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. 2022 Feb 28;47(2):252–257. [Article in Chinese] doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210411

长链非编码RNA在β地中海贫血中的表达、功能机制及其在治疗中的应用

Expression, functional mechanism and therapy application of long noncoding RNA in β-thalassemia

PAN Yali 1,2,2, XU Liangpu 1, HUANG Hailong 1,2,✉
Editor: 傅 希文
PMCID: PMC10930521  PMID: 35545416

Abstract

β-thalassemia (β-thal) is one of the most common genetic diseases in the world, its pathogenesis is extremely complex and there is no effective treatment at present. The birth of children with moderate and severe β-thal brings economic pressure to families, social medical and health services. Long noncoding RNA (lncRNA) is a type of noncoding protein transcripts with a length greater than 200 nucleotides, which is involved in a variety of biological processes, such as cell proliferation, differentiation and chromosome variation and plays an important role in the epigenetic and post-transcriptional regulation of genes. It has potential value in the diagnosis, prevention and treatment of β-thal. LncRNA possesses the characteristics such as tissue specificity, cell specificity, developmental stage specificity, space-time specificity and disease specificity, and its complex interaction network has become a challenge to translate research results into clinical practice. Taking lncRNA as an entry point, in-depth understanding of the function of lncRNA in β-thal and explanation of its related regulatory mechanisms will provide theoretical basis for targeting treatment of β-thal, which can improve the diagnosis and treatment of β-thal.

Keywords: β-thalassemia, long non-coding RNA, regulation, mechanism, application

β地中海贫血(β-thalassemia，β-thal)具有明显的地域或人群差异，多见于地中海、非洲及东南亚地区，在中国主要高发于长江以南地区。近年来，β-thal因其具有致死性、致残性、可导致出生死亡或出生缺陷而引起国内外的广泛关注[1]。据最新流行病学统计[2]，全球每年大约有70 000例β-thal患儿出生。目前β-thal主要通过长期输血治疗，但其昂贵的费用给家庭和社会带来了沉重的经济负担[3]。骨髓和干细胞移植是β-thal根治性手段，但由于配型和髓源的限制很难在临床上普及。当前基因治疗在β-thal中显示出良好的应用前景，但临床应用尚待时日。长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)在表观遗传修饰和转录以及RNA成熟、剪接和翻译中发挥着重要作用。研究[4]发现：lncRNA在β-thal中呈异常表达，并在表观遗传修饰和基因调控中具有重要作用。下文将系统概括lncRNA在β-thal中的表达特征、功能机制及治疗中的应用。

1. β-thal

β-thal是常见的单基因遗传性疾病，属于慢性溶血性贫血的一种。β-thal是由于β珠蛋白基因突变而引起β珠蛋白肽链合成减少或完全缺如，造成与β珠蛋白相匹配的α珠蛋白链表达相对过剩，过剩的珠蛋白α链在红细胞膜上沉淀形成包涵体，最终导致红细胞的前体细胞凋亡增加并引起贫血 [5]。β-thal患者通常根据其α珠蛋白链和β珠蛋白链的不平衡、贫血的严重程度以及所表现的临床情况分为轻型、重型和中间型。迄今为止，已发现200种β珠蛋白基因突变，从沉默突变(silent β)到导致β珠蛋白链产生相对减少的轻度突变(β+)，再到导致完全不存在β珠蛋白链的严重突变(β0)，而基因缺失相对少见[6]。中国人最常见的6种基因突变类型为CD41-42、IVS-II-654、CD17、CD28、CD71-72和CD26 [7]。轻型β-thal患者表现为临床上无症状的小细胞性贫血，没有明确的血液学异常，即所谓的隐性携带者。重型β-thal患者通常在婴儿期出现严重贫血，并且终生依赖输血。中间型β-thal患者可能在后期出现轻度至中度贫血，并表现出不同的输血需求。

β-珠蛋白基因簇位于第11号染色体上，由5个同源的功能基因和1个假基因组成，这些基因伴随着红系发育进程而选择特异性表达。研究[8]表明β-珠蛋白在红系分化、发育过程中的特异性表达往往受到各种转录因子的调控。增加γ链表达，减轻α、β链的不平衡，提高β-thal患者体内胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin，HbF)的浓度可以更好地改善β-thal的病情。γ珠蛋白基因的表达调控是一个精细且复杂的网络系统，受到顺式作用元件、反式作用因子及染色质结构重塑等多种因素的协同作用，其中GATA结合蛋白1(GATA binding protein 1，GATA-1)、GATA结合蛋白2(GATA binding protein 2，GATA-2)、TAL 碱性螺旋-环-螺旋转录因子1(TAL bHLH transcription factor 1，TAL1)、核因子红系4(nuclear factor erythroid 4，NF-E4)、Krüppel样因子1(Krüppel like factor 1，KLF1)、B-细胞淋巴瘤因子11A(B-cell lymphoma factor 11A，BCL11A)、成髓细胞癌基因(myeloblastosis oncogene，MYB)、含锌指和含有7A的BTB结构域(zinc finger and BTB domain containing 7A，ZBTB7A)、Ly1抗体反应同源物(Ly1 antibody reactive，LYAR)、核受体亚家族2 C组成员1(nuclear receptor subfamily 2 group C member 1，NR2C1)及核受体亚家族2 C组成员2(nuclear receptor subfamily 2 group C member 2，NR2C2)等转录因子具有重要的调控作用[9]。此外，Manchinu等[10]的研究表明：激活β-thal小鼠体内δ珠蛋白基因的表达，提高血红蛋白A2(hemoglobin A2，HbA2)的比例，亦可改善β-thal的症状。

