Abstract
目的
了解北京地区变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)和(或)过敏性哮喘患者豚草花粉致敏特点，为豚草花粉致敏患者的防治提供依据。
方法
回顾性分析2017年1月—2019年12月就诊于北京世纪坛医院变态反应科门诊AR和(或)哮喘的患者，采用豚草花粉过敏原试剂进行皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)，比较不同年龄、性别和呼吸道疾病患者中豚草花粉致敏情况，观察豚草花粉致敏的人群分布特征。采用SAS 9.4软件进行统计学分析。
结果
纳入9 727例患者，豚草花粉SPT总阳性率达45.50%(4 426/9 727)，其中13~17岁阳性率最高(65.54%)；AR合并哮喘患者豚草花粉SPT阳性率最高(49.79%)，其次为AR(46.46%)，单一过敏性哮喘患者最低(19.42%)。豚草花粉致敏和非豚草花粉致敏2组患者均为女性多于男性(P < 0.05)，30~39岁高于其他年龄段(P < 0.05)。AR组豚草花粉致敏高于非豚草花粉致敏(98.49% vs 94.76%，P < 0.05)。豚草花粉SPT阳性患者合并其他夏秋花粉过敏原中，排名前3位的是灰藜花粉、葎草花粉和大籽蒿花粉，阳性率分别为90.42%、89.63%和85.40%。豚草合并其他花粉致敏者占99.57%(4 407/4 426)。无论是单一豚草花粉或合并其他花粉致敏的患者均以AR为主，但2组差异无统计学意义(94.97% vs 98.50%，P>0.05)。
结论
北京地区豚草花粉致敏性较高，单一豚草致敏少见，常合并多重花粉致敏，且以AR为主。
Keywords: 变应性鼻炎, 过敏性哮喘, 豚草, 皮肤点刺试验, 交叉反应
Abstract
Objective
To investigate the sensitization characteristics of ragweed pollen in patients with allergic rhinitis(AR) and(or) allergic asthma in Beijing area, and to provide basis for the prevention and treatment of ragweed pollen sensitized population.
Methods
Patients with allergic rhinitis and/or asthma from January 2017 to December 2019 in the outpatient department of Allergy Department of Beijing Shijitan Hospital were retrospectively analyzed in this study. Skin prick test(SPT) was performed with ragweed pollen allergen reagents to compare different ages, genders and respiratory diseases allergen distribution, and to observe the sensitization characteristics of its population. All of the analyses were performed using SAS software version 9.4.
Results
A total of 9 727 patients were enrolled in the end. The total positive rate of ragweed pollen SPT was 45.50%(4 426/9 727), the highest positive rate was 65.54% in 13-17 years old group; The positive rate of ragweed pollen SPT was 49.79% in allergic rhinitis combined with asthma patients, followed by 46.46% in allergic rhinitis patients, and the lowest rate was 19.42% in single allergic asthma patients. There were more females than males in both ragweed pollen sensitized and non-ragweed pollen sensitized groups(P < 0.05), and the proportion was higher in 30-39 years old than in other age groups(P < 0.05). Ragweed pollen sensitization was higher than non-ragweed pollen sensitization in the allergic rhinitis group(98.49% vs 94.76%, P < 0.05). Ragweed pollen with other summer and autumn pollen allergens in patients with positive SPT, the top three were Chenopodium pollen, Humulus pollen and Artemisia grandis pollen, with positive rates of 90.42%, 89.63% and 85.40%, respectively. Ragweed combined with other pollen sensitization accounted for 99.57%(4 407/4 426). Allergic rhinitis was the main disease in patients sensitized with ragweed pollen alone or combined with other pollens, and there was no significant difference between the two groups(94.97% vs 98.50%, P>0.05).
Conclusion
Ragweed pollen is highly sensitized in Beijing area, single ragweed pollen sensitization is rare, often combined with multiple pollen sensitization, and allergic rhinitis is the main disease.
