Abstract
Гормонально-активные аденомы гипофиза, так же как и феохромоцитомы/параганглиомы, встречаются в общей популяции достаточно редко. При этом аденомы гипофиза в рамках наследственных синдромов составляют до 5% всех случаев аденом гипофиза, тогда как феохромоцитомы/параганглиомы могут быть наследственными в 30–40% случаев. К наследственным синдромам, ассоциированным с аденомами гипофиза, относят синдромы множественных эндокринных неоплазий 1 и 4 типов, семейные изолированные аденомы гипофиза, Карни комплекс. Наследственных синдромов, ассоциированных с феохромоцитомами/параганглиомами, и генов, мутации в которых приводят к их развитию, значительно больше. Клинические описания сочетания у одного пациента аденомы гипофиза и феохромоцитом/параганглиом начали появляться с середины ХХ в., однако выделить такое сочетание в отдельный синдром (синдром «3PAs» (pituitary adenoma, pheochromocytoma, paraganglioma)) было предложено лишь в 2015 г. К настоящему времени в литературе описано немногим более 100 случаев такого сочетания, при этом чаще всего в качестве генетической причины синдрома «3PАs» выявляются мутации в генах, кодирующих субъединицы сукцинатдегидрогеназного комплекса II (SDHx), реже выявляются мутации в генах MAX, MEN1 и ряде других. В настоящем обзоре литературы приводятся современные данные о синдроме сочетания аденом гипофиза и феохромоцитом/параганглиом.
Keywords: аденома гипофиза, феохромоцитома, параганглиома, синдромы множественных эндокринных неоплазий, сукцинатдегидрогеназа, MAX
Abstract
Functioning pituitary adenomas and pheochromocytomas/paragangliomas are rare in the general population. Pituitary adenomas occur in the familial setting in approximately 5% of cases, whereas pheochromocytomas/paragangliomas can be hereditary in 30–40% of cases. Hereditary syndromes associated with pituitary adenomas include multiple endocrine neoplasia types 1 and 4, familial isolated pituitary adenomas, and Carney complex. Hereditary syndromes associated with pheochromocytomas/paragangliomas and genes, mutations in which predispose to their development, are more numerous. The first clinical descriptions of the co-occurrence of pituitary adenoma and pheochromocytoma/paraganglioma in one patient date back to the mid 20th century, however delineating such a co-occurrence into a particular syndrome («3PAs» (pituitary adenoma, pheochromocytoma, paraganglioma)) was suggested only in 2015. To date, approximately 100 cases of such a co-occurrence have been described in the literature. Mutations in genes encoding subunits of succinate dehydrogenase complex II (SDHx) are revealed in the majority of cases, much less common are mutations in MAX, MEN1 and some other genes. This review summarizes the current information on the «3PAs» syndrome.
ВВЕДЕНИЕ
Гормонально-активные аденомы гипофиза (АГ) встречаются в общей популяции достаточно редко, при этом среди спорадических гормонально-активных АГ преобладают пролактиномы (распространенность 50:100 000) [1], далее следуют соматотропиномы (6:100 000) [2] и кортикотропиномы (4:100 000) [3]; другие виды гормонально-активных АГ встречаются реже. Распространенность феохромоцитом (ФХЦ) и параганглиом (ПГ), по данным одного из европейских исследований, составляет 6,4:100 000 [4].
АГ в большинстве случаев являются спорадическими. Наследственные синдромы, ассоциированные с развитием АГ, встречаются в ~5% случаев [5]. К последним относятся: синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 1 типа (вследствие мутаций в гене MEN1), синдром МЭН 4 типа (CDKN1B), семейные изолированные АГ (AIP в некоторых случаях, в большинстве случаев мутации неизвестны), Карни комплекс (PRKAR1A), а также редкие случаи бластом гипофиза при мутациях в гене DICER1 [5][6]. В отличие от АГ, ФХЦ/ПГ являются наследственными в 30–40% случаев [7]. Наследственные синдромы, ассоциированные с ФХЦ/ПГ, подразделяют на 1 типа (SDHD), 2 типа (SDHAF2), 3 типа (SDHC), 4 типа (SDHB), 5 типа (SDHA) (далее в тексте статьи эти гены могут быть обобщенно обозначены как SDHx), а также вследствие мутаций в генах TMEM127, MAX, FH, EGLN2 (PHD1), MDH2 и некоторых других [8–10]. Наследственные ФХЦ/ПГ возникают также в рамках других синдромов: МЭН 2 типа (RET), фон Гиппеля–Линдау (VHL), при нейрофиброматозе 1 типа (NF1), редко в рамках синдрома МЭН 1 типа (МЭН-1) [9, 10].
В целом, с учетом небольшой распространенности в популяции обеих патологий, наследственное сочетание гормонально-активных АГ и ФХЦ/ПГ представляется крайне редким.
Синдром «3РАs» — сочетание аденом гипофиза и феохромоцитом/параганглиом (pituitary adenoma, pheochromocytoma/paraganglioma).
Впервые клиническое сочетание АГ (соматотропиномы) и ФХЦ было описано в 1952 г. [11]. Первый случай с доказанной генетической причиной такого сочетания (мутация в гене SDHC у пациента с макропролактиномой и ПГ шеи) был описан в 2008 г. [12]. Далее в 2012 г. была описана мутация в гене SDHD у пациента с агрессивной соматотропиномой, двусторонними ФХЦ и множественными ПГ [13]. В целом сочетание АГ и ФХЦ/ПГ, по мнению зарубежных авторов, теоретически может объясняться следующими причинами: 1) мутация в гене, предрасполагающем к развитию ФХЦ/ПГ, которая приводит также к образованию АГ; 2) мутация в гене, предрасполагающем к развитию наследственных АГ, которая также приводит к образованию ФХЦ/ПГ; 3) дигенное заболевание, т.е. наличие мутаций в двух генах у одного пациента или в одной семье, приводящих к развитию обоих заболеваний; 4) мутация в одном, возможно, новом гене, приводящая к развитию обоих заболеваний; 5) эктопическая продукция гормонов гипоталамуса ФХЦ/ПГ, приводящая к увеличению гипофиза и имитирующая АГ; 6) развитие АГ и ФХЦ/ПГ у одного пациента или в одной семье вследствие случайного спорадического сочетания [14]. В 2015 г. J. Dénes и соавт. описали когорту из 39 пациентов с сочетанием АГ и ФХЦ/ПГ (как спорадические (19 человек), так и семейные случаи (20 человек из 8 семей)). В некоторых семейных случаях АГ и ФХЦ/ПГ были у разных членов семьи. При проведении секвенирования генов, ответственных за развитие ФХЦ/ПГ, известных на тот момент (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, RET, VHL, TMEM127, MAX, FH), и генов, ответственных за развитие семейных аденом гипофиза (MEN1, AIP, CDKN1B), было выявлено 11 герминальных мутаций (5 SDHB, 1 SDHC, 1 SDHD, 2 VHL и 2 MEN1) и 4 варианта с неопределенной клинической значимостью (2 SDHA, 1 SDHB и 1 SDHAF2) [14]. Авторы обратили внимание, что характерной особенностью АГ у пациентов с мутациями в генах SDHx являлось наличие интрацитоплазматических вакуолей. Авторы обобщили полученные ими данные с данными, опубликованными на тот момент в литературе (70 случаев с 1952 г., суммарно 109 случаев), и выявили, что в 20 случаях были выявлены мутации в генах SDHx (2 SDHA, 8 SDHB, 2 SDHC, 8 SDHD), при этом АГ были представлены пролактиномами, соматотропиномами и гормонально-неактивными АГ. Также среди 109 пациентов с сочетанием АГ и ФХЦ/ПГ были описаны мутации в гене RET (5 пациентов (2 соматотропиномы, 2 пролактиномы, 1 гормонально-неактивная АГ)), в гене VHL (2 пациента (одна соматотропинома и одна АГ смешанной секреции (пролактин и гормон роста)), в гене MEN1 (6 пациентов (5 ФХЦ, 1 ПГ головы и шеи)). На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что мутации в генах SDHx могут приводить к образованию АГ, а мутации в гене MEN1 могут приводить к образованию ФХЦ/ПГ [14].
