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. 2023 Jan 20;54(1):136–141. [Article in Chinese] doi: 10.12182/20230160101

肉豆蔻木脂素通过PI3K/AKT信号通路诱导胃癌细胞凋亡的研究

Myrislignan Induces Apoptosis in Gastric Cancer Cell Line Through PI3K/AKT Signaling Pathway

Yong-jun ZHOU 1, Yong-yue PAN 2, Li-jun YANG 2, Ming-jiang BIE 2,3,4,Δ
PMCID: PMC10409035  PMID: 36647656

Abstract

Objective

To investigate the effect of myrislignan (MYR) on the apoptosis of gastric cancer cell line and its relationship with phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT) signaling pathway.

Methods

The gastric cells (SGC-7901) were treated with MYR at different concentrations, i.e., 0, 25, 50, 100, and 200 μmol/L, for 48 h and 72 h and the effect of MYR on the proliferation of SGC-7901 cells was measured by CCK-8 assay. Then, SGC-7901 cells were treated with different concentrations of MYR at 50, 100, and 200 μmol/L for 48 h. Meanwhile, a normal control group and a dimethyl sulfoxide (DMSO) solvent control group (0.1% DMSO) were established. Flow cytometry was used to determine the apoptosis rate of SGC-7901 cells. The protein expression levels of PI3K, AKT, Bcl-2-associated X protein (BAX), cysteine-dependent aspartate-specifc protease-3 (Caspase-3), and Caspase-9 were determined by Western blot. Then, PI3K activator (20 μmol/mL) was used to treat SGC-7901 cells for 48 h in 4 groups, the control group, 0.1% DMSO group, MYR group, and MYR+PI3K activator group, and the effect on MYR’s induction of apoptosis and regulation of the protein expression levels of PI3K, AKT, BAX, Caspase-3, and Caspase-9 in SGC-7901 cells.

Results

Compared with the control group, MYR at 50, 100 and 200 μmol/L inhibited the proliferation of gastric cancer cells, increased the apoptosis rate, down-regulated the protein expression levels of PI3K and AKT, and up-regulated the protein expression levels of BAX, Caspase-3, and Caspase-9 in a dose-dependent manner (P<0.05). However, PI3K activator attenuated MYR-induced apoptosis in gastric cancer cells and MYR’s regulation of PI3K, AKT, BAX, Caspase-3, and Caspase-9 protein expression (P<0.05).

Conclusion

MYR induces the expression of BAX, Caspase-3, and Caspase-9 proteins by inhibiting the PI3K/AKT signaling pathway, thereby promoting the apoptosis of gastric cancer cells.

Keywords: Myrislignan, PI3K/AKT signaling pathway, Stomach neoplasms, Apoptosis

胃癌（gastric cancer, GC）是一种恶性消化道肿瘤，具有发病率高、隐匿性强、进展快、预后差等特点，其发病率和死亡率分别排在肿瘤的第五位和第三位，严重威胁人类身体健康[1-2]。针对GC，现阶段临床上主要采用手术、手术联合放化疗和靶向药物等策略进行治疗，虽然这些治疗策略在一定程度上延长了GC患者的生存时间，但GC总体5年生存率仍不足10%[3-5]。因此急需探索新的治疗策略和药物。

近年来，随着植物天然化合物成为临床用药的重要来源，越来越多的天然化合物也被用于抗肿瘤的研究[6-7]。肉豆蔻木脂素（myrislignan, MYR）是从肉豆蔻科肉豆蔻属常绿乔木植物果实中提取的单体化合物[7]。研究显示MYR具有抗炎[8]、抗寄生虫[9]和保肝[10]等多种生物活性。此外，LU等[7]研究发现MYR可诱导肺癌细胞凋亡，初步证实MYR具有抗肿瘤活性。但MYR能否诱导胃癌细胞凋亡及相关机制，现阶段还未见报道。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, AKT）信号通路是一条经典且重要的肿瘤细胞抗凋亡信号通路，在胃癌细胞中PI3K/ATK信号通路可通过调控B细胞淋巴瘤2家族蛋白和半胱天冬酶（cysteine-dependent aspartate-specifc protease, Caspase）家族蛋白的表达，进而增强胃癌细胞抗凋亡能力[11]。但MYR能否通过PI3K/AKT信号通路调控胃癌细胞凋亡还未阐明。因此本研究以胃癌细胞（SGC-7901）为研究模型，探讨MYR调控胃癌细胞凋亡的作用和机制，为MYR的进一步研究和临床转化提供实验基础。