Keywords: allergic rhinitis, allergic asthma, ragweed, skin prick test, cross-reaction
花粉症，又称季节性变应性鼻炎(seasonal allergic rhinitis，SAR)，是由花粉过敏引起的鼻塞、鼻痒、流涕、打喷嚏等症状，还可诱发过敏性结膜炎、过敏性哮喘、过敏性皮炎等疾病。近年来，全球范围内的SAR患病率逐年升高，严重影响人们的生活质量，据调查分析，我国北方草原地区SAR患病率可达18.5%以上[1]。SAR有明显的季节性和地域性，夏秋季草本花粉主要以菊科蒿属花粉、菊科豚草属花粉、藜科花粉、桑科/葎草花粉为主，因其植被分布较广，花粉量大且致敏性强，越来越引起人们重视。
豚草属(Ambrosia)原产于北美洲，目前在世界各地均有分布，1935年首次在我国东北发现，并迅速蔓延至20多个省市及自治区[2]。我国豚草属植物主要有2个种，分别为普通豚草(A.artemisiifolia)和三裂叶豚草(A.trifida)，普通豚草又称矮豚草，三裂叶豚草又称大豚草，都是一年生草本植物，多生长在荒山、荒地、农田、公园等地方。豚草适应性强，繁殖迅速，对农业生产而言是公认的有害植物，在我国属于外来入侵物种，严重危害生物多样性，影响生态平衡。另外，豚草花粉致敏性强，是我国北方地区夏秋季的主要致敏花粉之一。每年的8至9月为北京地区夏秋花粉高峰期，王子熹等[3]调查北京地区2010年空气中豚草花粉浓度为4粒/1 000 mm2，2011年为2粒/1 000 mm2，2012—2015年未监测到豚草花粉。本团队监测北京城区花粉浓度显示，2015年豚草花粉浓度22粒/1 000 mm2，2021年为8粒/1 000 mm2，可见北京地区空气播散的豚草花粉浓度很低。但与其他花粉比较，豚草花粉引起临床症状的阈值更低[4]。当空气中豚草花粉的浓度达到10粒/1 000 mm2时就可能导致过敏反应的发生[5]。较高的花粉浓度和较长的花粉季节可增加患者症状的严重程度[6]。目前，我国关于豚草花粉在人群中致敏特点的研究较少，本研究回顾性研究北京地区AR和(或)哮喘患者中豚草花粉致敏特点，为豚草花粉致敏患者的临床诊疗和预防提供依据。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
回顾性分析2017年1月—2019年12月在首都医科大学附属北京世纪坛医院变态反应科门诊就诊并进行夏秋季花粉过敏原皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)的患者9 727例，病种包括AR(allergic rhinitis，AR)、过敏性哮喘，AR合并哮喘。按年龄分为0~6岁、7~12岁、13~17岁、18~29岁、30~39岁、40~49岁、50~59岁、60~69岁、≥70岁共9组。AR的诊断主要依据《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南(2022年，修订版)》[7]和《变应性鼻炎及其对哮喘的影响(ARIA)2019》[8]进行判定；过敏性哮喘的诊断参考2019年中华医学会呼吸病学分会制定的《中国过敏性哮喘诊治指南》[9]进行判定。观察年龄、性别及不同疾病组患者豚草致敏情况。
1.2. SPT检测方法
采用北京协和新华联药业生产的8种吸入性花粉过敏原SPT试剂，包括豚草花粉、大籽蒿花粉、灰藜花粉、葎草花粉、向日葵花粉、玉米花粉、银杏花粉、油菜花花粉。阳性对照液为磷酸组胺(4.86 mg/mL)溶液，阴性对照液为0.9% NaCl甘油(50.37%)溶液。患者需停用口服抗组胺药(如西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀等)3 d以上，长效抗组胺药物7 d以上。由专业护士按照操作规范进行SPT，15 min后观察皮肤反应，并观察患者有无胸闷、气短、皮肤瘙痒等不适症状。过敏原SPT结果判定：过敏原风团与阴性对照相同则结果为阴性，大于阴性对照但 < 1/2阳性对照结果为+，≥1/2但小于阳性对照结果为++，1~ < 2倍阳性结果为+++，为其2倍甚至更大结果为++++。+及以上定义为阳性反应，++++定义为强阳性反应[10]。
1.3. 统计学处理
采用SAS 9.4软件进行统计学分析，定性指标以%表示；定量指标若符合正态分布，数据以X±S表示，若不符合正态分布，则以M(P25，P75)描述；组间率比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 人口学资料
共9 727例AR和(或)哮喘患者的夏秋季花粉SPT检测结果纳入研究，其中男3 958例，女5 769例；年龄6个月~89岁。豚草花粉致敏组患者4 426例，平均年龄(34.13±15.53)岁；非豚草花粉致敏组患者5 301例，平均年龄(36.36±16.34)岁。2组患者均为女性多于男性，30~39岁高发于其他年龄段。AR组豚草花粉致敏高于非豚草花粉致敏(98.49% vs 94.76%)，过敏性哮喘组非豚草致敏高于豚草花粉致敏(14.45% vs 12.45%)。见表 1。
表 1.