В 2015 г. Р. Xekouki и соавт. предложили термин «синдром 3PAs» (pituitary adenoma, pheochromocytoma, paraganglioma) для обозначения сочетания АГ и ФХЦ/ПГ у пациентов с мутациями в генах SDHx [15]. В этом исследовании среди 22 пациентов с семейными АГ у 4 также имелись ФХЦ и/или ПГ, при этом у 3 из 4 (75%) были выявлены мутации в генах SDHx (1 SDHD и 2 SDHB) [15]. Во всех случаях спорадического сочетания АГ и ФХЦ/ПГ мутации в генах SDHx выявлены не были. Обобщая полученные данные с опубликованными ранее, авторы подтвердили, что АГ чаще представлены соматотропиномами, пролактиномами или гормонально-неактивными АГ, чаще макроаденомами [15]. Также в своей работе авторы провели исследование гипофизов у мышей Sdhb+/- и обнаружили, что гипофизы у таких мышей гиперплазированы, в них повышено количество лактотрофов и соматотрофов. При электронной микроскопии были выявлены морфологические нарушения митохондрий, а также была выявлена повышенная экспрессия фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа (HIF-1a). Таким образом, авторы предположили, что состояние псведогипоксии, возникающее при мутациях в генах SDHx, может запускать каскад реакций, приводящих к опухолевой трансформации клеток аденогипофиза [15]. Также в 2015 г. была опубликована обзорная статья S. O’Toole и соавт., суммировавшая данные о 72 опубликованных случаях сочетания АГ и ФХЦ/ПГ [8]. При этом у 29% из них были найдены мутации в генах, предрасполагающих к развитию семейных ФХЦ/ПГ или АГ (MEN1, RET, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, SDHA+VHL), у 32% отмечен отягощенный семейный анамнез и 39% были единичными случаями без подтвержденной мутации [8]. В 2018 г. была опубликована обзорная статья Р. Xekouki и соавт., в которой были суммированы данные о 82 опубликованных случаях сочетания «3PАs» [10]. У 31 пациента (37,8%) из этой когорты имелись мутации в генах, предрасполагающих к ФХЦ/ПГ или АГ. У 22 пациентов (26,8%) имелись данные о положительном семейном анамнезе, что было подозрительно на наличие наследственного эндокринного синдрома, тогда как 37 случаев (45,1%) были единичными случаями в семье; для оставшихся 28% информация о семейном анамнезе отсутствовала. Среди 82 описанных в литературе случаев в 17% имелись и выявленная мутация, и положительный семейный анамнез. Среди пациентов с выявленным генетическим дефектом очевидно преобладали мутации в генах SDHx (19 из 31, 61,3%), мутации в генах MEN1 и MAX были второй и третьей самой частой причиной соответственно [10].
Далее мы рассмотрим отличительные особенности сочетания АГ и ФХЦ/ПГ в зависимости от выявляемых мутаций.
ГЕНЫ СУКЦИНАТДЕГИДРОГЕНАЗНОГО КОМПЛЕКСА (SDHx)
Сукцинатдегидрогеназа (SDH) — это белок с двойной функцией: он играет роль в цикле Кребса (или трикарбоновых кислот), окисляя сукцинат до фумарата, а также образует комплекс II в митохондриальной респираторной цепи. Комплекс SDH состоит из 4 субъединиц (SDHA, SDHB, SDHC и SDHD) и четырех факторов сборки (SDHAF1, SDHAF2, SDHAF3, SDHAF4) [16]. Гидрофильные белковые субъединицы A и B образуют каталитическое ядро фермента и содержат сайт связывания субстрата для сукцината, в то время как гидрофобные субъединицы C и D закрепляют комплекс на внутренней митохондриальной мембране как митохондриальный комплекс II [16]. Нарушение функции сукцинатдегидрогеназного комплекса приводит к накоплению сукцината, который ингибирует пролилгидроксилазы, которые не могут гидроксилировать фактор транскрипции HIF-1a, что приводит к транскрипции HIF-чувствительных генов и к состоянию тканевой псевдогипоксии, что, в свою очередь, ведет к опухолеобразованию за счет активации ангиогенеза, метаболизма глюкозы и выживания клеток [16]. Мутации в генах SDHx встречаются в около половине случаев наследственных ФХЦ/ПГ [9].
SDHA
Ген SDHA расположен на хромосоме 5p15.33 и кодирует субъединицу А сукцинатдегидрогеназного комплекса (по структуре является флавопротеином) [17]. В 2010 г. была описана герминальная гетерозиготная мутация в гене SDHA у пациентки с ПГ и было доказано, что SDHA, так же как и другие SDHx гены, является геном-супрессором опухолевого роста [18]. Мутации в гене SDHA (так же, как и в генах SDHC и SDHAF2) встречаются реже, чем мутации в генах SDHB и SDHD у пациентов с ФХЦ/ПГ. У пациентов с мутациями в гене SDHA чаще встречаются ПГ, чем ФХЦ, часто отсутствует семейный анамнез заболевания; характерна низкая пенетрантность [19].
