Abstract
目的
总结分析甲状腺继发性肿瘤的临床病理特点。
方法
回顾性分析四川大学华西医院2010年1月–2019年12月经病理诊断为甲状腺继发性肿瘤的病例，将其分为局部侵袭及远隔转移两组，总结其临床病理特点。
结果
共收集88例病例，男女比3∶1，平均56岁。局部侵袭病例72例，男女比8∶1，其中鳞状细胞癌65例〔主要来源于喉鳞癌（45例）和下咽鳞癌（10例） 〕、腺样囊性癌4例，余食管神经内分泌癌、颈部骨巨细胞瘤及B3型胸腺瘤各1例。远隔转移病例16例，男女比1∶7，均有前期远隔部位恶性肿瘤病史，其中乳腺癌6例、肺腺癌5例、鼻咽非角化性癌2例，余结肠腺癌、透明细胞肾细胞癌及宫颈鳞状细胞癌各1例。
结论
甲状腺继发性肿瘤少见，局部侵袭多以鳞状细胞癌为主，多源于咽喉部，常无既往恶性肿瘤病史。而远隔转移病例多有对应的恶性肿瘤病史，类型以乳腺癌和肺癌为主。
Keywords: 甲状腺, 肿瘤, 继发性, 转移性
Abstract
Objective
To analyze the clinicopathological characteristics of secondary neoplasms of the thyroid gland (SNTGs).
Methods
SNTG Patients who had pathology diagnosis of SNTGs between January 2010 and December 2019 at West China Hospital, Sichuan University were retrospectively enrolled. The SNTG cases were divided into two groups, a local invasion group and a distant metastasis group, and their clinical features were reviewed.
Results
The study involved 88 patients, with a female-to-male (F/M) ratio of 1/3 and an average age of 56 years. The local invasion group consisted of 72 patients (F/M, 1/8) who had the following types of tumors: 65 had squamous cell carcinomas (45 originated from larynx and 10 from laryngopharynx), 4 had adenoid cystic carcinomas, 1 had neuroendocrine carcinoma of esophagus, 1 had giant cell tumor, and 1 had type B3 thymoma. The distant metastasis group consisted of 16 patients (F/M, 7/1), all with previously confirmed history of malignancies of sites distant from the thyroid. Their primary tumor types were as follows, 6 had breast carcinomas, 5 had lung adenocarcinomas, 2 had nasopharyngeal non-keratinizing carcinomas, 1 had clear cell renal carcinoma, 1 had colon adenocarcinoma, and 1 had cervical squamous cell carcinoma.
Conclusions
Given that SNTGs are generally rare, the local invasion cases were predominantly squamous cell carcinomas that mainly originated from the larynx and the patients usually had no previous history of malignancy, while the distant metastasis cases often had a corresponding history of malignancies, consisting mainly of breast carcinoma and lung carcinoma.
Keywords: Thyroid, Neoplasm, Secondary, Metastasis
甲状腺结节临床较常见，其中以甲状腺良性病变和原发性恶性肿瘤为主，继发性肿瘤较少见，研究资料匮乏。文献报告中甲状腺继发性肿瘤尸检发生率从0.46%到26.4%不等，平均约2%[1]。甲状腺因其毗邻关系，咽喉部、食管、气管、胸腺等部位的恶性肿瘤均可侵犯甲状腺而导致各种类别的继发性肿瘤，在日常诊治中大家尚比较重视，但临床上也常会遇到有远隔器官恶性肿瘤病史的患者检出甲状腺结节，此时诊断就很困难，因为临床医师对远隔肿瘤转移至甲状腺所知甚少。目前国内外仅有少量研究报告了类似病例[1-2]，因其少见，尚需进行更多的资料积累。四川大学华西医院作为中国西南部的疑难病诊治中心，在少见病例的收集上有明显优势。本研究收集了我院10年间的甲状腺继发性肿瘤的临床病理资料，主要总结了其来源的原发部位及肿瘤类型，是迄今为止国内单中心病例数量最多的报道。
1. 对象与方法
本研究通过筛查我院2010年1月–2019年12月间所有涉及甲状腺的病理存档资料，查阅并核对临床病史，依据2017版WHO内分泌器官肿瘤分类中对甲状腺继发性肿瘤的定义[3]，筛选出甲状腺继发性肿瘤。所有病例均满足下面3项纳入标准：①有明确的甲状腺外原发肿瘤证据；②甲状腺活检肿瘤形态学或分子标记物等检测能排除甲状腺原发肿瘤的可能；③镜下肿瘤和甲状腺外原发肿瘤的病变特点一致，邻近甲状腺的器官发生的肿瘤在显微镜下须见到肿瘤由外向内侵入甲状腺被膜内。临床及病理资料不全的病例被排除在外，因甲状旁腺这一器官本身就可能位于甲状腺内[4]，文献上未见将此类病例计入甲状腺继发性肿瘤的报道，故也排除在外。最终共确认88例甲状腺继发性肿瘤病例，将其分为局部侵袭和远隔转移两组，局部侵袭病例定义为甲状腺邻近器官发生的肿瘤，通过直接蔓延的方式侵犯甲状腺，而远隔转移病例系来源于甲状腺远隔部位的恶性肿瘤。收集两组病例的临床病理资料并总结其特点。
