川崎病并发巨噬细胞活化综合征27例的临床特征分析

Abstract

目的

分析川崎病（Kawasaki disease，KD）并发巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）患儿的临床表现及实验室检查结果，为寻找早期诊断KD并发MAS（KD-MAS）的预警指标和早期治疗提供依据。

方法

回顾性选择2014年1月—2022年1月在华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院诊治的27例KD-MAS患儿（KD-MAS组）及110例KD患儿（KD组）为研究对象，分析比较两组间的临床资料及实验室检查差异，采用受试者操作特征曲线分析差异有统计学意义的实验室指标对KD-MAS的诊断价值。

结果

KD-MAS组患儿肝大、脾大、不完全KD、静脉注射免疫球蛋白无反应、冠状动脉受损、其他脏器受损、KD反复的发生率高于KD组，住院时长大于KD组（P<0.05）。KD-MAS组白细胞计数、中性粒细胞绝对计数、血红蛋白、血小板计数（platelet count，PLT）、红细胞沉降率、血清白蛋白、血清钠离子、前白蛋白、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平，以及非渗出性结膜炎发生率均低于KD组（P<0.05）；C反应蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶（latate dehydrogenase，LDH）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）水平均高于KD组（P<0.05）。受试者操作特征曲线分析显示SF、PLT、FIB、LDH对KD-MAS的诊断有较高价值，曲线下面积分别为0.989、0.966、0.932、0.897（均P<0.001），其最佳诊断临界点分别为349.95 μg/L、159×10⁹/L、3.85 g/L、403.50 U/L。4个指标联合诊断KD-MAS的曲线下面积高于PLT、FIB和LDH（均P<0.05），与SF的曲线下面积比较差异无统计学意义（P>0.05）。

结论

当KD患儿在治疗过程中出现肝脾大、静脉注射免疫球蛋白无反应、冠状动脉受损、KD反复等，需警惕KD-MAS的发生。SF、PLT、FIB、LDH对KD-MAS的诊断有较高价值，尤其SF对KD-MAS诊断有重要意义。

川崎病（Kawasaki disease，KD）是儿童时期一种自限性血管炎症性疾病，临床表现为发热、双侧非渗出性结膜炎、皮疹、口唇及口腔黏膜发红、指/趾端改变、颈部淋巴结肿大，未经治疗儿童的冠状动脉扩张或者冠状动脉瘤的发生率为15%~25%，可能导致缺血性心脏病或猝死^［1］。巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一种严重的，可能危及生命的高炎症状态，属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）谱系，可并发于多种风湿及免疫性疾病^［2］。MAS是由于细胞因子过度产生而引起的一种炎症反应，主要表现为发热、皮疹、肝脾大、淋巴结肿大，实验室检查可有全血细胞减少、肝功能异常、乳酸脱氢酶升高、凝血功能异常、低纤维蛋白原血症、高脂血症及高铁蛋白血症，并常直接导致多器官功能障碍^［3］。

MAS主要发生于幼年特发性关节炎全身型（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA），近年来，随着对该病认识的不断加深，其他风湿性疾病并发MAS的报道逐渐增多，如KD、幼年皮肌炎、系统性红斑狼疮等。对并发MAS患儿的成功救治取决于能否早期识别及尽早治疗。因此，本研究通过分析未并发MAS的KD患儿及并发MAS的KD（KD-MAS）患儿的临床表现及实验室数据，为寻找早期诊断KD-MAS的预警指标提供理论依据。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性收集2014年1月—2022年1月华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院住院的KD-MAS患儿27例为KD-MAS组，其中男18例，女9例。病例数按KD-MAS组与KD组约为1∶4的比例，采用简单随机数字表选取同期住院未并发MAS的KD患儿110例为KD组，其中男76例，女34例。本研究通过我院医学伦理委员会审查（2022R050-E01），并免除知情同意。

1.2. 相关诊断标准

典型KD及不完全KD的诊断标准参考文献［4］。静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）无反应是指首次IVIG输注完成至少36 h后出现持续性或复发性发热^［4］。目前KD-MAS的诊断并无统一的专家共识或指南，本研究以2016 MAS-sJIA标准进行诊断^［5］。