В литературе описана одна семья с сочетанием АГ и ФХЦ/ПГ с мутацией в гене SDHA: ПГ у матери и гормонально-неактивная макроаденома гипофиза у сына, с потерей иммуногистохимического окрашивания на SDHA в обеих опухолях [20].
SDHB
Ген SDHB расположен на хромосоме 1p36.13 и кодирует субъединицу В сукцинатдегидрогеназного комплекса (по структуре является железо-серным белком) [21]. В 2001 г. было доказано, что герминальные гетерозиготные мутации в гене SDHB являются причиной наследственных ФХЦ и ПГ [22], при этом чаще всего ПГ множественные и склонны к малигнизации [23]. В литературе описано 12 пациентов с сочетанием «3РАs» и мутацией в гене SDHB [14][15][24–27]. Среди АГ преобладали пролактиномы (как макро-, так и микроаденомы), также встречались соматотропиномы и гормонально-неактивные аденомы. В большинстве случаев встречались ПГ головы и шеи (в том числе злокачественные), в одном случае была выявлена ФХЦ. В ряде случаев описаны пациенты с изолированными АГ и мутациями в гене SDHB, при этом у родственников первой линии родства также имелись ПГ [14][28–30]. Также описан один случай карциномы гипофиза у пациентки с мутацией в гене SDHB и ПГ в анамнезе [31].
SDHC
Ген SDHC расположен на хромосоме 1q21 и кодирует субъединицу С сукцинатдегидрогеназного комплекса [32]. В 2000 г. было доказано, что мутации в гене SDHC являются причиной наследственных ПГ [33]. В литературе описано два случая пациентов с синдромом «3РАs» и мутациями в гене SDHC [12, 14]. В обоих случаях имелись макропролактиномы и ПГ головы и шеи.
SDHD
Ген SDHD расположен на хромосоме 11q23 и кодирует субъединицу D сукцинатдегидрогеназного комплекса [34]. В 2000 г. было доказано, что мутации в гене SDHD являются причиной наследственных ФХЦ и ПГ [34]. SDHD был первым среди SDHx генов, ассоциированным с ФХЦ/ПГ. В литературе описано 6 случаев пациентов с синдромом «3РАs» и мутациями в гене SDHD [13][35–38]. В трех случаях были выявлены макропролактиномы, в двух — макросоматотропиномы, в одном — гормонально-неактивная макроаденома гипофиза. У всех пациентов были выявлены ПГ (преимущественно головы и шеи, но также брюшной полости и таза), в трех случаях они сочетались с ФХЦ [13][35–38].
SDHAF2
Ген SDHAF2 расположен на хромосоме 11q13.1 и кодирует один из факторов сборки сукцинатдегидрогеназного комплекса [39]. В 2009 г. было доказано, что мутации в гене SDHAF2 являются причиной наследственных ПГ [39]. В литературе описан один пациент с макросоматотропиномой и ПГ головы и шеи и вариантом в 5’UTR регионе гена SDHAF2 [14].
В целом следует отметить, что среди носителей мутаций в генах SDHx у пациентов с мутациями в гене SDHB самый высокий риск развития злокачественных ФХЦ/ПГ, у пациентов с мутациями в гене SDHD самая высокая пенетрантность [40]. При мутациях в генах SDHx, помимо ФХЦ/ПГ и АГ, могут возникать гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ, gastro-intestinal stromal tumors, GIST) и почечно-клеточный рак. Следует отметить, что при исследовании большой когорты случаев АГ мутации в генах SDHx практически не выявлялись (0,3%) [41].
МУТАЦИИ В ГЕНЕ MAX. СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 5 ТИПА?
Ген MAX расположен на хромосоме 14q23.3 и кодирует MYC-ассоциированный фактор Х, который является транскрипционным фактором типа лейциновой молнии и членом семейства белков MYC/MAX/MSD, участвующих в клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе [7]. В 2011 г. было показано, что мутации в гене MAX предрасполагают к развитию наследственных ФХЦ/ПГ, при этом опухоли расположены в брюшной полости/забрюшинном пространстве, преобладает норметанефриновый тип секреции, в 50% случаев опухоли двусторонние (синхронные или асинхронные), в 40% случаев выявляется положительный семейный анамнез [7][9]. В 2012 г. N. Burnichon и соавт. описали когорту пациентов с мутациями в гене MAX и ФХЦ/ПГ, где у одного пациента также была выявлена АГ (без указания подробностей) [42]. Также на этой когорте было показано, что у носителей мутаций могут развиваться другие опухоли (рак молочной железы, онкоцитома почки, рак почки, плоскоклеточный рак языка) [42]. В 2017 г. K. Roszko и соавт. впервые описали клинический случай сочетания пролактиномы и двусторонней ФХЦ [43], а в 2018 г. A. Daly и соавт. представили еще три случая сочетания АГ и ФХЦ вследствие мутаций в гене MAX [44]. В последующем у одного члена этой семьи также была выявлена нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы [45]. Пятый случай был описан A. Kobza и соавт. в 2018 г. [46]. В 2020 г. A. Seabrook и соавт. описали две семьи с мутациями в гене MAX, которые были примечательны не только наличием АГ и ФХЦ/ПГ (злокачественных в некоторых случаях), но и наличием множества других опухолей (паравертебральная ганглионеврома, нейробластома, множественные аденомы околощитовидных желез, хондросаркома, мультифокальный рак легких) [47]. Это позволило авторам выдвинуть предположение, что ген MAX может быть новым геном, ответственным за развитие МЭН, и предложили термин синдрома МЭН 5 типа [47]. Нами также был описан случай сочетания АГ (пролакто-соматотропиномы) и двусторонних асинхронных ФХЦ у пациентки с анамнезом семейной акромегалии [48]. Отмечаются некоторые клинические особенности пациентов с синдромом «3РАs» и мутациями в гене MAX. Среди АГ встречаются как макро-, так и микроаденомы, при этом по типу секреции выявлялись только пролактиномы и соматотропиномы. У большинства пациентов выявлялись двусторонние ФХЦ (как синхронные, так и асинхронные, иногда множественные). В работе А. Seabrook и соавт. был описан случай акромегалии неясной этиологии (либо вследствие АГ, либо вследствие ПГ, продуцирующей гормон роста — рилизинг-гормон) [47].
ДРУГИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ
Синдром МЭН-1 возникает вследствие мутаций в гене MEN1 и характеризуется развитием опухолей околощитовидных желез, поджелудочной железы, АГ, а также опухолей надпочечников [49]. ФХЦ были описаны у пациентов с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1 в менее чем 1% случаев [49], при этом в литературе описано лишь 4 пациента с генетически подтвержденным МЭН-1 и сочетанием АГ и ФХЦ/ПГ, помимо других МЭН-1-ассоциированных опухолей [14]. По типу АГ были представлены пролактиномами или соматопролактиномами, в трех случаях имели место ФХЦ и в одном — ПГ в брюшной полости [14]. В одном из этих случаев в ткани ФХЦ были доказаны потеря гетерозиготности в локусе MEN1 и отсутствие иммуногистохимического окрашивания на менин, что позволило сделать вывод о роли менина в развитии ФХЦ [14]. Кроме того, было описано еще несколько пациентов с МЭН-1 и ФХЦ/ПГ, но без АГ [8].
Синдром МЭН 2А и 2В типов (МЭН-2) возникает вследствие мутаций в гене RET и характеризуется развитием медуллярного рака щитовидной железы, ФХЦ, опухолей околощитовидных желез, а также марфаноподобной внешности и ганглионевром слизистых при МЭН-2В [50]. Было описано два случая сочетания АГ и ФХЦ/ПГ при мутации в гене RET, в обоих случаях АГ были гормонально-активными (кортикотропинома и соматотропинома), однако анализ тканей АГ не проводился [51][52]. Еще в одном случае с доказанной мутацией в гене RET имелась АГ (соматотропинома), но без ФХЦ/ПГ, при этом анализ ткани АГ также не проводился [53]. Таким образом, случаи АГ в рамках МЭН-2 были описаны, однако роль RET в развитии АГ до сих пор не доказана.
Синдром фон Гиппеля–Линдау возникает вследствие мутаций в гене VHL и характеризуется развитием гемангиобластом центральной нервной системы, гемангиом сетчатки, кист или рака почек, кист или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, а также ФХЦ/ПГ [54]. АГ не являются компонентом синдрома, однако в литературе описан случай развития агрессивной смешанной соматопролактиномы у 15-летнего пациента с генетически доказанным синдромом [55]. В ткани опухоли не было выявлено потери гетерозиготности в локусе VHL [14]. С учетом частоты обследования ЦНС у пациентов с синдромом фон Гиппеля–Линдау отсутствие выявления АГ в большинстве случаев свидетельствует, скорее, о возможном случайном сочетании.
В 2020 г. описан клинический случай сочетания акромегалии и ПГ шеи у 61-летней женщины с вариантом неопределенного значения в интроне 2 гена TMEM127 c245-10C>G [56]. Ген TMEM127 расположен на хромосоме 2q11.2, описан в 2005 г., и мутации в нем выявлены при семейных ФХЦ и ПГ [57].
Случаев сочетания АГ и ФХЦ/ПГ у пациентов с мутациями в гене CDKN1B (синдром МЭН 4 типа (МЭН-4)), мутациями в гене AIP (семейные изолированные аденомы гипофиза (FIPA)), у пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (мутации в гене NF1) описано не было.
Краткое описание наследственных синдромов, ассоциированных с сочетанием АГ и ФХЦ/ПГ, представлено в таблице 1.
Таблица 1. Наследственные синдромы, в рамках которых могут возникать сочетания АГ и ФХЦ/ПГ (адаптировано из 58 и 59)
Сокращения: АД — аутосомно-доминантное; АД* — аутосомно-доминантное, отцовское наследование; + — редко; ++ — часто; +++ — очень часто.
Ген | Хромосома | Синдром | Другие клинические проявления | Наследование | Злокачественные ФХЦ/ПГ | Локализация | ||||
Односторонняя ФХЦ | Двусторонние ФХЦ | ПГ таза, брюшной полости, грудной клетки | ПГ головы и шеи | Множественные ПГ | ||||||
SDHD | 11q23 | Семейные параганглиомы 1 типа | Гастроинтестинальные стромальные опухоли (+), рак почки (+) | АД* | + | + | - | ++ | +++ | +++ |
SDHAF2 | 11q13.1 | Семейные параганглиомы 2 типа | - | АД* | - | - | - | - | +++ | ++ |
SDHC | 1q21 | Семейные параганглиомы 3 типа | Гастроинтестинальные стромальные опухоли (++), рак почки (+) | АД | + | + | - | + | ++ | + |
SDHB | 1p36.1 | Семейные параганглиомы 4 типа | Гастроинтестинальные стромальные опухоли (++), рак почки (+++) | АД | +++ | ++ | + | +++ | ++ | ++ |
SDHA | 5p15 | Семейные параганглиомы 5 типа | Гастроинтестинальные стромальные опухоли (+++), рак почки (+) | АД | - | - | - | + | + | - |
TMEM127 | 2q11 | - | Рак почки | АД | - | +++ | ++ | + | + | + |
MAX | 14q23.3 | - | Рак молочной железы, онкоцитома почки, рак почки, плоскоклеточный рак языка, паравертебральная ганглионеврома, нейробластома, множественные аденомы околощитовидных желез, хондросаркома, мультифокальный рак легких | АД* | + | ++ | ++ | + | - | - |
MEN1 | МЭН-1 | Опухоли околощитовидных желез, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, опухоли надпочечников и др. | АД | - | + | - | + | - | - | |
RET | 10q11.2 | МЭН-2А МЭН-2В | Медуллярный рак щитовидной железы, опухоли околощитовидных желез. Для МЭН-2А — амилоидоз кожи Для МЭН-2В — невриномы слизистых, марфаноподобная внешность | АД | - | ++ | ++ | - | - | - |
VHL | 3p25-26 | Синдром фон Гиппеля–Линдау | Гемангиобластомы центральной нервной системы, гемангиомы сетчатки, светлоклеточный рак почки, кисты и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы | АД | + | ++ | +++ | + | + | + |
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Молекулярные механизмы сочетанного развития эндокринных опухолей в целом до сих пор остаются малоизученными. Синдром сочетания АГ и ФХЦ/ПГ (синдром «3PAs») является относительно недавно описанным состоянием (по сравнению с классическими синдромами МЭН-1 и МЭН-2). Как показал анализ опубликованных в литературе случаев, чаще вклад в сочетанное развитие АГ и ФХЦ/ПГ вносят гены, ответственные за развитие семейных ФХЦ/ПГ (SDHx, MAX, TMEM127), тогда как среди генов, ответственных за развитие семейных АГ, только для MEN1 была доказана его роль в развитии обоих типов опухолей. Каким образом мутации в генах, ассоциированных с развитием ФХЦ/ПГ, могут приводить к развитию АГ, каскад каких реакций запускается при этом и каким образом можно объяснить тканевую специфичность развития этих опухолей, в настоящее время неясно.