本研究经四川大学华西医院临床试验与生物医学伦理专委会批准（2015年审108号）。
2. 结果
2.1. 一般临床资料
88例病例中，男女比3∶1，平均56岁，年龄范围21～82岁。局部侵袭病例72例，男女比8∶1，平均56岁，年龄范围21～82岁，其中鳞状细胞癌65例、腺样囊性癌4例，余食管神经内分泌癌、颈部骨巨细胞瘤及B3型胸腺瘤各1例。远隔转移病例16例，男女比1∶7，平均56岁，年龄范围40～74岁。其中乳腺癌6例、肺腺癌5例、鼻咽非角化性癌2例，余结肠腺癌、肾透明细胞癌及宫颈鳞状细胞癌各1例。
2.2. 局部侵袭病例资料
72例局部侵袭中最常见的为鳞状细胞癌，共65例，其中来源于喉鳞癌（图1A）45例，下咽鳞癌10例，胸腺鳞癌4例，食管鳞癌4例，气管鳞癌2例。患者症状以声嘶最常见，多手术治疗辅以局部放疗及化疗，多为晚期病例，平均生存时间约2～3年。腺样囊性癌（图1B）4例，其中3例来源于气管，1例来源于左颌下腺，患者主要症状为干咳、呼吸困难，采取了手术治疗及放化疗，随访6～7年4例患者均存活。余食管神经内分泌癌、颈部骨巨细胞瘤、巨大B3型胸腺瘤各1例，症状均由原发肿瘤引起，分别是吞咽困难、颈部包块、肿瘤压迫静脉致全身浮肿。其中食管神经内分泌癌、胸腺瘤患者主要采取化疗，预后较差，均在1年内死亡，骨巨细胞瘤患者行手术治疗，随访2年患者存活。局部侵袭病例主要病理诊断见表1。
图 1.
Microscopic morphology of major types of secondary neoplasms of the thyroid gland (SNTGs)
主要甲状腺继发性肿瘤病例的镜下形态
A: Laryngeal squamous cell carcinoma invades thyroid tissue (HE ×100); B: Adenoid cystic carcinoma of submandibular gland invades thyroid tissue (HE ×100); C: Breast cancer metastasis to thyroid shows vessel invasion (HE ×100); D: Image of lung adenocarcinoma metastasis to thyroid shows large tumor cells with inflammatory reaction (HE ×400).
表 1. Pathological diagnoses and general clinical data of thyroid local invasion cases (n=72) .
甲状腺局部侵袭病例病理诊断及一般资料（n=72）
| Pathological diagnosis | Primary site | Case | Male∶female | Average age/yr., mean (range) |
| Squamous cell carcinomas | Larynx | 45 | 21.5∶1 | 58 (36-82) |
| Laryngopharynx | 10 | 10∶0 | 53 (39-66) | |
| Thymus | 4 | 1∶1 | 58 (39-78) | |
| Esophagus | 4 | 4∶0 | 60 (46-74) | |
| Trachea | 2 | 2∶0 | 56 (45-70) | |
| Adenoid cystic carcinomas | Trachea | 3 | 0∶3 | 41 (21-71) |
| Submandibular gland | 1 | 0∶1 | 42 | |
| Neuroendocrine carcinoma | Esophagus | 1 | 1∶0 | 54 |
| Giant cell tumor | Thyroid cartilage | 1 | 1∶0 | 40 |
| Type B3 thymoma | Thymus | 1 | 1∶0 | 44 |
| Total | 72 | 8∶1 | 56 (21-82) |
2.3. 远隔转移病例资料
16例远隔转移患者均有明确的前期原发肿瘤病史，主要表现为术后随访期间出现颈部包块或仅因检查发现有甲状腺转移，多数患者在甲状腺转移的同时伴有颈部淋巴结的转移，半数患者同时伴有全身其他器官的转移。治疗主要采取针对原发肿瘤的放化疗、靶向治疗、内分泌治疗等。肿瘤来源如下：乳腺癌（图1C）6例，其中5例为浸润性导管癌，1例为黏液癌，均曾行乳腺切除手术治疗；甲状腺受累间隔时间平均为41个月，4例伴有颈部淋巴结转移，1例伴癌性胸水，1例伴肝、骨转移；随访2～3年5例患者存活，1例失访。肺腺癌（图1D）5例，均曾行肺叶切除手术；发现甲状腺受累间隔时间平均为24个月，4例伴颈部淋巴结转移，1例伴肾、骨转移，2例分别伴脑和骨转移，1例伴癌性胸水；随访2～4年，5例患者1例失访，3例患者死亡，1例存活。鼻咽非角化性癌2例，均曾确诊为鼻咽癌；甲状腺受累间隔时间平均为132个月，随访1～4年，2例患者均存活。肾透明细胞癌1例，患者13年前曾行右肾手术治疗，体检发现甲状腺结节，单纯行甲状腺手术治疗，随访2年患者存活。结肠腺癌1例，2年多前曾因乙状结肠腺癌行手术治疗，后发生包含甲状腺及颈部淋巴结在内的全身多器官转移，主要采取化疗，随访2年患者存活。宫颈鳞状细胞癌1例，患者3年前曾确诊为宫颈鳞癌，后出现颈部包块行甲状腺活检，失访。远隔转移病例主要临床病理特点见表2。
表 2. Clinicopathological characteristics of cases with distant metastasis to the thyroid gland (n=16) .