1. 材料与方法

1.1. 实验材料

1.1.1. 细胞系

胃癌细胞（SGC-7901）购自武汉普诺赛生命科技有限公司。

1.1.2. 主要试剂

肉豆蔻木脂素（粉末）购自成都植标化纯生物技术有限公司，纯度98%；DMEM高糖培养基购自武汉赛维尔生物科技有限公司；胎牛血清购自Cellmax公司；青链霉素购自hyclone公司；CCK8试剂盒购自biosharp公司；PI3K激活剂购自MCE公司；兔抗PI3K抗体和兔抗AKT抗体购自CST公司，兔抗BAX抗体、兔抗Caspase-3抗体和兔抗Caspase-9抗体购自武汉爱博泰克生物科技有限公司；Easy PAGE彩色快速凝胶配制试剂盒购自赛文创新（北京）生物科技有限公司；一抗稀释液、二抗稀释液、封闭液、SDS-PAGE电泳液和SDS-PAGE转膜缓冲液购自武汉赛维尔生物科技有限公司；HPR-羊抗兔IgG购自北京中杉金桥生物技术有限公司；ECL发光液和PVDF膜购自美国BIO-RAD公司；AnnexinⅤ-APC/PI凋亡试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司。

1.1.3. 主要设备

流式细胞仪购自Beckman公司；凝胶成像系统购自美国BIO-RAD公司；蛋白电泳仪购自北京八一实验仪器厂；酶标仪购自TECAN公司；细胞培养箱购自上海一恒仪器有限公司公司；生物安全柜购自北京东联哈尔仪器制造有限公司。

1.2. 实验方法

1.2.1. MYR对SGC-7901活性的影响

将SGC-7901按1×105 mL−1接种至96孔板中，0.1 mL/孔，培养24 h分组。实验分为6组：正常对照（Control）组、二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide, DMSO）溶剂对照（0.1%DMSO）组和MYR（200、100、50和25 μmol/L）组；MYR溶液配制：MYR粉末溶于含0.1%DMSO的细胞培养基中备用。根据实验分组加入相应浓度DMSO和MYR溶液，分别作用48 h和72 h，加入CCK8试剂作用1 h后，在酶标仪450 nm处读取光密度（OD）值，并计算细胞活性。细胞活性=（实验组OD值−空白孔OD值）/（正常对照组OD值−空白孔OD值）。

1.2.2. 流式细胞仪检测SGC-7901的凋亡

将SGC-7901按5×105 mL−1接种至6孔板中，2 mL/孔，培养24 h分为5组：正常对照（Control）组、溶剂对照（0.1%DMSO）组、MYR（200 μmol/L）组、MYR（100 μmol/L）组和MYR（50 μmol/L）组；根据实验分组加入相应浓度DMSO和MYR溶液，作用48 h。将MYR处理的细胞常规消化后，制备成细胞悬液；细胞悬液样本经250×g离心5 min，弃上清液，然后用1×PBS洗涤2次，250×g离心5 min，弃上清液，获得细胞沉淀。细胞沉淀用100 μL 1×Binding Buffer重悬后，加入5 μL AnnexinⅤ-APC轻轻吹匀，再加入5 μL PI混匀，室温避光孵育10 min，加入400 μL 1×Binding Buffer轻轻混匀，上机检测，检测结果经CytExpert软件分析细胞早期和晚期凋亡的百分比。

1.2.3. Western blot检测PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9的表达

实验分组同1.2.2。将MYR处理的细胞用预冷的RIPA裂解液裂解并制备成Western blot上样样品。样品经SDS-PAGE凝胶电泳后，转至聚偏二氟乙烯膜（PVDF）上；PVDF膜经TBST洗涤及封闭液封闭，然后对应加入1∶1000稀释的PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9抗体，4 ℃孵育过夜；PVDF膜经TBST漂洗后加入HRP-羊抗兔IgG（1∶8000），室温孵育60 min；PVDF膜经TBST漂洗后，加入ECL发光液于凝胶成像系统中采集图像；使用Image J软件分析蛋白条带灰度值，以目的蛋白条带灰度值与内参蛋白（β-actin）条带灰度值的比值作为目的蛋白的相对表达量。

