胃内占容装置减重的研究进展

Abstract

Obesity is a global public health problem that imposes a heavy economic burden on society. The current main strategies for treating obesity include lifestyle interventions, pharmacological treatments, endoscopic treatments and metabolic surgery. With the development of medical technology, weight reduction by intragastric occupancy devices represented by intragastric balloons and intragastric capsules are gradually emerging. Intragastric balloons are used to reduce weight by occupying the volume of the stomach with balloons filled with different volumes of gas or liquid, among which ReShape, Orbera, Obalon, Elipse and Spatz balloons are gradually used in patients with mild to moderate obesity due to their non-invasive, high safety and reusable advantages. Intragastric capsules are recommended in overweight and obese patients for weight loss through hydrogels with transient superabsorbent swelling properties and completely noninvasive. Both approaches achieve weight loss by limiting gastric volume, increasing satiety and reducing food intake. Despite the presence of adverse gastrointestinal events associated with nausea, vomiting, and abdominal distention, they offer new ideas for the non-invasive clinical treatment of obesity.

全球肥胖患病率逐年上升，据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)^[1]估计，到2025年全球将有25%的成人肥胖。肥胖及相关代谢疾病使患者的生活质量下降，失业风险增加，生活适应障碍及死亡风险提高^[2]，肥胖症的治疗已刻不容缓。目前减重手段主要包括生活方式干预、药物治疗、内镜下治疗及代谢手术治疗^[3-6]。尽管代谢手术治疗是长期有效的减重方式，适合高体重指数(body mass index，BMI)患者，但手术费用高昂，且术后可能发生严重并发症。生活方式干预和药物治疗尽管无创，但是难以获得稳定持久的减重效果，由此催生出相关的内镜下治疗方式。

内镜下减重主要分为胃重塑型、限制吸收型、延缓排空型和胃内占容型4种类型。胃重塑型原理类似于外科减重手术，如胃旁路手术，通过重建小胃囊，从而增加饱腹感，限制食物的摄入，影响热量的吸收^[7]。胃重塑型包括内镜下袖状胃成形术(endoscopic sleeve gastroplasty，ESG)和经口胃成形术(transoral gastroplasty，TOGA)等。限制吸收型是指通过不同的方法，使食物与肠道的接触面积减少，以达到提高胰岛素敏感性减轻体重，如内镜十二指肠-空肠旁路套管术(endoscopic duodenal-jejunal bypass sleeve，EDJBS)。延缓排空型主要有A型肉毒杆菌毒素注射术、胃抽吸术和内镜下胃电刺激术(gastric electrical stimulation，GES)。胃内占容型包括胃内球囊和胃内胶囊。不同的是胃内球囊一般需要内镜置入球囊起效，而胃内胶囊直接通过口服水凝胶起效。胃内球囊主要减重原理是通过占据胃内体积，增加饱腹感来减少摄食。胃内球囊主要包括ReShape、Orbera、Obalon、Elipse和Spatz球囊，可在胃内停留3~6个月，其中ReShape、Orbera、Obalon球囊需通过内镜置入，且已获得美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration，FDA)批准使用^[8]；新型Elipse球囊可直接口服吞咽，4个月后自动降解排出^[9]。胃内胶囊通过口服凝胶在胃内吸水膨胀占据体积，优点在于无需内镜介入，操作简便，直接口服，在胃内起效。胃内胶囊包括非全身作用的口服超吸水凝胶(oral superabsorbent hydrogel，OSH)、模仿河豚的装置、Epitomee(一种pH敏感的自膨胀水凝胶装置)和用于控制气球放气的可降解水凝胶4种类型。尽管减重效果良好，但是患者可能发生恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道不良事件。

目前这些新型减重方式多为国外开展的临床试验，尚未完全进入临床。本文就胃内占容型装置中胃内球囊和胃内胶囊的减重效果及研究进展作一综述，以期更新临床减重方法，为之全面应用于临床提供依据。

