Polimorfismos asociados a la caries dental en poblaciones pediátricas: una revisión sistemática

Resumen

Se ha reportado que los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) juegan un papel importante en la etiología de la caries dental. El objetivo de esta investigación fue, a través de una revisión sistemática, identificar los SNPs asociados recientemente a la caries dental en poblaciones pediátricas. Se incluyeron estudios realizados en humanos de hasta 18 años de edad que evaluaron la relación entre los SNPs y la caries dental, publicados desde el 2017 hasta el 2022. Se excluyeron los artículos que abarcaron otras variables de estudio. PubMed, ScienceDirect y Web of Science se utilizaron para la búsqueda de información y los artículos incluidos fueron evaluados con una de las herramientas del Instituto Joanna Briggs. Fueron seleccionados 25 artículos, al 60% de ellos se le otorgó calidad metodológica alta. En total participaron 10,743 sujetos de invetigación, cuyas edades variaron de 20 meses a 17 años. Los SNPs considerados factores de riesgo fueron identificados en los genes miRNA202, VDR, AMELX, TUFT1, KLK4, MBL2, ENAM, DEFB1, HLA-DRB1, TAS1R1, DSPP, RUNX2 y MMP13, los considerados factores de protección se identificaron en los genes MMP20, AMBN, MMP9, TIMP2, TNF-α, VDR, IL1B, ENAM y HLA-DRB1. Esta revisión sistemática expone los polimorfismos genéticos que se encuentran asociados a la etiología de la caries en niños y adolescentes, algunos de los cuales actúan como factores de riesgo y otros como factores de protección ante la enfermedad.

Introducción

La caries dental es una enfermedad dinámica, no transmisible, multifactorial, mediada por biopelículas y modulada por la dieta, que produce una pérdida neta de minerales de los tejidos dentales duros.¹ Más específicamente, la caries de la primera infancia se define como la presencia de una o más superficies dentales cariadas, faltantes u obturadas en cualquier diente primario en niños de hasta 71 meses de edad.² En relación con la prevalencia global de la caries dental en niños, se ha reportado 46.2% en dientes primarios y 53.8% en dientes permanentes.³

Décadas atrás, el estudio de Vipeholm evidenció la resistencia de un individuo a la caries a pesar de seguir una dieta cariogénica.⁴ Partiendo de esto, se dedujo que la susceptibilidad o resistencia a esta enfermedad podría ser el resultado de influencias genotípicas, fenotípicas y ambientales. La combinación de la alta prevalencia de caries en ciertos grupos y la evidencia de que la exposición al fluoruro no protege a todos los individuos de igual forma ha motivado la investigación hacia la identificación de contribuyentes genéticos al desarrollo de la caries.⁵

Un polimorfismo de nucleótido único (SNP) es una variante genómica en la posición de una base única en el ácido desoxirribonucleico. Se ha estudiado si los SNPs en un genoma influyen en la salud, la enfermedad y otros rasgos.⁶ Además, los SNPs pueden utilizarse para seguir patrones de herencia y son herramientas poderosas en el estudio de los factores genéticos asociados a las enfermedades humanas.⁷ Los estudios recientes se han mostrado prometedores en la identificación de biomarcadores con potencial de contribuir a determinar y personalizar el tratamiento para las personas con mayor riesgo de desarrollar una enfermedad.⁵

De hecho, a partir de la literatura científica se ha concluido que los genes desempeñan un papel importante en el desarrollo de la caries dental.^8,9,10,11 La evidencia sobre la influencia de los factores genéticos en el desarrollo de la caries generalmente proviene de cuatro grupos de genes que participan en el desarrollo del esmalte, en la formación y composición de la saliva, así como en la respuesta inmunológica y en el metabolismo de los carbohidratos. Sin embargo, otros estudios han revelado que los genes también pueden provenir de grupos de genes que anteriormente no se esperaba que participaran en la caries dental.⁹

La importancia de los factores genéticos en el origen de la caries tanto en la dentición decidua como en la permanente está establecida; sin embargo, se desconoce en gran medida si los genes difieren entre la población pediátrica y la adulta.¹² A partir de esto, el objetivo de esta revisión sistemática es presentar el conocimiento reciente de los polimorfismos de nucleótido único asociados a la etiología de la caries en poblaciones pediátricas e identificarlos como factores de riesgo y/o protección ante la enfermedad.