Таким образом, при наличии ФХЦ/ПГ, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза, следует обратить внимание на любые симптомы, которые могут указывать на гиперсекрецию гормона роста или пролактина, а также на нарушение зрения, поскольку большинство АГ в контексте синдрома «3PАs» являются макроаденомами, секретирующими пролактин или гормон роста, или гормонально-неактивными аденомами. Некоторые критерии, такие как более молодой возраст начала симптомов, двусторонняя локализация опухолей и положительный семейный анамнез, могут указывать на наличие наследственного синдрома. Генетическая верификация диагноза целесообразна с применением технологий высокопроизводительного секвенирования (секвенирование панелей, содержащих все известные гены, ассоциированные с ФХЦ/ПГ и АГ, либо полноэкзомное секвенирование). Несмотря на выявление ряда генетических причин сочетания «3PAs», причина развития значительного количества случаев остается невыясненной, что позволяет предположить, что новые гены, ассоциированные с синдромом «3PAs», еще предстоит идентифицировать.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведены за счет гранта Российского научного фонда (проект №19-15-00398).
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Мамедова Е.О., Лисина Д.В. — поиск источников литературы, написание текста статьи; Белая Ж.Е. — редактирование, одобрение финальной версии рукописи.
Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Footnotes
The authors declare that there are no conflicts of interest present.
Contributor Information
Е. О. Мамедова, Email: lilybet@mail.ru.
Д. В. Лисина, Email: lis_dv@mail.ru.
Ж. Е. Белая, Email: jannabelaya@gmail.com.
References
- Chanson P, Maiter D. The epidemiology, diagnosis and treatment of prolactinomas: The old and the new. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019;33(2):101290. doi: https://doi.org/ 10.1016/j.beem.2019.101290 [DOI] [PubMed]
- Holdaway I. M., Rajasoorya C.. Pituitary. 2002 Dec;2(1):29–41. doi: 10.1023/a:1009965803750. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Etxabe J., Vazquez J. A.. Morbidity and mortality in Cushing's disease: an epidemiological approach. Clinical Endocrinology. 2008 Mar;40(4):479–484. doi: 10.1111/j.1365-2265.1994.tb02486.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Ebbehoj Andreas, Stochholm Kirstine, Jacobsen Sarah Forslund, Trolle Christian, Jepsen Peter, Robaczyk Maciej Grzegorz, Rasmussen Åse Krogh, Feldt-Rasmussen Ulla, Thomsen Reimar Wernich, Søndergaard Esben, Poulsen Per Løgstrup. Incidence and Clinical Presentation of Pheochromocytoma and Sympathetic Paraganglioma: A Population-based Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2021 Jan;106(5):e2251–e2261. doi: 10.1210/clinem/dgaa965. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Vasilev Vladimir, Daly Adrian F., Zacharieva Sabina, Beckers Albert. Clinical and Molecular Update on Genetic Causes of Pituitary Adenomas. Hormone and Metabolic Research. 2020 Apr;52(08):553–561. doi: 10.1055/a-1143-5930. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Mamedova E O, Przhiyalkovskaya E G, Pigarova E A, Mokrysheva N G, Dzeranova L K, Tyulpakov A N. Pituitary adenomas in the framework of hereditary syndromes. Problems of Endocrinology. 2015 Feb;60(4):51–59. doi: 10.14341/probl201460438-46. [DOI] [Google Scholar]
- Comino-Méndez Iñaki, Gracia-Aznárez Francisco J, Schiavi Francesca, Landa Iñigo, Leandro-García Luis J, Letón Rocío, Honrado Emiliano, Ramos-Medina Rocío, Caronia Daniela, Pita Guillermo, Gómez-Graña Álvaro, de Cubas Aguirre A, Inglada-Pérez Lucía, Maliszewska Agnieszka, Taschin Elisa, Bobisse Sara, Pica Giuseppe, Loli Paola, Hernández-Lavado Rafael, Díaz José A, Gómez-Morales Mercedes, González-Neira Anna, Roncador Giovanna, Rodríguez-Antona Cristina, Benítez Javier, Mannelli Massimo, Opocher Giuseppe, Robledo Mercedes, Cascón Alberto. Exome sequencing identifies MAX mutations as a cause of hereditary pheochromocytoma. Nature Genetics. 2011 Jun;43(7):663–667. doi: 10.1038/ng.861. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- O'Toole Samuel M, Dénes Judit, Robledo Mercedes, Stratakis Constantine A, Korbonits Márta. 15 YEARS OF PARAGANGLIOMA: The association of pituitary adenomas and phaeochromocytomas or paragangliomas. Endocrine-Related Cancer. 2015 Jun;22(4):T105–T122. doi: 10.1530/erc-15-0241. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Buffet Alexandre, Burnichon Nelly, Favier Judith, Gimenez-Roqueplo Anne-Paule. An overview of 20 years of genetic studies in pheochromocytoma and paraganglioma. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020 Mar;34(2):101416. doi: 10.1016/j.beem.2020.101416. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Xekouki Paraskevi, Brennand Ana, Whitelaw Ben, Pacak Karel, Stratakis Constantine A.. The 3PAs: An Update on the Association of Pheochromocytomas, Paragangliomas, and Pituitary Tumors. Hormone and Metabolic Research. 2018 Oct;51(07):419–436. doi: 10.1055/a-0661-0341. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- IVERSEN. KURT. Acromegaly Associated with Phaeochromocytoma. Acta Medica Scandinavica. 2010 Aug;142(1):1–5. doi: 10.1111/j.0954-6820.1952.tb13837.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- López-Jiménez Elena, de Campos José M., Kusak Elena M., Landa Iñigo, Leskelä Susanna, Montero-Conde Cristina, Leandro-García Luis J., Vallejo Luis A., Madrigal Beatriz, Rodríguez-Antona Cristina, Robledo Mercedes, Cascón Alberto. SDHCmutation in an elderly patient without familial antecedents. Clinical Endocrinology. 2008 Aug;69(6):906–910. doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03368.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Xekouki Paraskevi, Pacak Karel, Almeida Madson, Wassif Christopher A., Rustin Pierre, Nesterova Maria, de la Luz Sierra Maria, Matro Joey, Ball Evan, Azevedo Monalisa, Horvath Anelia, Lyssikatos Charalampos, Quezado Martha, Patronas Nicholas, Ferrando Barbara, Pasini Barbara, Lytras Aristides, Tolis George, Stratakis Constantine A.. Succinate Dehydrogenase (SDH) D Subunit (SDHD) Inactivation in a Growth-Hormone-Producing Pituitary Tumor: A New Association for SDH? The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011 Dec;97(3):E357–E366. doi: 10.1210/jc.2011-1179. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Dénes Judit, Swords Francesca, Rattenberry Eleanor, Stals Karen, Owens Martina, Cranston Treena, Xekouki Paraskevi, Moran Linda, Kumar Ajith, Wassif Christopher, Fersht Naomi, Baldeweg Stephanie E., Morris Damian, Lightman Stafford, Agha Amar, Rees Aled, Grieve Joan, Powell Michael, Boguszewski Cesar Luiz, Dutta Pinaki, Thakker Rajesh V., Srirangalingam Umasuthan, Thompson Chris J., Druce Maralyn, Higham Claire, Davis Julian, Eeles Rosalind, Stevenson Mark, O'Sullivan Brendan, Taniere Phillipe, Skordilis Kassiani, Gabrovska Plamena, Barlier Anne, Webb Susan M., Aulinas Anna, Drake William M., Bevan John S., Preda Cristina, Dalantaeva Nadezhda, Ribeiro-Oliveira Antônio, Garcia Isabel Tena, Yordanova Galina, Iotova Violeta, Evanson Jane, Grossman Ashley B., Trouillas Jacqueline, Ellard Sian, Stratakis Constantine A., Maher Eamonn R., Roncaroli Federico, Korbonits Márta. Heterogeneous Genetic Background of the Association of Pheochromocytoma/Paraganglioma and Pituitary Adenoma: Results From a Large Patient Cohort. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014 Dec;100(3):E531–E541. doi: 10.1210/jc.2014-3399. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Xekouki Paraskevi, Szarek Eva, Bullova Petra, Giubellino Alessio, Quezado Martha, Mastroyannis Spyridon A., Mastorakos Panagiotis, Wassif Christopher A., Raygada Margarita, Rentia Nadia, Dye Louis, Cougnoux Antony, Koziol Deloris, Sierra Maria de La Luz, Lyssikatos Charalampos, Belyavskaya Elena, Malchoff Carl, Moline Jessica, Eng Charis, Maher Louis James, Pacak Karel, Lodish Maya, Stratakis Constantine A.. Pituitary Adenoma With Paraganglioma/Pheochromocytoma (3PAs) and Succinate Dehydrogenase Defects in Humans and Mice. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015 Feb;100(5):E710–E719. doi: 10.1210/jc.2014-4297. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Moreno Cerena, Santos Ruben Mercado, Burns Robert, Zhang Wen Cai. Succinate Dehydrogenase and Ribonucleic Acid Networks in Cancer and Other Diseases. Cancers. 2020 Nov;12(11):3237. doi: 10.3390/cancers12113237. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Baysal Bora E, Lawrence Elizabeth C, Ferrell Robert E. Sequence variation in human succinate dehydrogenase genes: evidence for long-term balancing selection on SDHA. BMC Biology. 2007 May;5(1) doi: 10.1186/1741-7007-5-12. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Burnichon Nelly, Brière Jean-Jacques, Libé Rossella, Vescovo Laure, Rivière Julie, Tissier Frédérique, Jouanno Elodie, Jeunemaitre Xavier, Bénit Paule, Tzagoloff Alexander, Rustin Pierre, Bertherat Jérôme, Favier Judith, Gimenez-Roqueplo Anne-Paule. SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma. Human Molecular Genetics. 2010 May;19(15):3011–3020. doi: 10.1093/hmg/ddq206. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- van der Tuin Karin, Mensenkamp Arjen R, Tops Carli M J, Corssmit Eleonora P M, Dinjens Winand N, van de Horst-Schrivers Anouk N, Jansen Jeroen C, de Jong Mirjam M, Kunst Henricus P M, Kusters Benno, Leter Edward M, Morreau Hans, van Nesselrooij Bernadette M P, Oldenburg Rogier A, Spruijt Liesbeth, Hes Frederik J, Timmers Henri J L M. Clinical Aspects of SDHA-Related Pheochromocytoma and Paraganglioma: A Nationwide Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2017 Nov;103(2):438–445. doi: 10.1210/jc.2017-01762. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Dwight Trisha, Mann Kirsty, Benn Diana E., Robinson Bruce G., McKelvie Penny, Gill Anthony J., Winship Ingrid, Clifton-Bligh Roderick J.. FamilialSDHAMutation Associated With Pituitary Adenoma and Pheochromocytoma/Paraganglioma. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013 May;98(6):E1103–E1108. doi: 10.1210/jc.2013-1400. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Au Harry C., Ream-Robinson Deena, Bellew Liz Anne, Broomfield P.L.Elaine, Saghbini Michael, Scheffler Immo E.. Structural organization of the gene encoding the human iron-sulfur subunit of succinate dehydrogenase. Gene. 2002 Jul;159(2):249–253. doi: 10.1016/0378-1119(95)00162-y. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Astuti Dewi, Latif Farida, Dallol Ashraf, Dahia Patricia L.M., Douglas Fiona, George Emad, Sköldberg Filip, Husebye Eystein S., Eng Charis, Maher Eamonn R.. Gene Mutations in the Succinate Dehydrogenase Subunit SDHB Cause Susceptibility to Familial Pheochromocytoma and to Familial Paraganglioma. The American Journal of Human Genetics. 2002 Jul;69(1):49–54. doi: 10.1086/321282. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Gimenez-Roqueplo AP, Favier J, Rustin P, et al. Mutations in the SDHB gene are associated with extra-adrenal and/or malignant phaeochromocytomas. Cancer Res. 2003;63(17):5615-5621. [PubMed]
- Gorospe Luis, Cabañero-Sánchez Alberto, Muñoz-Molina Gemma María, Pacios-Blanco Rubén Eduardo, Ureña Vacas Almudena, García-Santana Ernesto. An unusual case of mediastinal paraganglioma and pituitary adenoma. Surgery. 2017 Apr;162(6):1338–1339. doi: 10.1016/j.surg.2017.03.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Efstathiadou Zoe A., Sapranidis Michail, Anagnostis Panagiotis, Kita Marina D.. Unusual case of Cowden-like syndrome, neck paraganglioma, and pituitary adenoma. Head & Neck. 2013 Jun;36(1):E12–E16. doi: 10.1002/hed.23420. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Guerrero Pérez Fernando, Lisbona Gil Arturo, Robledo Mercedes, Iglesias Pedro, Villabona Artero Carles. Adenoma hipofisario asociado a feocromocitoma/paraganglioma: una nueva forma de neoplasia endocrina múltiple. Endocrinología y Nutrición. 2016 Sep;63(9):506–508. doi: 10.1016/j.endonu.2016.07.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Saavedra Ana, Lima Jorge, Castro Lígia, Silva Roberto, Macedo Sofia, Rodrigues Elisabete, Carvalho Davide. Malignant paraganglioma and somatotropinoma in a patient with germline SDHB mutation—genetic and clinical features. Endocrine. 