1. 胃内球囊

1.1. 适应证、禁忌证及类型

WHO以BMI为参考指标，将成人BMI在18.5~24.9 kg/m²判定为正常体重，25.0~29.9 kg/m²为超重，BMI≥30 kg/m²为肥胖。其中BMI在30~34.9 kg/m²为Ⅰ度肥胖；BMI在35~39.9 kg/m²为Ⅱ度肥胖；BMI在40 kg/m²以上为Ⅲ度肥胖^[10]。当饮食运动调节无法持续减重时，胃内球囊治疗被推荐用于Ⅰ、Ⅱ度肥胖的患者^[11]，通常用于不适合手术或不希望接受手术干预的非手术替代方案^[12]，也可以作为BMI>60 kg/m²肥胖患者代谢手术前的减重准备^[13]。胃内球囊的绝对禁忌证包括巨大(>5 cm)食管裂孔疝、咽和食管异常、食管静脉曲张、既往胃部手术史、使用抗炎或抗凝药物、妊娠和精神疾病。相对禁忌证为食管炎、消化道(食管、胃、十二指肠)溃疡、HIV阳性和胃黏膜急性病变^[13-14]。

胃内球囊设计工艺日渐改进，类型十分丰富。根据球囊内填充介质、体积大小、是否可调节、停留时间等可分为不同类型的球囊。根据球囊内填充物可分为气体填充球囊和液体填充球囊，如Orbera、ReShape球囊的填充物是盐水和少量亚甲蓝溶液。可吞咽胃内球囊Obalon是充入气体来发挥作用。大部分的胃内球囊为不可调节容量的球囊，为了根据受试者的耐受程度进行调整，产生了第一个可调节球囊Spatz，其内部包含一根导管与球囊一起留存于胃内，通过留置的导管抽吸或注入生理盐水来调节球囊的大小。巴西胃内球囊的共识声明^[15]中指出：在不可调节的液体球囊中，64.5%的专家认为最大填充量可以>700 mL。对于可调节的液体球囊，54.8%的专家同意初始充盈容量应该在500~600 mL，而38.7%的专家则认为初始充盈容量应该在400~500 mL，之后再逐步增加，但未对额外的填充容量达成共识。42.9%的专家推荐最大额外容量为200~300 mL，25.0%的专家推荐100~200 mL，14.3%的专家推荐300~400 mL。2015年起，FDA批准ReShape、Orbera和Obalon 3种胃内球囊^[8]用于体重管理，ReShape是一种双球形不可调整的有机硅的装置，每个球囊可充满450mL的生理盐水，在胃内可以停留6个月，每个球囊都有独立的通道，以防2个球囊同时泄漏^[16]；Orbera由胃镜生物(BioEnterics Intragastric Balloon，BIB)球囊发展而来，20世纪90年代开发，是一种单球形的不可调节的有机硅器械，球囊内充满450~ 700 mL生理盐水，在胃内也可停留6个月；Obalon的使用者在12周内最多可吞下3个球囊，耐受第1个球囊后，第4周可吞下第2个球囊，在8周时吞下第3个球囊^[16]。每个球囊里充盈250 mL的氮气，从第1个球囊放置开始可在胃内停留6个月^[11]。Elipse球囊是一种可吞咽胶囊式胃内球囊，无需麻醉直接吞咽，经自然降解后暴露出球囊，再注入充盈球囊的液体，胃内停留约4个月时，球囊自动降解经消化道排出^[9]。

1.2. 作用机制

胃内球囊在20世纪80年代早期开始应用^[4]，是一种基于限制性外科手术理念的占位装置，通过液体或空气填满球囊体积，从而占据胃内空间，增加饱腹感，抑制食欲，减少患者进食量。相较于代谢手术它是一种安全、时间短、可重复、在镇静下实施的内镜操作^[17]。胃内球囊的作用机制包括限制摄入、延迟胃排空及改变胃动力和神经调节激素。由于胃内球囊占据胃的体积，患者很快出现饱腹感^[18]，从而减少进食总量。植入胃内球囊胃排空延迟，移除胃内球囊后胃排空恢复正常。胃潴留增加幅度与总体重减少百分比(percentage total body weight loss，%TBWL)增加相关。改变胃动力也是胃内球囊导致体重减轻的一个重要作用机制^[19]。与代谢手术一样，减重机制可能和嗅觉、视觉、味觉信号通过神经调节，与下丘脑自主反应感觉特异性饱腹感^[20]相关，也和激动脑-肠轴^[21]相关。此外，胃内球囊除了减轻体重外，最近的研究^[18]还表明其对改善代谢参数有积极作用，如降低代谢综合征评分和改善非酒精性脂肪肝。