Metodología

La revisión sistemática fue desarrollada siguiendo las directrices de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).¹³ Se incluyeron artículos que evaluaron la relación entre los SNPs y la caries dental en humanos de hasta 18 años de edad, publicados en inglés desde enero de 2017 hasta agosto de 2022. Se excluyeron artículos que abarcaron enfermedades distintas a la caries dental, revisiones sistemáticas, meta-análisis y estudios piloto.

La búsqueda se realizó en PubMed, ScienceDirect y Web of Science durante agosto del 2022, se utilizaron los términos: “dental caries”, “gene”, “ genetic” y “polymorphisms”. Se excluyeron los artículos duplicados, posteriormente se analizaron títulos y resúmenes. Los artículos seleccionados se evaluaron a texto completo para determinar cuáles serían útiles para la elaboración de la revisión. Los datos extraídos fueron: autor, año de publicación, país, número de participantes, prevalencia de caries, genes, polimorfismos y alelos/genotipos.

Para la evaluación de la calidad metodológica se utilizó la lista de verificación para estudios de casos y controles del Instituto Joanna Briggs.¹⁴ Los artículos con puntuaciones de 1 a 4 se consideraron de baja calidad, de 5 a 7 media y de 8 a 10 alta. La selección de los artículos, la recolección de los datos y la evaluación de la calidad fueron realizadas por dos revisores de manera independiente, un tercer revisor participó en caso de desacuerdos.

Resultados

La figura 1presenta el proceso de selección de los artículos. Se obtuvieron 371 artículos, de los cuales 25 fueron seleccionados para la revisión. En relación con la calidad metodológica, el 60% de los artículos demostró calidad alta y el 40% calidad media.

Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA, 2020.

El cuadro I presenta las características generales de los estudios. Son nueve los países de procedencia de los artículos seleccionados. Un total de 10,734 sujetos de investigación participaron en los 25 artículos, la edad mínima fue de 20 meses y la máxima de 17 años. Los casos representaron el 56% y los controles el 44%.

Cuadro I. Características generales de los estudios.

n: número de participantes, Ca: casos, Co: controles

*edad en meses.

Referencias: ^{15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39}

El cuadro II presenta a los polimorfismos que fueron considerados factores de riesgo o asociados a los fenotipos severos de la caries dental.

Cuadro II. Alelos/genotipos asociados con el aumento del riesgo de caries.

Referencias: ^{15,18,19,21,22,28,30,31,32,35,37,39}

El cuadro III presenta a los polimorfismos que fueron considerados factores de protección o asociados con la disminución del riesgo de la caries dental.

Cuadro III. Alelos/genotipos asociados con la disminución del riesgo de caries.

Referencias: ^{16,19,21,22,24,29,30,31,36}

Discusión

Veinticinco artículos se han seleccionado para la presente revisión sistemática, en los cuales se han identificado veintiocho polimorfismos, de veinte genes distintos, asociados a la caries dental. Los SNPs considerados factores de riesgo fueron encontrados en: miRNA202, VDR, AMELX, TUFT1, KLK4, MBL2, ENAM, DEFB1, HLA-DRB1, TAS1R1, DSPP, RUNX2 y MMP13. Los SNPs considerados factores de protección fueron encontrados en: MMP20, AMBN, MMP9, TIMP2, TNF-α, VDR, IL1B, ENAM y HLA-DRB1. En general, los artículos no han mencionado diferencias en los resultados ligadas al sexo de los sujetos de investigación.

La beta defensina uno (DEFB1) se ha asociado a la caries en la dentición permanente.⁴⁰ En la presente revisión, este gen fue evaluado en tres artículos.^15,28,39 En el rs11362, Oliveira et al.²⁸ y Wu et al.³⁹ observaron una asociación con el aumento del riesgo de caries dental; a diferencia de Lips et al.,¹⁵ quienes no reportaron asociación. En relación con el rs1799946, Wu et al. ³⁹ demostraron una asociación con la susceptibilidad a la enfermedad en los grupos con fenotipos severo y moderado/severo, a diferencia de Lips et al.,¹⁵ quienes no observaron asociación.

La exposición a la vitamina D en los primeros años de vida puede desempeñar un papel importante en la prevención de la caries dental.⁴¹ Con respecto al gen receptor de la vitamina D (VDR), Kong et al.¹⁸ reportaron que el genotipo Bb del rs1544410 aumentó el riesgo de caries en dientes deciduos, a diferencia de Yu et al.²⁴ y Raivisto et al.,²⁷ quienes coincidieron en la ausencia de asociación.