1.2.4. PI3K激活剂对MYR诱导SGC-7901凋亡的影响

将SGC-7901按5×105 mL−1接种至6孔板中，2 mL/孔，培养24 h分为4组：正常对照（Control）组、溶剂对照（0.1%DMSO）组、MYR（200 μmol/L）组和MYR（200 μmol/L）+PI3K激活剂（20 μmol/L）组；根据实验分组加入相应浓度DMSO、MYR和PI3K激活剂，作用48 h。采用流式细胞仪检测各组SGC-7901的凋亡，方法同1.2.2；采用Western blot检测PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白的表达（方法同1.2.3）。

1.3. 统计学方法

计量数据以Inline graphic表示。多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. MYR对SGC-7901活性的影响

如图1所示，与对照组比较，在48 h和72 h时，MYR浓度在50、100和200 μmol/L时可显著抑制SGC-7901的活性，且MYR浓度越高抑制效果越明显（P<0.05）；溶剂对照组和MYR （25 μmol/L）组与对照组比较无明显差异（P>0.05）；表明MYR浓度在50 μmol/L及以上时可抑制胃癌细胞的活性。

图 1.

图 1

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The effect of MYR on the viability of gastric cancer cell line (SGC-7901)

MYR对SGC-7901活性的影响

* P<0.05, vs. control group; # P<0.05, vs. lower MYR dosage group. n=3.

2.2. MYR对SGC-7901凋亡的影响

细胞凋亡检测结果显示，与对照组比较，溶剂对照组SGC-7901凋亡率未见明显变化（P>0.05）；MYR（50、100和200 μmol/L）组SGC-7901凋亡率升高，MYR（200 μmol/L）组与MYR（100 μmol/L）组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见图2。

图 2.

图 2

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The effect of MYR on the apoptosis of gastric cancer cell line (SGC-7901)

MYR对SGC-7901凋亡的影响

A: Control group; B: 0.1% DMSO group; C: MYR (200 μmol/L) group; D: MYR (100 μmol/L) group; E: MYR (50 μmol/L) group; F: the bar chart of apoptosis rate. * P<0.05, vs. control group; # P<0.05, vs. MYR (100 μmol/L) group. n=3.

2.3. MYR对SGC-7901中PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白表达的影响

Western blot检测结果（图3）显示，与对照组比较，溶剂对照组SGC-7901中PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白表达水平无明显变化（P>0.05）；MYR（50、100和200 μmol/L）组SGC-7901中PI3K和AKT蛋白表达水平下调（P<0.05），BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白表达水平上调（P<0.05）；且随MYR浓度升高上述变化越明显（P<0.05）。表明MYR可抑制SGC-7901中PI3K和AKT蛋白表达，促进BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白表达。

图 3.

图 3

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The protein expression levels of PI3K, AKT, BAX, Caspase-3, and Caspase-9

PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白表达水平

* P<0.05, vs. control group; # P<0.05, vs. lower MYR dosage group. n=3.

2.4. PI3K激活剂对MYR诱导SGC-7901凋亡的影响

细胞凋亡检测结果显示，与对照组比较，溶剂对照组SGC-7901凋亡率未见明显变化（P>0.05）；MYR（200 μmol/L）和MYR（200 μmol/L）+PI3K激活剂组SGC-7901凋亡率升高（P<0.05）；MYR（200 μmol/L）组SGC-7901凋亡率高于MYR（200 μmol/L）+PI3K激活剂组（P<0.05）。表明PI3K激活剂逆转了MYR诱导胃癌细胞凋亡。见图4。

图 4.

图 4

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The effect of PI3K activator on MYR-induced apoptosis of gastric cancer cell line (SGC-7901)

PI3K激活剂对MYR诱导SGC-7901凋亡的影响

A: Control group; B: 0.1% DMSO group; C: MYR (200 μmol/L) group; D: MYR (200 μmol/L)+PI3K activator group; E: the bar chart of apoptosis rate. * P<0.05, vs. control group; # P<0.05, vs. MYR (200 μmol/L) group. n=3.

2.5. PI3K激活剂对MYR调控SGC-7901中PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白表达的影响

Western blot检测结果显示，与对照组比较，溶剂对照组SGC-7901中PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白表达水平未见明显变化（P>0.05）；MYR（200 μmol/L）和MYR（200 μmol/L）+PI3K激活剂组SGC-7901中PI3K和AKT蛋白表达下调，BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白表达上调（P<0.05）；MYR（200 μmol/L）组SGC-7901中PI3K和AKT蛋白表达水平低于MYR（200 μmol/L）+PI3K激活剂组，BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白表达水平高于MYR（200 μmol/L）+PI3K激活剂组。表明PI3K激活剂减弱了MYR对SGC-7901中PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白的调控作用。见图5。

图 5.