患者基本资料(n=9727)
| 项目 | 豚草花粉致敏(n=4 426) | 非豚草花粉致敏1)(n=5 301) | χ2/t | P |
| 注：1)除豚草花粉致敏以外的所有花粉致敏患者；2)AR为临床唯一诊断；3)过敏性哮喘为临床唯一诊断。 | ||||
| 年龄/岁 | 34.13±15.53 | 36.36±16.34 | 6.9 | < 0.000 1 |
| 年龄段/例(%) | 169.8 | < 0.000 1 | ||
| 0~6岁 | 112(2.53) | 248(4.68) | ||
| 7~12岁 | 387(8.74) | 291(5.49) | ||
| 13~17岁 | 253(5.72) | 133(2.51) | ||
| 18~29岁 | 860(19.43) | 1 068(20.15) | ||
| 30~39岁 | 1 372(31.00) | 1 604(30.26) | ||
| 40~49岁 | 681(15.39) | 777(14.66) | ||
| 50~59岁 | 469(10.6) | 657(12.39) | ||
| 60~69岁 | 247(5.58) | 426(8.04) | ||
| ≥70岁 | 45(1.02) | 97(1.83) | ||
| 性别/例(%) | 34.7 | < 0.000 1 | ||
| 男 | 1 943(43.90) | 2 015(38.01) | ||
| 女 | 2 483(56.10) | 3 286(61.99) | ||
| 疾病组 | ||||
| AR | 4 359(98.49) | 5 023(94.76) | 98.1 | < 0.000 1 |
| 过敏性哮喘 | 551(12.45) | 766(14.45) | 8.2 | 0.004 1 |
| 单一AR2) | 3 875(87.55) | 4 535(85.55) | 8.2 | 0.004 1 |
| 单一过敏性哮喘3) | 67(1.51) | 278(5.24) | 98.1 | < 0.000 1 |
| AR合并哮喘 | 484(10.94) | 488(9.21) | 8.0 | 0.004 6 |
2.2. 豚草花粉SPT情况分析
9 727例患者豚草花粉SPT总阳性率45.50%(4 426/9 727)，其中13~17岁阳性率最高(65.54%)，0~12岁患者SPT阳性率呈上升趋势，18~49岁患者SPT阳性率随着年龄的增长基本持平，50岁以后SPT阳性率逐渐下降，见图 1。
图 1.
不同年龄段豚草花粉SPT阳性率
2.3. 不同疾病组豚草花粉致敏情况
本研究统计的3种疾病中，合并哮喘患者豚草花粉SPT阳性率最高(49.79%)，其次为AR(46.46%)，单一过敏性哮喘患者SPT阳性率最低(19.42%)，见表 2。
表 2.
AR和(或)哮喘患者豚草花粉致敏情况
| 疾病类型 | 患者例数(n=9 727) | 豚草致敏例数(n=4 426) | 百分比/% |
| AR | 9 382 | 4 359 | 46.46 |
| 过敏性哮喘 | 1 317 | 551 | 41.84 |
| AR合并哮喘 | 972 | 484 | 49.79 |
| 单一AR | 8 410 | 3 875 | 46.08 |
| 单一过敏性哮喘 | 345 | 67 | 19.42 |
2.4. 豚草花粉SPT阳性患者合并其他夏秋季花粉过敏原情况
豚草花粉SPT阳性患者合并的其他夏秋季花粉过敏原中，排名前3位的是灰藜花粉、葎草花粉和大籽蒿花粉，见表 3。
表 3.