1.3. 资料收集

收集患儿病历资料，包括性别、年龄、住院时间、口腔黏膜改变、非渗出性结膜炎、颈部淋巴结肿大、指/趾端改变、皮疹、肝脾大、IVIG无反应情况、不完全KD情况、冠状动脉受损、其他脏器受损、KD反复、合并感染、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板计数（platelet count，PLT）、C反应蛋白（C-recative protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血清总胆红素（serum total bilirubin，STB）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、谷丙转氨酶（alanine aminotransaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransaminase，AST）、前白蛋白（prealbumin，PA）、乳酸脱氢酶（latate dehydrogenase，LDH）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、骨髓噬血现象。因KD组甘油三酯数据少，故未对两组甘油三酯数据进行统计分析。

1.4. 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示（ $\overline{x}\pm s$ ），两组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P ₂₅，P ₇₅）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数或百分率或构成比（%）表示，组间比较采用 $\chi ²$ 检验或Fishe确切概率法。对相关因素进行受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）分析，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），各指标AUC差异比较采用Z检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 两组患儿的一般情况

110例KD患儿，平均年龄（36±32）个月，5岁以下83例（75.5%），不完全KD 12例（10.9%），IVIG无反应型KD 4例（3.6%）。冠状动脉受损8例（7.3%），其中1例出院7 d后再入院，再次给予IVIG后痊愈。27例KD-MAS患儿，平均年龄（42±33）个月，5岁以下22例（81.5%），27例（100%）均为IVIG无反应型，不完全KD 8例（29.6%），冠状动脉受损7例（25.9%）。KD-MAS的诊断时间为病程13（8，26）d，2例（7.4%）在诊断KD前已诊断为MAS，13例（48.1%）KD与MAS同时出现，12例（44.4%）在KD后被诊断为MAS，4例（14.8%）出院3~14 d后因KD反复再次入院。110例KD患儿合并感染56例（50.9%）（支原体感染23例，支气管肺炎18例，急性扁桃体炎5例，EB病毒感染5例，腺病毒感染3例，巨细胞病毒感染1例，副流感病毒感染1例）；27例KD-MAS患儿合并感染19例（70.4%）（肺炎12例，EB病毒感染6例，肛周脓肿1例）。两组患儿性别、年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1.

KD组与KD-MAS组的临床资料比较

项目	KD组 (n=110)	KD-MAS组 (n=27)	${\chi }^2$ /t值	P值
性别 [例(%)]
男	76(69.1)	18(66.7)	0.059	0.808
女	34(30.9)	9(33.3)
年龄 [例(%)]
<5岁	83(75.5)	22(81.5)	0.440	0.507
≥5岁	27(24.5)	5(18.5)
住院时长( $\overline{x}\pm s$ , d)	5.3±1.8	13.1±6.4	11.249	<0.001
口腔黏膜改变 [例(%)]	99(90.0)	22(81.5)	0.811	0.368
非渗出性结膜炎 [例(%)]	88(80.0)	15(55.6)	4.505	0.034
颈部淋巴结肿大 [例(%)]	91(82.7)	18(66.7)	1.140	0.286
指/趾端改变 [例(%)]	71(64.5)	18(66.7)	0.043	0.836
皮疹 [例(%)]	85(77.3)	21(77.8)	0.003	0.955
肝大 [例(%)]	12(10.9)	24(88.9)	68.048	<0.001
脾大 [例(%)]	2(1.8)	14(51.9)	47.875	<0.001
不完全KD [例(%)]	12(10.9)	8(29.6)	4.685	0.030
IVIG无反应 [例(%)]	4(3.6)	27(100)	114.984	<0.001
冠状动脉受损 [例(%)]	8(7.3)	7(25.9)	5.941	0.015
其他器官受损* [例(%)]	26(23.6)	27(100)	53.296	<0.001
KD反复 [例(%)]	1(0.9)	4(14.8)	-	0.005
合并感染 [例(%)]	56(50.9)	19(70.4)	3.310	0.069

注：［KD］川崎病；［KD-MAS］川崎病并发巨噬细胞活化综合征；［IVIG］静脉注射免疫球蛋白。^*其他器官受累指肝功能不全、凝血功能障碍、消化道出血、呼吸衰竭、无菌性脑膜炎。

2.2. 两组患儿临床表现的比较

KD-MAS组住院时长大于KD组，肝大、脾大、不完全KD、IVIG无反应、冠状动脉受损、其他脏器受损、KD反复的发生率均高于KD组，非渗出性结膜炎的发生率低于KD组，差异有统计学意义（P<0.05）；而两组口腔黏膜改变、颈部淋巴结肿大、指/趾端改变、皮疹、合并感染的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3. 两组患儿实验室指标的比较

KD-MAS组WBC、ANC、Hb、PLT、ESR、ALB、PA、FIB、Na⁺水平低于KD组，CRP、ALT、AST、LDH、SF水平高于KD组（P<0.05）。两组STB水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。KD-MAS组共有23例患儿进行骨髓细胞学检查，16例（70%）见吞噬细胞，KD组均未行骨髓细胞学检查。

表2.