1.3. 减重效果

胃内球囊短期减重效果良好。在对500例接受胃内球囊治疗6个月的肥胖患者的研究中，50%的患者在去除胃内球囊后的1年内保持20%的多余体重减少百分比(percentage of excess weight loss，%EWL)，25%的患者在5年内保持体重下降^[22]。Ramhamadany等^[23]将24例肥胖患者按1꞉1分配到球囊组和假手术减重组，结果在球囊移除后3个月，球囊组的11例患者中4例体重继续下降，5例体重开始增加(其中3例已经超过初始体重)，2例无明显变化，1例失访。随访6个月，球囊组体重平均减轻9.37 kg，假手术组平均体重减轻4.41 kg，胃内球囊在短期内可以实现有效体重减轻，但其在长期肥胖管理中的有效性和安全性仍不确定^[8]。一项纳入22项随机对照研究的荟萃分析^[3]显示：充满液体的球囊比充满气体的球囊6个月的%TBWL多2.80%。对于超重和肥胖成人，胃内球囊治疗比单纯生活方式干预更有效^[24]。血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯等指标均有明显下降，高血压、糖尿病、高血脂均有不同程度的缓解^[3]。虽然胃内球囊在短期可以安全有效地控制肥胖，但是体重反弹是移除球囊后常见的不良结果。一项纳入18项研究的荟萃分析^[25]显示：胃内球囊植入后12个月的平均%EWL为29.65%；植入24个月后平均%EWL尽管明显下降，但与植入6个月后相比体重增加。提示胃内球囊植入后患者的体重可能出现反弹，但仍然低于植入前的水平。在一项多中心、前瞻性临床试验中^[26]，288例患者被分配到球囊联合生活方式干预组(试验组)和单纯生活方式干预组(对照组)，32周后，试验组的%TBWL为15.0%，对照组的%TBWL为3.3%，2组的%TBWL有统计学意义。由此可见，球囊减重的优效性。此外，可调节球囊的容量有利于个体化治疗，最大限度地减轻体重和提高耐受性。一项纳入180例患者接受Spatz球囊植入术的试验^[27]患者被随机分为2组，对照组要求Spatz球囊在整个治疗过程中始终保持600 mL的体积，试验组要求Spatz球囊在保持600 mL的体积之后再增加250 mL的体积。结果显示对照组的平均BMI降低了6.67 kg/m²，体重下降了21.59 kg；而试验组在增加250 mL的体积后平均体重又下降了4.35 kg，但是2组的%TBWL和%EWL的差异没有统计意义，2组并发症总发生率为16.14%。期间未发生死亡或严重并发症。我国一项研究^[28]纳入6例使用Orbera球囊减重的患者，在置入球囊3、6个月及取出后半年对患者进行复查。除2例无法耐受胃肠道症状提前取出球囊外，其余4例均完成1年随访，体重平均减轻了7.75 kg，BMI平均降低3.01 kg/m²。取出胃球囊半年后其中3例体重出现轻度反弹，但高脂血症、高胆固醇血症均有不同程度的改善。

1.4. 不良事件

尽管胃内球囊为无创置入，但也有许多不良事件，主要为胃肠道反应。1989年，一项对比球囊和假手术减重的试验^[23]表明，球囊组患者出现左侧卧位时腹部不适(7例)、腹部痉挛(8例)、腹部饱胀(6例)。而球囊组和假手术组的患者都出现呕吐(5/1)、恶心(10/4)和胀气(6/4)的症状。接受球囊治疗的患者症状发生率高于假手术组，但术后2周大部分症状消失，无严重并发症发生。研究^[3]显示：胃内球囊术后，穿孔率、食管黏膜损伤、胃溃疡或出血、严重脱水、胃肠梗阻、吸入性肺炎发生率分别为0.3%，0.8%，0.76%，0.7%，0.12%，0.4%，未发生死亡事件。一项前瞻性、多中心的随机对照试验^[26]在32周的随访时间内发现，胃内球囊队列中未出现微量营养素缺乏。7例(4%)患者发生了与胃内球囊相关的严重不良事件，无死亡病例。近期一项研究^[29]中报道了ReShape和Orbera引起的急性胰腺炎。一项纳入10项研究的荟萃分析^[30]评估了Elipse、Obalon、Orbera 和 ReShape球囊恶心和呕吐的发生率，结果发现Orbera球囊的恶心和呕吐发生率最高。由于不良反应主要发生在胃肠道，通常建议在植入球囊前，患者至少进食2 d流质，然后禁食12 h，同时患者应注意呕吐和腹痛等症状，一般会持续7 d。为了避免或缓解症状，植入后建议使用3~5 d的药物，包括昂丹司琼、东莨菪碱、地塞米松、茶苯海明和止痛药等，不建议使用胃复安和非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)^[15]。

