子释放增加[18]。②缺氧还会使机体发生应激反应，导致交感神经活性增强、副交感神经活性抑制，从而促使心率增加，血管收缩达到提升氧气输送的效果，但应激反应会导致局部炎性反应程度增加，致炎性因子分泌上升[19-20]。通过以上两个途径可以看出，OSA可以促使机体炎性反应进一步增强，但炎性反应是否会导致OSA的发生，需要进一步从基因层面分析。
既往研究指出，IL-6、IL-8及TNF-α基因中，启动子区域的多态性是调节体内上述3种因子水平的重要影响因素，通过分析人群中上述基因启动子的多态性，可以充分了解该类患者体内炎性因子水平及受到刺激后上升幅度情况[21-22]。本研究在借鉴既往研究的基础上筛选出可能与OSA发生有关的5个基因进行分析，得到了TNF-α(rs1800629)及IL-6(rs1800795)与OSA具有相关性的结论，其中TNF-α(rs1800629)基因多态性与OSA发生相关性较强(P < 0.01)。Murdaca等[23]研究指出，TNF-α是内源性细胞因子和炎性介质中最重要的影响因子之一，其对于免疫炎症的信号网络的构建和调节具有关键性作用，其中TNF-α介导的T细胞活化所致的IL-6、IL-8等促炎性因子的释放是炎性网络发展过程中最重要的途径之一。结合本研究结果可以看出，OSA患者TNF-α(rs1800629)表达为AA或AG占比显著升高，其中等位基因A的表达占比也较多。而在Wu等[24]的研究中，同为OSA患者TNF-α(rs1800629)等位基因A的表达越高，其血液中TNF-α含量也相对较高，这充分说明了TNF-α在导致OSA发生的同时，也会受到OSA的影响。而既往研究中对于相同疾病IL-6(rs1800795)基因单核苷酸表达为C型患者血清IL-6含量较G型患者高的结论也是肯定的[25]。以上结果充分说明炎性反应机制可能是诱发OSA的重要因素，原因可能有以下几点：①炎性反应升高会导致鼻、咽、喉部的局部水肿程度加重，长期慢性炎症甚至会导致局部增厚肥大，从而达到发生OSA的解剖条件；②炎性反应会导致上气道肌纤维的神经病变，从而诱发异常上气道反射、上气道塌陷以及腭帆张肌、颏舌肌等腭咽扩大肌功能障碍，最终形成气道塌陷。
本研究为单中心、小样本量研究，数据可能存在一定偏倚，同时对于具体作用途径及关键靶点的研究尚不明确，故对于IL-6、IL-8及TNF-α与OSA的具体关系还需要大量基础研究予以阐明。但这不影响本次研究对于TNF-α及IL-6基因多态性与OSA发生显著相关的结论，这也为今后进一步弄清OSA的具体发病途径提供了选择方向。
Funding Statement
国家自然科学基金(No：81760023)
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