KD组与KD-MAS组实验室资料比较

项目	KD组 (n=110)	KD-MAS组 (n=27)	t/Z值	P值
WBC ( $\overline{x}\pm s$ , ×109/L)	14±5	10±7	-3.592	<0.001
ANC ( $\overline{x}\pm s$ , ×109/L)	10±7	6±4	-3.307	<0.001
Hb ( $\overline{x}\pm s$ , ×109/L)	110±13	96±14	-4.685	<0.001
PLT ( $\overline{x}\pm s$ , ×109/L)	351±133	98±70	-13.617	<0.001
CRP ( $\overline{x}\pm s$ , mg/dL)	69±54	100±64	2.390	0.018
ESR [M(P 25, P 75), mm/h]	37.00(17.50, 75.00)	21.00(18.75, 49.00)	-2.020	0.043
STB [M(P 25, P 75), μmol/L]	7.95(6.30, 11.73)	9.20(5.40, 28.10)	-0.823	0.411
ALB ( $\overline{x}$ ± $s$ , g/L)	38±4	29±7	-6.637	<0.001
ALT [M(P 25, P 75), U/L]	18.50(12.00, 50.75)	60.00(36.00, 122.00)	-3.905	<0.001
AST [M(P 25, P 75), U/L]	25.00(20.00, 42.25)	105.00(50.00, 328.00)	-6.027	<0.001
PA [M(P 25, P 75), mg/L]	73.85(53.08, 97.30)	37.60(20.28, 75.96)	-2.797	0.005
LDH [M(P 25, P 75), U/L ]	282.5(241.5, 332.0)	598.0(407.0, 1 154.0)	-5.941	<0.001
FIB ( $\overline{x}\pm s$ , g/L)	5.0±1.4	2.5±1.0	-10.475	<0.001
Na+ ( $\overline{x}\pm s$ , mmol/L)	139±3	134±6	-4.350	<0.001
SF [M(P 25, P 75), μg/L]	149.60(106.05, 191.00)	2 037.00(645.00, 4 918.00)	-7.895	<0.001

注：［KD］川崎病；［KD-MAS］川崎病并发巨噬细胞活化综合征；［WBC］白细胞计数；［ANC］中性粒细胞绝对计数；［Hb］血红蛋白；［PLT］血小板计数；［CRP］C反应蛋白；［ESR］红细胞沉降率；［STB］血清总胆红素；［ALB］血清白蛋白；［ALT］谷丙转氨酶； ［AST］谷草转氨酶；［PA］前白蛋白；［LDH］乳酸脱氢酶；［FIB］纤维蛋白原；［Na⁺］钠离子；［SF］血清铁蛋白。

2.4. 常见实验室指标对KD-MAS诊断的ROC曲线分析

ROC曲线分析表明SF、PLT、FIB、LDH、AST、ALB、Na⁺、PA、Hb、ANC、ALT、WBC、CRP对KD-MAS的诊断均有较大价值，其中SF、PLT、FIB、LDH 4个指标AUC大于或接近0.9，对于KD-MAS的诊断意义最大，4个指标的最佳截断值分别为349.95 μg/L、159×10⁹/L、3.85 g/L、403.50 U/L，见表3。

表3.