图 5

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The effect of PI3K activator on MYR's regulation of the protein expression of PI3K, AKT, BAX, Caspase-3, and Caspase-9

PI3K激活剂对MYR调控PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白表达的影响

* P<0.05, vs. control group; # P<0.05, vs. MYR (200 μmol/L) group. n=3.

3. 讨论

胃癌是一种常见恶性肿瘤，由于早期诊断率低和晚期治疗策略有限，进展期患者5年生存率不足10%，因此急需探索新的治疗药物和策略[7]。随着传统医学的发展，越来越多的药用植物成分被用于抗肿瘤研究，并被证实具有抗肿瘤效果，且毒副作用小[12]。MYR是肉豆蔻的主要活性成分之一，具有多种药理活性，近年来研究发现MYR具有诱导肺癌细胞凋亡的作用[8-10]。本研究发现MYR可以抑制胃癌细胞的增殖活性，进一步研究表明MYR是通过抑制PI3K/AKT通路调控BAX、Caspase-3和Caspase-9等蛋白表达，进而促进胃癌细胞凋亡，发挥抑癌效果。

凋亡是基因控制的细胞程序性死亡，由于肿瘤细胞凋亡基因及其上游信号通路蛋白异常表达，导致肿瘤细胞出现抗凋亡能力，进而无限增殖[13]。PI3K/AKT信号通路是调控细胞增殖和凋亡的重要信号通路之一，当PI3K/AKT信号通路活化后会抑制BAX、Caspase-3和Caspase-9等促凋亡蛋白的表达和活化，进而增强肿瘤细胞的抗凋亡能力，促进肿瘤的发生发展[14-16]。近年来，诸多文献报道显示，在胃癌细胞和组织中PI3K/AKT会异常高表达和活化，而通过抑制PI3K/AKT的表达水平可诱导胃癌细胞的凋亡和抑制胃癌细胞增殖[17-19]。YU等[20]研究显示滋阴化痰复方通过抑制PI3K蛋白的表达，抑制PI3K/AKT通路活化，上调BAX蛋白诱导胃癌细胞凋亡。此外，ZHOU等[21]的研究也发现凋亡素衍生肽可诱导胃癌细胞凋亡，其作用机制也与抑制PI3K和AKT蛋白表达有关。本研究中通过CCK8实验检测发现50 μmol/L及以上的MYR以剂量依赖关系抑制胃癌细胞（SGC-7901）的增殖，通过流式细胞仪检测发现MYR可以诱导胃癌细胞（SGC-7901）凋亡，表明MYR可通过诱导胃癌细胞凋亡，发挥抗胃癌的作用；进一步研究显示MYR通过抑制PI3K和AKT蛋白的表达，上调促凋亡蛋白BAX、Caspase-3和Caspase-9等，诱导胃癌细胞凋亡；而介入PI3K激活剂后，MYR抑制PI3K和AKT蛋白表达以及上调促凋亡蛋白BAX、Caspase-3和Caspase-9的能力被部分抑制。

综上所述，本研究表明MYR可抑制PI3K和AKT蛋白的表达，促进BAX、Caspase-3和Caspase-9等蛋白表达，诱导胃癌细胞（SGC-7901）凋亡；PI3K激活剂反证实验进一步证实MYR的促凋亡作用是通过抑制PI3K/AKT通路实现的。虽然本研究揭示了MYR诱导胃癌细胞凋亡的部分机制，但存在以下不足：①只观察了MYR对胃癌细胞增殖和凋亡的作用，未观察对胃癌细胞能量代谢异常、上皮间充质转换等恶性行为的影响；②相对于体外环境，体内环境更复杂，MYR能否发挥同样的效果，仍需进一步研究；③仅观察了MYR对PI3K、AKT、BAX、Caspase-3和Caspase-9蛋白的调控，MYR调控其它分子蛋白需进一步探索。因此接下来本课题组将通过蛋白组学全面研究MYR对胃癌转移、增殖、抗凋亡和能量代谢相关分子的影响，同时进行体内实验研究，深入阐明MYR的效应和机制，为胃癌的防治提供更多的策略和更多的分子靶点。

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利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

Funding Statement

西藏自治区自然科学基金（No. 2016ZR-15-2）资助

Contributor Information

永君 周 (Yong-jun ZHOU), Email: 821079676@qq.com.

明江 别 (Ming-jiang BIE), Email: 13941057@qq.com.

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