2018 Aug;63(1):182–187. doi: 10.1007/s12020-018-1726-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Benn Diana E., Gimenez-Roqueplo Anne-Paule, Reilly Jennifer R., Bertherat Jérôme, Burgess John, Byth Karen, Croxson Michael, Dahia Patricia L. M., Elston Marianne, Gimm Oliver, Henley David, Herman Philippe, Murday Victoria, Niccoli-Sire Patricia, Pasieka Janice L., Rohmer Vincent, Tucker Kathy, Jeunemaitre Xavier, Marsh Deborah J., Plouin Pierre-François, Robinson Bruce G.. Clinical Presentation and Penetrance of Pheochromocytoma/Paraganglioma Syndromes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006 Feb;91(3):827–836. doi: 10.1210/jc.2005-1862. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Maher Michelle, Roncaroli Federico, Mendoza Nigel, Meeran Karim, Canham Natalie, Kosicka-Slawinska Monika, Bernhard Birgitta, Collier David, Drummond Juliana, Skordilis Kassiani, Tufton Nicola, Gontsarova Anastasia, Martin Niamh, Korbonits Márta, Wernig Florian. A patient with a germline SDHB mutation presenting with an isolated pituitary macroprolactinoma. Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports. 2018 Jul;2018 doi: 10.1530/edm-18-0078. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Guerrero-Pérez Fernando, Fajardo Carmen, Torres Vela Elena, Giménez-Palop Olga, Lisbona Gil Arturo, Martín Tomas, González Natividad, Díez Juan José, Iglesias Pedro, Robledo Mercedes, Villabona Carles. 3P association (3PAs): Pituitary adenoma and pheochromocytoma/paraganglioma. A heterogeneous clinical syndrome associated with different gene mutations. European Journal of Internal Medicine. 2019 Aug;69:14–19. doi: 10.1016/j.ejim.2019.08.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Tufton Nicola, Roncaroli Federico, Hadjidemetriou Irene, Dang Mary N, Dénes Judit, Guasti Leonardo, Thom Maria, Powell Michael, Baldeweg Stephanie E, Fersht Naomi, Korbonits Márta. Pituitary Carcinoma in a Patient with an SDHB Mutation. Endocrine Pathology. 2017 Mar;28(4):320–325. doi: 10.1007/s12022-017-9474-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Niemann Stephan, Steinberger Daniela, Müller U.. PGL3 , a third, not maternally imprinted locus in autosomal dominant paraganglioma. neurogenetics. 2002 Aug;2(3):167–170. doi: 10.1007/s100480050078. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Niemann Stephan, Müller Ulrich. Mutations in SDHC cause autosomal dominant paraganglioma, type 3. Nature Genetics. 2002 Jul;26(3):268–270. doi: 10.1038/81551. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Baysal Bora E., Ferrell Robert E., Willett-Brozick Joan E., Lawrence Elizabeth C., Myssiorek David, Bosch Anne, Mey Andel van der, Taschner Peter E. M., Rubinstein Wendy S., Myers Eugene N., Richard Charles W., Cornelisse Cees J., Devilee Peter, Devlin B.. Mutations in SDHD , a Mitochondrial Complex II Gene, in Hereditary Paraganglioma. Science. 2002 Jul;287(5454):848–851. doi: 10.1126/science.287.5454.848. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Papathomas Thomas G, Gaal Jose, Corssmit Eleonora P M, Oudijk Lindsey, Korpershoek Esther, Heimdal Ketil, Bayley Jean-Pierre, Morreau Hans, van Dooren Marieke, Papaspyrou Konstantinos, Schreiner Thomas, Hansen Torsten, Andresen Per Arne, Restuccia David F, van Kessel Ingrid, van Leenders Geert J L H, Kros Johan M, Looijenga Leendert H J, Hofland Leo J, Mann Wolf, van Nederveen Francien H, Mete Ozgur, Asa Sylvia L, de Krijger Ronald R, Dinjens Winand N M. Non-pheochromocytoma (PCC)/paraganglioma (PGL) tumors in patients with succinate dehydrogenase-related PCC–PGL syndromes: a clinicopathological and molecular analysis. European Journal of Endocrinology. 2013 Oct;170(1):1–12. doi: 10.1530/eje-13-0623. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Varsavsky Mariela, Sebastián-Ochoa Arántzazu, Torres Vela Elena. Coexistence of a pituitary macroadenoma and multicentric paraganglioma: a strange coincidence. Endocrinología y Nutrición. 2012 May;60(3):154–156. doi: 10.1016/j.endonu.2012.02.009. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Xekouki Paraskevi, Stratakis Constantine A. Succinate dehydrogenase (SDHx) mutations in pituitary tumors: could this be a new role for mitochondrial complex II and/or Krebs cycle defects? Endocrine-Related Cancer. 2012 Aug;19(6):C33–C40. doi: 10.1530/erc-12-0118. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Lemelin Annie, Lapoirie Marion, Abeillon Juliette, Lasolle Hélène, Giraud Sophie, Philouze Pierre, Ceruse Philippe, Raverot Gérald, Vighetto Alain, Borson-Chazot Françoise. Pheochromocytoma, paragangliomas, and pituitary adenoma. Medicine. 2019 Jul;98(30):e16594. doi: 10.1097/md.0000000000016594. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Hao Huai-Xiang, Khalimonchuk Oleh, Schraders Margit, Dephoure Noah, Bayley Jean-Pierre, Kunst Henricus, Devilee Peter, Cremers Cor W. R. J., Schiffman Joshua D., Bentz Brandon G., Gygi Steven P., Winge Dennis R., Kremer Hannie, Rutter Jared. SDH5 , a Gene Required for Flavination of Succinate Dehydrogenase, Is Mutated in Paraganglioma. Science. 2009 Jul;325(5944):1139–1142. doi: 10.1126/science.1175689. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Jhawar Sakshi, Arakawa Yasuhiro, Kumar Suresh, Varghese Diana, Kim Yoo Sun, Roper Nitin, Elloumi Fathi, Pommier Yves, Pacak Karel, Del Rivero Jaydira. New Insights on the Genetics of Pheochromocytoma and Paraganglioma and Its Clinical Implications. Cancers. 2022 Jan;14(3):594. doi: 10.3390/cancers14030594. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Gill Anthony J., Toon Christopher W., Clarkson Adele, Sioson Loretta, Chou Angela, Winship Ingrid, Robinson Bruce G., Benn Diana E., Clifton-Bligh Roderick J., Dwight Trisha. Succinate Dehydrogenase Deficiency Is Rare in Pituitary Adenomas. American Journal of Surgical Pathology. 2014 Mar;38(4):560–566. doi: 10.1097/pas.0000000000000149. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Burnichon N, Cascón A, Schiavi F, et al. MAX mutations cause hereditary and sporadic pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2828-2837. doi: https://doi.org/ 10.1158/1078-0432.CCR-12-0160 [DOI] [PubMed]