实验室各项指标对KD-MAS的ROC曲线分析

项目	AUC	95%CI	P	约登指数	最佳截断值	灵敏度	特异度	阳性预测值	阴性预测值
SF	0.989	0.976~1.000	<0.001	0.890	349.95 μg/L	0.958	0.932	0.137	0.999
PLT	0.966	0.940~0.999	<0.001	0.834	159×109/L	0.852	0.982	0.348	0.998
FIB	0.932	0.887~0.977	<0.001	0.834	3.85 g/L	0.952	0.882	0.083	0.999
LDH	0.897	0.802~0.993	<0.001	0.762	403.5 U/L	0.864	0.898	0.087	0.998
AST	0.865	0.778~0.953	<0.001	0.690	43.5 U/L	0.909	0.786	0.046	0.999
ALB	0.851	0.753~0.948	<0.001	0.677	32.4 g/L	0.741	0.936	0.115	0.997
Na	0.796	0.688~0.904	<0.001	0.531	137.15 mmol/L	0.769	0.761	0.035	0.997
PA	0.804	0.681~0.927	<0.001	0.558	38.8 mg/L	0.704	0.855	0.052	0.996
Hb	0.765	0.671~0.859	<0.001	0.392	107.5×109/L	0.792	0.600	0.022	0.996
ANC	0.750	0.645~0.856	<0.001	0.431	7.94×109/L	0.750	0.681	0.026	0.996
ALT	0.747	0.650~0.845	<0.001	0.537	34.5 U/L	0.864	0.673	0.029	0.998
WBC	0.719	0.581~0.857	<0.001	0.463	10.51×109/L	0.667	0.796	0.035	0.995
CRP	0.678	0.551~0.804	0.009	0.385	74.04 mg/dL	0.773	0.612	0.022	0.996

注：［AUC］曲线下面积；［95%CI］95%置信区间；［SF］血清铁蛋白；［PLT］血小板计数；［FIB］纤维蛋白原；［LDH］乳酸脱氢酶；［AST］谷草转氨酶；［ALB］血清白蛋白；［Na⁺］钠离子；［PA］前白蛋白；［Hb］血红蛋白；［ANC］中性粒细胞绝对计数；［ALT］谷丙转氨酶；［WBC］白细胞计数；［CRP］C反应蛋白。

SF、PLT、FIB、LDH 4个指标联合的KD-MAS的AUC为1。Z检验显示，4个指标联合诊断KD-MAS的AUC高于PLT、FIB和LDH（分别Z=-2.049、-2.974、-2.469，均P<0.05），与SF的AUC比较差异无统计学意义（Z=-1.580，P=0.114）。

2.5. 治疗

110例KD患儿中106例（96.4%）使用IVIG，4例入院后体温已自行降至正常，仅予阿司匹林口服。IVIG无反应KD 4例（3.6%），其中2例予甲泼尼龙10 mg/(kg·d)静脉滴注，3 d后改为足量泼尼松口服，2~4周减停；2例给予第二剂IVIG缓解。

27例KD-MAS患儿中，全部使用IVIG冲击治疗，7例（26%）予第二剂IVIG冲击治疗。27例（100%）患儿均使用糖皮质激素治疗，1例予地塞米松0.5 mg/(kg·d)静脉滴注，1例予泼尼松2 mg/(kg·d)口服，其余25例均使用甲泼尼龙冲击治疗［20~30 mg/(kg·d)，疗程3~5 d］后改为足量泼尼松或甲泼尼龙口服，2~4周减停。8例（30%）联合环孢素，3例（11%）行血液净化治疗，2例（7%）联合依托泊苷，2例（7%）联合环孢素及依托泊苷。2例（7%）因并发多器官功能衰竭死亡，2例（7%）放弃治疗，其余23例（85%）均好转出院，随访恢复良好。

3. 讨论

MAS是儿童风湿病的一种严重但认识不足的致命并发症，病死率达15%~30%^［6］。由于MAS具有起病急、进展快、累及全身多个器官系统、病死率高等特点，因此提高对MAS的认识，对于该病的早期诊断及早期治疗有着重要意义。

本研究显示，KD及KD-MAS均以男性多见，5岁以下为好发年龄。发病性别与国内外文献报道^［7-13］一致。KD-MAS的发病年龄文献报道不一，多数文献报道KD-MAS患儿中，5岁以上比例明显增高^［9-12］。本研究中KD-MAS高发年龄仍为5岁以下，KD-MAS组较KD组感染发生率高（70.4% vs 50.9%），但是两组之间比较差异无统计学意义。感染是否为本病的触发因素，有待对大样本资料进一步研究。