豚草花粉SPT阳性患者合并其他夏秋季花粉过敏原情况(n=4 426)
| 花粉过敏原 | 阳性例数 | 阳性率/% |
| 灰藜花粉 | 4 002 | 90.42 |
| 葎草花粉 | 3 967 | 89.63 |
| 大籽蒿花粉 | 3 780 | 85.40 |
| 向日葵花粉 | 3 313 | 74.85 |
| 玉米花粉 | 3 264 | 73.75 |
| 油菜花花粉 | 2 811 | 63.51 |
| 银杏花粉 | 2 381 | 53.80 |
2.5. 单一豚草花粉致敏与多重过敏原致敏人群特征的分析
纳入研究的患者中豚草花粉SPT阳性者4 426例，其中单一豚草花粉致敏者仅19例(0.43%)，豚草合并其他花粉致敏者4 407例(99.57%)。无论单一豚草花粉或合并其他致敏花粉致敏，均为女性多于男性，差异有统计学意义；而年龄段分布差异无统计学意义；2组患者均以AR为主，但差异无统计学意义(94.97% vs 98.50%)，见表 4。
表 4.
单一豚草致敏与合并其他花粉致敏患者基本特征比较 例(%)
| 特征 | 单一豚草致敏(n=19) | 合并其他花粉致敏(n=4 407) | χ2/t | P |
| 性别 | 4.0 | 0.044 3 | ||
| 男 | 4(21.05) | 1939(44.00) | ||
| 女 | 15(78.95) | 2468(56.00) | ||
| 年龄/岁 | 9.0 | 0.346 4 | ||
| 0~6 | 2(10.53) | 110(2.50) | ||
| 7~12 | 1(5.26) | 386(8.76) | ||
| 13~17 | 1(5.26) | 252(5.72) | ||
| 18~29 | 4(21.05) | 856(19.42) | ||
| 30~39 | 4(21.05) | 1368(31.04) | ||
| 40~49 | 1(5.26) | 680(15.43) | ||
| 50~59 | 5(26.32) | 464(10.53) | ||
| 60~69 | 1(5.26) | 246(5.58) | ||
| ≥70 | 0(0) | 45(1.02) | ||
| 疾病类型 | ||||
| AR | 18(94.74) | 4341(98.50) | 1.1 | 0.293 7 |
| 过敏性哮喘 | 6(31.58) | 545(12.37) | 4.8 | 0.028 7 |
| AR合并哮喘 | 5(26.32) | 479(10.87) | 3.5 | 0.061 6 |
| 单一AR | 13(68.42) | 3862(87.63) | 4.8 | 0.028 7 |
| 单一过敏性哮喘 | 1(5.26) | 66(1.50) | 1.1 | 0.293 7 |
2.6. 豚草花粉致敏程度分布
豚草花粉SPT阳性患者4 426例，SPT+者1 538例(34.75%)，++者1 011例(22.84%)，+++者668例(15.09%)，++++及以上强阳性者1 209例(27.32%)。
3. 讨论
过敏性疾病患病率在各国均呈逐年上升趋势，目前全世界高达40%的人口至少患有一种过敏性疾病[11]。随着城市化的发展，在我国北方地区花粉已取代尘螨和霉菌成为过敏原首位[12]。豚草是风媒植物，单株可产数百万粒花粉，花粉颗粒微小，直径18~22 μm，能够随风长距离传播[5]，豚草花粉也是夏秋季SAR主要致敏花粉之一，因此，研究豚草花粉致敏特点对于SAR的预防和治疗有着重要的实际意义。