2. 胃内胶囊

2.1. 适应证、禁忌证及类型

胃内胶囊主要通过高吸水性的水凝胶起到减重效果。高吸水性水凝胶因为具有组织柔软性和较高生物相容性，开始应用于减重，有4种方法^[31]：OSH、模仿河豚的装置、Epitomee(一种pH敏感的自膨胀水凝胶装置)和用于控制气球放气的可降解水凝胶。其中OSH^[5]是一种首创的非系统性体重管理的口服超吸水凝胶，通常建议使用OSH减重的患者同时结合饮食和运动干预，减重效果会更好。OSH适用于BMI为25~40 kg/m²的患者。禁忌证包括^[32]：既往有胃食管反流、消化道(食管、胃、十二指肠)溃疡或烧心病史；有任何食管异常、疑似狭窄(克罗恩病)或任何可能改变胃肠道动力的既往胃肠道手术史；对其主要成分柠檬酸、硬脂基富马酸钠、明胶和氧化钛等过敏史者。

2.2. 作用机制

胃内胶囊呈现胶囊外观，内含大量高吸水性水凝胶。OSH^[5]主要通过占据胃和小肠的空间增加饱腹感而发挥作用，与安慰剂相比，OSH具有适度的减重效果和良好的安全性，总体不良事件无明显差异。鉴于其非全身性作用的机制和良好的安全性，OSH可能有助于将体重管理的重点转向BMI较低的超重患者。OSH饭前以胶囊形式与水吞服，在胃里迅速吸收水分，并与摄入的食物均匀混合。OSH在洗水后膨胀，其体积为胃体积的1/4，在小肠转运过程中保持其三维结构和力学特性，进入大肠被酶部分分解，失去三维结构和大部分的吸水能力，释放出来的水被重吸收，剩余的纤维素物质随粪便排出体外。在胃内球囊研究中观察到的饱腹效应所需的体积与1/4胃体积相似^[33]。进食后，水合的OSH颗粒与摄入的食物混合均匀，在胃中变成体积更大和硬度更大的三维基质。这种由固体OSH产生的体积和硬度的增加被认为对胃壁施加了更大的力量，并刺激产生饱腹信号。其中，Plenity是一种2019年4月获FDA批准的新型、口服、非全身用于治疗超重和肥胖的胃内胶囊^[34]。虽然它具有胶囊型药物的外观，但是它通过物理方式占据胃内空间的原理实现减重目的，通常被认为是医疗器械装置，而不是药物胶囊。而且它由食品级元素合成，具有良好的安全性，可以长期口服^[5]。

2.3. 减重效果

Greenway等^[34]开展的一项纳入436名受试者为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究显示：与安慰剂组相比，胃内胶囊组的减重幅度更大(6.4% vs. 4.4%)，达到了2.1%的优效性。Shirin等^[35]报道的一项开放、单中心的Ⅱ期临床研究，共纳入BMI为27~40 kg/m²的患者52例，每天口服胃内胶囊Epitomee 2次，3个月后%TBWL为3.68%~4.52%。Genco等^[36]的一项纳入38例患者的队列研究发现：随访16周后，使用Elipse球囊的患者平均体重减轻为12.7 kg，%EWL为26%，平均BMI减少了4.2 kg/m²， %TBWL为11.6%。Fittipaldi-Fernandez等^[27]开展的一项纳入180例使用胃内球囊Spatz减重的患者的队列研究发现，平均BMI从9.51 kg/m²下降到32.84 kg/m²。尽管现有研究均显示胃内胶囊的减重效果良好，但是由于目前临床试验数据较少，减重疗效仍需要更多临床试验，尤其是随机对照试验的数据支持。因此美国胃肠协会(American Gastroenterological Association，AGA)建议BMI在25~40 kg/m²的成年人不要在日常生活中常规使用胃内胶囊减重^[37]。