本研究中，KD-MAS组与KD组相比，住院时长明显延长。KD-MAS组非渗出性结膜炎的发生率明显低于KD组，提示对反复发热但无结膜充血患儿不能轻易否认KD-MAS的诊断。本研究中，KD-MAS组肝大、脾大的发生率较KD组明显升高。García-Pavón等^［9］报道KD-MAS脾大的发生率为69%，而肝脾大在KD中并不多见。因此，当KD患儿出现首剂IVIG治疗无反应且伴肝脾大时，需高度警惕KD并发MAS的可能^［7］。IVIG无反应在KD-MAS的发生率明显高于KD组，提示当IVIG无反应时，需警惕KD-MAS的发生。不完全KD的发生率在KD-MAS组高于KD组。Choi等^［11］报道的不完全KD发生KD-MAS的发生率高于KD-MAS的发生率，Jin等^［14］报道显示不完全KD与KD-MAS有高度相关性，提示不完全KD患儿发生KD-MAS的风险可能更大。

本研究中，KD组冠状动脉受损发生率为7.3%，KD-MAS组冠状动脉受损发生率为25.9%。文献报道KD-MAS患儿冠状动脉受损发生率高达46%^［9］。本研究中KD-MAS患儿冠状动脉受损比例远低于国外文献^［9］报道，可能与患儿在病程早期及时使用IVIG有关。

KD-MAS组共有23例患儿进行骨髓细胞学检查，70%见吞噬细胞。噬血细胞现象被认为是巨噬细胞活化的一种标志，虽然它并不是噬血细胞综合征的特异性表现，也不总是发生于MAS早期^［14］。文献报道KD-MAS患儿骨髓中出现噬血细胞的发生率高达88%^［9］，较其他MAS骨髓中出现噬血细胞发生率高^［15］。因此国内学者认为吞噬现象相关检测结果应作为KD-MAS的重要诊断依据^［16］，建议对高度怀疑KD-MAS的患儿尽早完善骨髓穿刺涂片检查^［17］。

本研究ROC曲线分析显示，SF、PLT、FIB、LDH 4个指标对于KD-MAS的诊断有较高价值，4个指标联合诊断KD-MAS的AUC高于PLT、FIB和LDH分析的AUC，与SF的AUC比较差异无统计学意义，提示SF对KD-MAS的诊断有重要意义。SF预测KD-MAS的最佳截断值为349.95 μg/L，远低于2016年MAS-sJIA标准^［5］，提示即使KD患儿SF水平在较低水平时，也有发生KD-MAS风险。Roh等^［18］认为SF对早期诊断及区别KD及KD-MAS有重要作用，建议把SF纳入早期实验室检查项目之一以区分KD患儿早期有无KD-MAS。

KD-MAS病情严重，若不及时治疗，可能会导致多器官功能衰竭进行性加重，甚至导致死亡。目前针对KD-MAS的治疗方法并无统一方案，推荐方案来自MAS-sJIA。常用的治疗方法包括糖皮质激素、环孢素、IVIG、依托泊苷、抗肿瘤坏死因子α制剂、阿那白滞素及血浆置换^{［12，19-20］}。抑制不能控制的炎症反应是主要的治疗目的，诱导缓解最常见的处理是甲泼尼龙冲击治疗，剂量为30 mg/(kg·d)，疗程3~5 d。若48~72 h后患儿仍有发热、昏睡、持续血小板减少、粒细胞减少，或者CRP、SF没有降到50%以下则加环孢素治疗，剂量为3~5 mg/(kg·d)^［21］。对激素及环孢素反应仍不好，可以考虑HLH-2004方案^［22］。然而，依托泊苷因其具有骨髓移植、肝肾毒性等严重不良反应，并不推荐作为MAS的一线治疗^［22］。Pilania等^［13］发现在KD或MAS死亡患儿中大多使用了HLH方案，究竟是疾病本身的严重性还是HLH-2004方案的并发症导致患儿死亡仍无法确定。故HLH方案是否适用于KD-MAS患儿仍有争议。但是目前研究均认为糖皮质激素是KD-MAS的首选治疗，KD-MAS治疗的关键是早期积极给予糖皮质激素^{［13，22］}。

总之，MAS是KD一种严重并发症，若不及时诊治，病死率高，因此早发现、早诊断、及时治疗非常重要。与典型KD相比，不完全KD患儿发生KD-MAS的风险更高，当KD患儿在治疗过程中出现肝脾大、IVIG无反应、冠状动脉受损、KD反复等，需警惕KD-MAS的发生。SF、PLT、FIB、LDH对KD-MAS的诊断有较高价值，尤其SF对KD-MAS的诊断有重要意义。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。