目前过敏原检测手段主要分为体内和体外试验2类，SPT为体内试验常用检测方法，因其特异性高、便捷、安全、成本低，在临床应用较广泛。体外试验主要指血清过敏原特异性IgE检测，目前检测方法多种，主要分为半定量和定量检测，其中定量检测可以作为过敏原精准诊断，但是符合我国实际情况的检测项目有限，费用较贵，等待结果时间较长。本研究主要使用北京新华联协和药业有限责任公司生产的过敏原试剂行SPT，相对于进口制剂，价格较实惠，且花粉过敏原种类更符合本地区实际情况。
目前世界范围内均可发现豚草侵害，北美、欧洲更为严重，我国北方多个地区也可见豚草生长。根据2005—2006年美国调查显示过敏性疾病患者中豚草花粉致敏率为23%~32.80%[13]。德国一项回顾性分析显示，在疑似AR和(或)哮喘的患者中，豚草花粉SPT阳性率从1988—2007年的21.4%上升到2008—2017年的36.30%，20年间增长了69.60%[14]。2016—2018年北京协和医院门诊花粉症患者中豚草花粉sIgE阳性占夏秋季常见莠草花粉(菊科/藜科/桑科)的比例为26.00%~29.00%[3]。深圳地区3 351例AR患者中，矮豚草sIgE阳性844例，占25.20%[15]。长春及周边地区804例吸入性过敏原sIgE阳性患者中，矮豚草阳性359例，占33.24%[16]。本研究调查了9 727例AR合并或不合并哮喘患者，发现豚草花粉SPT阳性率为45.50%，近一半的呼吸道过敏患者对豚草花粉过敏，高于同时期其他研究结果，考虑可能与检测方式不同有关。但较高豚草花粉致敏率可说明豚草花粉对过敏人群的影响不可忽视。
本研究对各个年龄段豚草花粉SPT阳性率进行分析，发现随着年龄增长逐渐增高，在13~17岁阳性率最高达65.54%，此后逐年下降，与占少华等[17]研究中豚草sIgE阳性率在10~19岁组中最高的结果相似，考虑与儿童出生后的体液免疫发育过程中，产生过敏原特异性IgE的B淋巴细胞尚未发育成熟有关[18]，而且与遗传易感性、大气污染、户外活动导致过敏原暴露增加等因素有关[19]。
无论是单一豚草花粉或合并其他花粉致敏的患者均以AR为主，说明豚草花粉更容易沉积于上呼吸道。而单一豚草花粉过敏患者比例极低，本研究中仅占0.43%，德国调查显示仅有1.60%的患者对单一豚草花粉致敏[14]，类似的结果在其他研究中也有发现[20]。豚草花粉过敏大多合并其他夏秋季花粉过敏，本研究中排名前3位的是灰藜花粉、葎草花粉和大籽蒿花粉。考虑多重致敏的原因，一部分是由于对多种花粉的相同过敏原组分出现的交叉过敏反应，或者患者同时对不同花粉的多种过敏原组分共同过敏有关。相同花期的花粉在很大程度上会出现共同致敏。因此，豚草过敏患者应该同时评估是否合并其他花粉过敏[21]。
目前为止，WHO/IUIS过敏原命名小组委员会已经确认12种普通豚草花粉过敏原组分，分别为Amb a1~Amb a12[22]。而不同种类豚草过敏原组分也并非完全一致。普通豚草花粉中有2种主要过敏原组分为Amb a1和Amb a11[23]。Amb a1，为果胶裂解酶，分子量约38 kDa，豚草花粉中含量最为丰富，占总蛋白质含量的15%，超过90%的豚草花粉过敏患者对其敏感[24]。Amb a1有5种不同亚型，其序列同源性约在63%~87%[25]。在Amb a1过敏原亚型中，Amb a 1.01和Amb a 1.03与豚草花粉过敏患者的血清IgE表现出较高反应性[26]。Amb a11为半胱氨酸蛋白酶，属于木瓜蛋白酶家族，分子量37 kDa，66%的豚草花粉过敏患者存在IgE反应[23]。豚草花粉的次要过敏原组分，如Amb a3和Amb a7，为质体蓝素，Amb a4属于防御素蛋白家族，Amb a6为非特异性脂质转移蛋白[27]，Amb a8为抑制蛋白，Amb a9为钙结合蛋白和Amb a10聚钙蛋白等为泛过敏原，可能与花粉间交叉致敏有关[28]。豚草花粉的复杂过敏原组成，也就导致了豚草花粉过敏患者对豚草过敏原表现出复杂的IgE反应性[29-30]。