甲状腺远隔转移病例临床病理特点（n=16）
| Case | Age/yr. | Sex | Primary site | Primary
tumor type |
Time to detection
of thyroid metastasis/month |
Involved site of
the thyroid |
Extra-thyroidal metastasis | |
| Cervical lymph node | Other
sites |
|||||||
| RUL: Right upper lobe; LUL: Left upper lobe; RLL: Right lower lobe; IDC: Invasive ductal carcinoma; MBC: Mucinous breast carcinoma; AC: Adenocarcinoma; NKNPC: Non-keratinizing nasopharyngeal carcinoma; ccRCC: Clear cell renal cell carcinoma; SCC: Squamous cell carcinomas. | ||||||||
| 1 | 46 | Female | Left breast | IDC | 41 | Left lobe | Yes | No |
| 2 | 54 | Female | Left breast | IDC | 34 | Right lobe | Yes | No |
| 3 | 45 | Female | Left breast | IDC | 34 | Left lobe | No | Pleura |
| 4 | 49 | Female | Right breast | IDC | 49 | Left lobe | Yes | No |
| 5 | 40 | Female | Right breast | IDC | 24 | Right lobe | Yes | Liver, bone |
| 6 | 58 | Female | Left breast | MBC | 65 | Right lobe | − | − |
| 7 | 58 | Female | RUL (lung) | AC | 13 | Left lobe | No | Pleura |
| 8 | 74 | Female | LUL (lung) | AC | 34 | Right lobe | Yes | Bone |
| 9 | 44 | Female | RUL (lung) | AC | 9 | Right lobe | Yes | Kidney, bone |
| 10 | 49 | Female | RLL (lung) | AC | − | Right lobe | Yes | − |
| 11 | 62 | Male | RUL (lung) | AC | 39 | Left lobe | Yes | Brain |
| 12 | 60 | Female | Nasopharynx | NKNPC | 144 | Right lobe | Yes | No |
| 13 | 53 | Male | Nasopharynx | NKNPC | 120 | Left lobe | Yes | No |
| 14 | 71 | Female | Right kidney | ccRCC | 156 | Left lobe | No | No |
| 15 | 69 | Female | Colon | AC | 31 | Left lobe | Yes | Kidney, lung,
pleura, bone |
| 16 | 64 | Female | Cervix of uterus | SCC | 36 | Left lobe | − | − |
3. 讨论