2.4. 不良事件

研究^[34]表明胃内胶囊组和安慰剂组最常见的不良事件均为胃肠道相关的症状，其他不良事件包括感染、肌肉骨骼和结缔组织疾病。胃内胶囊组最常发生的不良事件主要为腹泻、腹胀、胃肠蠕动减慢、胃肠胀气、便秘、恶心和腹痛。其中胃内胶囊组的84例患者共报告了158例不良事件。安慰剂组中58例患者共报告了105例不良事件。这些报告的不良事件被认为可能或很可能与研究治疗相关。在胃内胶囊组中，8例患者报告了重度不良事件，而安慰剂组为10例，两组间发生的重度不良事件的数量无统计学意义，这些重度不良事件都被认为可能与研究治疗无关。大多数严重不良事件发生在随机分组后的3个月内，2周内消退，无后遗症。1例安慰剂组中的患者(0.5%)发现了良性结肠肿瘤的严重不良事件，这可能是由于参加试验完善检查偶然发现，显然与安慰剂的使用无关。而胃内胶囊组未发生严重不良事件。研究期间两组无患者死亡。Shirin等^[35]报道的胃内胶囊Epitomee最常见的不良事件为头痛(18.1%)、病毒感染(11.5%)、腹部不适(10.1%)、腹胀(7.9%)、恶心(5%)、便秘(5%)和腹胀(4.3%)。26例胃内胶囊组的患者在随访期完善内镜检查时发现轻度的胃/十二指肠红斑，其中21例伴有糜烂。

胃内球囊和胃内胶囊的减重效果总结见表1。

表1.

胃内球囊与胶囊的减重效果

Table 1 Weight loss effect of intragastric balloon and capsule

作者	参考文献	发表年份	产品	研究类型	病例数	减重效果
Gómez等	[19]	2016	胃内球囊Orbera	RCT	29	24周和52周后的中位%TBWL分别为20.3%和16.2%
Kotzampassi等	[22]	2012	胃内球囊BIB	队列研究	500	60个月后随访，195例体重下降(7.26±5.41) kg， BMI下降(2.53±1.85) kg/m2，%EWL为(12.97±8.54)%
Dayyeh等	[26]	2021	胃内球囊Spatz	RCT	288	球囊组在32周的%TBWL为15.0%，对照组仅为3.3%
Fittipaldi- Fernandez等	[27]	2021	胃内球囊Spatz	队列研究	180	平均BMI从39.51 kg/m2下降到32.84 kg/m2
李滢旭等	[28]	2020	胃内球囊Orbera	队列研究	6	体重平均减轻7.75 kg，BMI平均降低3.01 kg/m2
Greenway等	[34]	2019	胃内胶囊 Gelesis100	RCT	436	Gelesis100治疗比安慰剂更能减轻体重(6.4% vs.4.4%)
Shirin等	[35]	2019	胃内胶囊Epitomee	队列研究	52	联合生活方式干预治疗12周， 患者的%TBWL为3.68%~4.52%
Genco等	[36]	2018	胃内球囊Elipse	队列研究	38	16周后，平均体重减轻12.7 kg，平均%EWL为26%，平均BMI减少4.2 kg/m2。%TBWL为 11.6%
Bazerbachi等	[38]	2021	胃内球囊Orbera	队列研究	21	治疗后6个月，患者的%TBWL为(11.7±7.7)%

RCT：随机对照研究；BMI：体重指数；%EWL：多余体重减少百分比；%TBWL：总体重减少百分比。

3. 结 语

随着肥胖患病率的直线上升，减重需求的持续增加，减重体系的不断规范，目前可供肥胖患者选择的减重方式也越来越多。如何根据患者实际情况、个体需求，进行精准个体化最优的治疗，是值得临床医师思考的问题。肥胖的治疗方式已经迎来内分泌科、消化内科、胃肠外科、营养科、心理科等临床多学科的深入协作，创新的胶囊、球囊等装置的发展，给超重和肥胖患者带来新的选择，但是国内缺少长期的多中心临床试验，其有效性和安全性有待进一步的研究验证。

基金资助

湖南省重点研发项目(2022SK2001)。

This work was supported by the Key Research and Development Project of Hunan Province (2022SK2001), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

余芊芊 论文撰写与修改；曹耀权、王泽阳、曹子尧 论文修改；朱利勇 论文指导。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202304614.pdf