La calicreína cuatro (KLK4) es una proteasa, secretada durante la amelogénesis, que degrada a las proteínas del esmalte⁴². Gerreth et al.¹⁹ demostraron un aumento de la incidencia del rs198969 de KLK4 en los grupos con caries, por lo cual fue considerado un factor de riesgo. Además, los mismos investigadores observaron una diferencia significativa en la distribución de alelos del rs2235091, resultado antagónico al obtenido por Wu et al.³⁹ En cuanto al rs198968, fue estudiado en poblaciones chilenas³⁵ y chinas,³⁹ y ambas investigaciones coincidieron en la ausencia de asociación.

Junto con la amelogenina, las proteínas del esmalte más abundantes son la ameloblastina y la enamelina, expresadas a partir de los genes AMBN y ENAM, respectivamente.⁴³ En relación con el ENAM, Wang et al.²² reportaron que el rs3796703 aumentó la susceptibilidad a la caries, cabe mencionar que este artículo no mencionó la edad mínima de los participantes. Por otra parte, Devang et al.³⁰ demostraron que el alelo menor A y el heterocigoto AG del rs3796704 fueron factores de protección contra la enfermedad. Además, el rs12640848 fue evaluado por cuatro grupos de investigación, siendo que tres de ellos^25,36,39 no observaron asociación. En cambio para Devang et al.³⁰ el alelo menor G y el heterocigoto AG se asociaron con la protección ante la enfermedad. Otro SNP estudiado por distintos equipos es el rs12640848; Devang et al.³⁰ reportaron que el alelo menor G y el heterocigoto AG se asociaron con la protección ante la caries y, por el contrario, otros grupos de investigación^25,36,39 no lo asociaron a la enfermedad.

La ameloblastina es la segunda proteína más abundante en el esmalte y durante la maduración de este tejido su expresión cae a niveles significativamente más bajos.⁴⁴ Con respecto al gen de la ameloblastina (AMBN), tanto Gerreth et al.¹⁹ como Wu et al.³⁹ evaluaron al rs4694075 y a rs34538475. Ambos equipos de investigación coincidieron en la ausencia de asociación del primer SNP con la caries dental. El segundo SNP fue considerado un factor de protección en niños polacos¹⁹ y, por el contrario, no fue asociado en niños chinos.³⁹

Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son enzimas responsables de la degradación de las proteínas estructurales de la matriz extracelular del esmalte.⁴⁵ Resultados dispares son los reportados en cuanto al rs17576 de MMP9; en un primer estudio²¹ se detectó que el alelo A tuvo un efecto protector ante la caries dental en una población de hasta 13 años de edad, y en un estudio posterior³³ no se manifestó asociación en una población cuya edad mínima fue de 13 años de edad. El rs2252070 de MMP13 aumentó la gravedad de la enfermedad de acuerdo con el informe de Cagirir et al.,³⁷ sin embargo, otras tres publicaciones^21,29,33 que abarcaron el mismo SNP no observaron asociación. Con relación al rs1784418 de MMP20, dos investigaciones^16,36 coincidieron en que tendría efecto protector ante la caries en poblaciones brasileñas y árabes, sin embargo, otras cuatro investigaciones^19,33,37,39 no encontraron asociación.

Como limitaciones debemos mencionar que dos artículos^19,27 no informaron con claridad el método de diagnóstico de la caries dental y otro²² no especificó la edad mínima de los sujetos de investigación. Desde una perspectiva más amplia, los artículos seleccionados presentan una heterogeneidad metodológica (tamaños de muestra, edad de los participantes, prevalencia de caries) que podría explicar en cierta medida los resultados dispares y, a la vez, generar comparaciones sesgadas. La falta de replicación de las evaluaciones de algunos SNPs privan de determinar con exactitud las funciones que cumplen durante el desarrollo de la enfermedad. A pesar de que la caries dental es de etiología multifactorial, la mayoría de los artículos seleccionados integran solo los factores genéticos. Por lo cual, será de suma importancia que los estudios futuros profundicen el estudio de los diversos factores que desencadenan el proceso de la caries, para, de esa manera, mejorar su prevención y tratamiento.

Conclusiones

Distintos polimorfismos participan en la etiología de la caries dental, algunos como factores de riesgo y otros como factores de protección. En los genes VDR, ENAM y HLA-DRB1 se han identificado alelos y genotipos de diferentes SNPs con funciones antagónicas. En consecuencia, los factores genéticos deben ser considerados protagonistas en el desarrollo de la enfermedad y continuar con su estudio será fundamental.