有学者研究发现，尽管豚草在中欧地区很少见，但很多蒿属花粉过敏患者，也都表现出抗豚草花粉过敏原IgE反应[31]。蒿属和豚草属关系密切，均属于菊科植物，2种花粉间的交叉过敏也一直是研究热点。其中艾蒿花粉Art v6与豚草花粉Amb a1、艾蒿花粉Art v1与豚草花粉Amb a4、艾蒿花粉Art v3与豚草花粉Amb a6、艾蒿花粉Art v4与豚草花粉Amb a8、艾蒿花粉Art v5与豚草花粉Amb a9均有序列同源性，可见艾蒿花粉和普通豚草花粉间会有很大程度出现交叉致敏反应[32-34]。
本研究中，豚草花粉合并大籽蒿花粉SPT阳性率85.40%。目前已认定的大籽蒿花粉过敏原组分有7种，分别为Art si 1、Art si 2、Art si 3、Art si 5、Art si 8、Art si 12和Art si 14，其中Art si 1与豚草花粉Amb a4、Art si 3与豚草花粉Amb a6、Art si 5与豚草花粉Amb a9、Art si 12与豚草花粉Amb a12的都具有序列同源性。
可见在实际工作中，其实很难区分是共同致敏还是交叉致敏，因此开展过敏原组分鉴定可以为临床治疗提供更准确的建议，但目前尚未广泛应用于临床。国外的一项研究显示，83例豚草花粉提取物SPT阳性的患者中，只有90%的患者对血清Amb a1特异性IgE起反应。目前为止，只有针对豚草花粉提取物Amb a1和Amb a4的特异性IgE的检测方法，使用Immuno CAP检测系统仅能测出Amb a1特异性IgE。因此，在条件允许的情况下，同时进行SPT及血清特异性IgE检测对临床诊断的意义更大[35]。
较高的豚草SPT阳性率提示我们应该重视豚草花粉的监测，发现豚草及时采取综合治理，减少豚草对生态环境的危害以及豚草花粉过敏对人类的影响。过敏原特异性免疫治疗是唯一可以阻断过敏进程的治疗方法。豚草标准化提取物皮下注射已有10多年的历史，有着相对较好的临床疗效[36]，但皮下注射需要频繁往来医疗机构，而且注射过程相对口服药物来说，会增加患者痛苦和不良反应。2014年，美国FDA已批准上市了豚草花粉过敏原提取物(Amb a1)制成的舌下免疫治疗药物，具体用法为每日1次，在豚草花粉季前12周开始使用，直至豚草花粉季节结束[37]。多个临床研究显示舌下免疫治疗具有较好的疗效和安全性[38-41]，也为豚草花粉症患者的病因治疗带来新的选择和希望。
本研究仍存在不足之处，如未将过敏性结膜炎、过敏性皮炎、食物过敏等患者纳入其中；未能区分常年性AR及SAR患者，未能将尘螨合并花粉过敏患者和单纯花粉过敏患者进行比较分析；未能将所有秋季花粉过敏患者均进行血清特异性IgE检测，将SPT强度与过敏原特异性IgE分级进行比较分析，在今后的临床研究中需要进一步完善及改进。
综上所述，北京地区豚草花粉过敏患者多以AR为主，单一豚草花粉过敏者少见，常合并其他花粉过敏，13~17岁年龄段阳性率最高。本研究明确了北京地区豚草花粉致敏患者的人群分布特征，为本地区的豚草花粉致敏患者的预防、诊断和治疗提供重要依据。
Funding Statement
吴阶平医学基金会(No：320.6750.2022-2-29)；北京市属医院科研培育项目(No：PX2020028)；北京市海淀区卫生健康发展科研培育计划(No：HP2022-03-506002)；北京世纪坛医院院内基金(No：2021-q2)；北京世纪坛医院院内基金(No：2022-C08)；中国铁路集团2022年专项科研项目计划课题(No：J2022Z601)
Footnotes
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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