甲状腺继发性肿瘤较少见，本研究根据原发肿瘤的部位和扩散方式，将其分为局部侵袭和远隔转移两类。局部侵袭病例中以鳞状细胞癌最为常见，多来源于喉及下咽，男性明显多于女性，其次是腺样囊性癌。咽喉部鳞状细胞癌侵犯甲状腺多为晚期病例，文献称10%的喉癌可侵犯甲状腺[5]，整体预后较差，在病理诊断上能看到此类肿瘤直接侵犯的连续性并导致甲状腺受累和滤泡破坏，但在术前细针穿刺抽吸（fine niddle aspiration, FNA）或粗针穿刺诊断中需注意鉴别原发甲状腺鳞状细胞癌，后者极为少见，以颈部大包块为主要表现，病理学免疫标记配对盒蛋白（pair box-8, PAX-8）常为阳性，而继发性鳞状细胞癌PAX-8多为阴性[6-7]。本研究报告了4例腺样囊性癌患者，国内戚建伟等[8]报道了3例误诊为甲状腺肿瘤而手术的气管腺样囊性癌。此类病例临床表现没有特异性，主要表现为咳嗽和呼吸困难，需与甲状腺原发癌压迫气管鉴别，增强CT、MRI及支气管内窥镜检查可显示气管病变[8-9]，术前FNA诊断该病有较高的准确性[10]，细胞学上可见具诊断意义的典型改变：细胞围绕基底膜样物质排列成半透明的球状体。此外，本组研究还发现食管神经内分泌癌、颈部骨巨细胞瘤、巨大B3型胸腺瘤侵犯甲状腺的病例各1例。症状均由原发肿瘤引起，分别是吞咽困难、肿瘤压迫静脉致全身浮肿、颈部包块，这3个病例的形态学和后续免疫标记的使用有助于鉴别诊断。总的说来，局部侵袭病例多为晚期病例，治疗多采取手术治疗辅以局部放疗及化疗，总体预后较差。
在远隔转移病例报道中，国外报道以肾癌最为常见[11-12]。梅奥医学中心大宗报告中原发部位肾最多见，而后依次为肺、头颈和乳腺，其报道的肾细胞癌转移至甲状腺时间间隔也最长，平均为110个月[12]。国外有综述分析了15例肾癌转移至甲状腺的病例，平均转移间隔时间为92个月[13]。国内也有肾癌转移至甲状腺的报道，刘尧等[2]报道了3例甲状腺转移性肾细胞癌的病例，转移间隔时间分别为同期、3年、14年。本研究1例患者在肾癌术后13年体检发现甲状腺结节，无身体其他部位转移，行甲状腺术后预后良好，国内其他的案例报道也展示此类病例有较好的预后[14-16]。本研究远隔转移病例以乳腺癌和肺癌为主，和国外报道不一致，可能与肾细胞癌转移至甲状腺常需要很长的时间[13]，而我国肾癌患者缺乏超长时期的随访，相反我国乳腺癌、肺癌患者基数更大，术后往往需要长期随诊并采取内分泌和靶向等治疗，其甲状腺转移更容易在随访中发现，平均转移间隔时间也更短。乳腺癌、肺癌患者多在术后放化疗随访期间出现甲状腺的转移，多同时伴有颈部淋巴结转移，部分还伴有脑、骨等部位的转移。甲状腺虽血流丰富，但远处转移肿瘤并不常见，关于其转移途径，推测可能发生在颈部淋巴结转移之后，为淋巴管逆流所致。本研究远隔转移病例中乳腺癌、肺腺癌多为女性，而局部侵袭病例中咽喉部的鳞状细胞癌多为男性，性别构成上的差异与梅奥医学中心的研究结果一致[12]。另外本研究还报道了2例鼻咽癌、1例结肠癌和1例宫颈癌甲状腺转移，患者也均有相应原发肿瘤病史，病理诊断中来源相关标记如EBER原位杂交、尾型同源盒转录因子2（caudal-related homeobox transcription factor 2, CDX2）、p16的应用有一定价值[17]。远隔转移病例亦多为晚期病例，治疗上主要采取针对原发肿瘤的放化疗、靶向治疗、内分泌治疗等，手术治疗对部分患者可能获益，预后参差不一，与原发肿瘤类型及其他部位转移情况有关，尚需进行更多的研究。
总之，甲状腺继发性肿瘤虽少见，但甲状腺结节日常诊治时需考虑到继发性肿瘤的可能性。本研究发现局部侵袭肿瘤多见于男性，以鳞癌为主，多源于咽喉部，大多无既往恶性肿瘤史，症状多以原发肿瘤引发症状为主；而远隔转移肿瘤常为女性，多有既往对应肿瘤史，类型以乳腺癌、肺癌为主，症状多为颈部包块，多数同时伴有颈部淋巴结转移或其他部位的转移。因数据受限于单中心病理数据库，故样本量较少；另外本研究聚焦甲状腺继发性肿瘤病理诊断疾病类别的分布，未能详细分析其他检查手段特别是超声影像的特点及临床诊治方面的异同，期待后续的深入研究，以增强临床医师对这类少见疾病的认识。术前FNA细胞学或粗针穿刺的常规使用对正确诊断十分必要，病理形态学及来源相关免疫标记的使用可以帮助确诊，临床医师据此可制定正确的治疗方案，从而减少误诊误治。
* * *
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
Funding Statement
成都市科技项目（No. 2019-YF05-00324-SN）和四川大学华西医院学科卓越发展1.3.5工程临床研究孵化项目（No. 2020HXFH024）资助
Contributor Information
隆盛 黄 (Long-sheng HUANG), Email: huanglongsheng@stu.scu.edu.cn.
勇 姜 (Yong JIANG), Email: implasmacell@scu.edu.cn.
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