- Roszko Kelly Lauter, Blouch Erica, Blake Michael, Powers James F, Tischler Arthur S, Hodin Richard, Sadow Peter, Lawson Elizabeth A. Case Report of a Prolactinoma in a Patient With a Novel MAX Mutation and Bilateral Pheochromocytomas. Journal of the Endocrine Society. 2017 Oct;1(11):1401–1407. doi: 10.1210/js.2017-00135. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Daly Adrian F, Castermans Emilie, Oudijk Lindsey, Guitelman Mirtha A, Beckers Pablo, Potorac Iulia, Neggers Sebastian J C M M, Sacre Nathalie, van der Lely Aart-Jan, Bours Vincent, de Herder Wouter W, Beckers Albert. Pheochromocytomas and pituitary adenomas in three patients with MAX exon deletions. Endocrine-Related Cancer. 2018 Mar;25(5):L37–L42. doi: 10.1530/erc-18-0065. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Petignot Sandrine, Daly Adrian F., Castermans Emilie, Korpershoek Esther, Scagnol Irène, Beckers Pablo, Dideberg Vinciane, Rohmer Vincent, Bours Vincent, Beckers Albert. Pancreatic Neuroendocrine Neoplasm Associated with a Familial MAX Deletion. Hormone and Metabolic Research. 2020 Jun;52(11):784–787. doi: 10.1055/a-1186-0790. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Kobza Alexandra O., Dizon Stephanie, Arnaout Amel. Case Report of Bilateral Pheochromocytomas due to a Novel Max Mutation in a Patient Known to have a Pituitary Prolactinoma. AACE Clinical Case Reports. 2018 Jul;4(6):e453–e456. doi: 10.4158/accr-2018-0146. [DOI] [Google Scholar]
- Seabrook Amanda J, Harris Jessica E, Velosa Sofia B, Kim Edward, McInerney-Leo Aideen M, Dwight Trisha, Hockings Jason I, Hockings Nicholas G, Kirk Judy, Leo Paul J, Love Amanda J, Luxford Catherine, Marshall Mhairi, Mete Ozgur, Pennisi David J, Brown Matthew A, Gill Anthony J, Hockings Gregory I, Clifton-Bligh Roderick J, Duncan Emma L. Multiple Endocrine Tumors Associated with Germline MAX Mutations: Multiple Endocrine Neoplasia Type 5? The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020 Dec;106(4):e1163–e1182. doi: 10.1210/clinem/dgaa957. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Mamedova Elizaveta, Vasilyev Evgeny, Petrov Vasily, Buryakina Svetlana, Tiulpakov Anatoly, Belaya Zhanna. Familial Acromegaly and Bilateral Asynchronous Pheochromocytomas in a Female Patient With a MAX Mutation: A Case Report. Frontiers in Endocrinology. 2021 May;12 doi: 10.3389/fendo.2021.683492. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Thakker Rajesh V., Newey Paul J., Walls Gerard V., Bilezikian John, Dralle Henning, Ebeling Peter R., Melmed Shlomo, Sakurai Akihiro, Tonelli Francesco, Brandi Maria Luisa. Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012 Jun;97(9):2990–3011. doi: 10.1210/jc.2012-1230. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- van Treijen MJC, de Vries LH, Hertog D, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText. com, Inc.; 2022.
- Heinlen Jonathan E., Buethe David D., Culkin Daniel J., Slobodov Gennady. Multiple Endocrine Neoplasia 2a Presenting with Pheochromocytoma and Pituitary Macroadenoma. ISRN Oncology. 2011 Apr;2011:1–4. doi: 10.5402/2011/732452. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Naziat Auditi, Karavitaki Niki, Thakker Rajesh, Ansorge Olaf, Sadler Greg, Gleeson Fergus, Cranston Treena, McCormack Ann, Grossman Ashley B, Shine Brian. Confusing genes: a patient with MEN2A and Cushing's disease. Clinical Endocrinology. 2012 Oct;78(6):966–968. doi: 10.1111/cen.12072. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Saito Tsunenori, Miura Daishu, Taguchi Manabu, Takeshita Akira, Miyakawa Megumi, Takeuchi Yasuhiro. Coincidence of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A With Acromegaly. The American Journal of the Medical Sciences. 2010 Aug;340(4):329–331. doi: 10.1097/maj.0b013e3181e73fba. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Lonser Russell R, Glenn Gladys M, Walther McClellan, Chew Emily Y, Libutti Steven K, Linehan W Marston, Oldfield Edward H. von Hippel-Lindau disease. The Lancet. 2003 Jun;361(9374):2059–2067. doi: 10.1016/s0140-6736(03)13643-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Tudorancea Ancuta, François Patrick, Trouillas Jacqueline, Cottier Jean-Philippe, Girard Jean-Jacques, Jan Michel, Gilbert-Dussardier Brigitte, Richard Stéphane, Lecomte Pierre. Von Hippel-Lindau disease and aggressive GH-PRL pituitary adenoma in a young boy. Annales d'Endocrinologie. 2012 Jan;73(1):37–42. doi: 10.1016/j.ando.2011.12.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Stütz Beryl, Korbonits Marta, Kothbauer Karl, Müller Werner, Fischli Stefan. Identification of a TMEM127 variant in a patient with paraganglioma and acromegaly. Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports. 2020 Sep;2020 doi: 10.1530/edm-20-0119. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Dahia Patricia L.M., Hao Ke, Rogus John, Colin Christian, Pujana Miguel A.G., Ross Ken, Magoffin Danielle, Aronin Neil, Cascon Alberto, Hayashida César Y., Li Cheng, Toledo Sérgio P.A., Stiles Charles D.. Novel Pheochromocytoma Susceptibility Loci Identified by Integrative Genomics. Cancer Research. 2005 Nov;65(21):9651–9658. doi: 10.1158/0008-5472.can-05-1427. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- MacFarlane James, Seong Keat Cheah, Bisambar Chad, Madhu Basetti, Allinson Kieren, Marker Alison, Warren Anne, Park Soo‐Mi, Giger Olivier, Challis Benjamin G., Maher Eamonn R., Casey Ruth T.. A review of the tumour spectrum of germline succinate dehydrogenase gene mutations: Beyond phaeochromocytoma and paraganglioma. Clinical Endocrinology. 2020 Jul;93(5):528–538. doi: 10.1111/cen.14289. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Galan S. R., Kann P. H.. Genetics and molecular pathogenesis of pheochromocytoma and paraganglioma. Clinical Endocrinology. 2012 Oct;78(2):165–175. doi: 10.1111/cen.12071. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]