2. LncRNA的生物发生及调控机制

2.1. LncRNA的生物发生

LncRNA是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA，由RNA聚合酶II(RNA polymerase II，Pol II)转录，它们的生物发生与mRNA相似，具有5'端的m7G帽和3'端的polyA尾[11]。LncRNA由剪接而形成，但它们的外显子数量和剪接效率平均低于mRNA。许多Pol II转录的lncRNA被低效处理并保留在核内，而其他的则被剪接并输出到细胞质，含有一个或几个外显子的lncRNA被核RNA输出因子1(nuclear RNA export factor 1，NXF1)输出到细胞质。一些lncRNA是由失调的Pol II转录的，保留在染色质上，随后被核外泌体降解。此外，许多具有特定U1小核RNA(U1 small nuclear RNA，U1 snRNA)的lncRNA可以招募U1小核核糖核蛋白(U1 small nuclear ribonucleoprotein，U1 snRNP)，并通过其与不同位点的Pol II结合，从而产生各种生物学效应[12]。

2.2. LncRNA的调控机制

LncRNA具有低保守性和非常复杂多样的基因调控机制等特点，根据其位置和特征可分为5个亚类，包括正义、反义、双向、基因内和基因间lnc-RNA [13]。目前lncRNA对基因转录的调控机制可大致分为顺式作用和反式作用。顺式作用是指lncRNA直接影响其合成部位的基因或其邻近部位的多个基因表达。顺式作用lncRNA已经被证明可以激活、抑制或以其他方式调节靶基因的表达[14]，例如X染色体失活特异转录因子(X inactive specific transcript，Xist)的抑制效应跨越整个X染色体(逃脱抑制的特定区域除外)，并不局限于其转录位点附近，这是通过邻近引导机制实现的，该染色体的3D结构允许Xist扩散到越来越远的区域并扩展其效应[15]。即使是对特定基因有更多抑制作用的顺式作用lncRNA也可以在很长的基因组距离上发挥作用，例如Peril是从小鼠胚胎干细胞中性别决定区Y-box转录因子2(sex determining region Y-box transcription factor 2，Sox2)相关的超级增强子转录而来的，它正向调节两个基因的表达，这两个基因位于远离其转录位点约1.5 Mb的单独拓扑相关结构域(topologically associated domain，TAD)[16]。此外，已经有研究[17]证明多个lncRNA基因与TAD边界和环锚重叠，使这些lncRNA具有调节染色质长距离相互作用的潜力，从而影响远距离的基因调控。反式作用是指lncRNA可以远距离、大范围地作用于其他染色体上的基因，在大的基因网络里发挥调控作用。反式作用lncRNA被转录、处理，然后空出其转录位点，在其他地方发挥其功能。它们的最终归宿，无论是在细胞质还是细胞核，都不依赖于它们的转录位点。因此，它们功能的丧失可以通过它们在外源位置的表达来挽救。

3. LncRNA在β-thal中的异常表达

LncRNA的异常表达与β-thal的临床表型的异质性有密切关系。Shi等[18]对人CD34+细胞在分化4、8、11和14 d后分别进行RNA测序，发现51个新的蛋白质编码转录物，5 326个lncRNAs呈现差异表达，这为深入探究lncRNA在β-thal中的表达特征奠定了基础。Ma等[19]根据不同β-thal临床表型筛选出5个差异表达的lncRNA，包括DQ583499、MRFS16P、Xist、基因间长链非编码RNA-原肌球蛋白1(long intergenic non-coding RNA-tropomyosin 1，lncRNA-TPM1)和基因间长链非编码RNA-RUNT相关转录因子22(lncRNA-RUNX family transcription factor 22，lncRNA-RUNX22)，并确定了与β-thal临床表型相关的特定途径，如缺氧反应和肌肉器官发育途径，表明这些lncRNA可能在重型β-thal患者HbF水平升高和发育障碍所致的组胺缺氧症的发生中起作用。最近的一项研究[20]发现：3种重要的lncRNAs，包括转移相关肺腺癌转录本1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)、心肌梗塞相关转录本(myocardial infarction associated transcript，MIAT)和INK4基因座中反义非编码RNA(antisense noncoding RNA in the INK4 locus，ANRIL)在β-thal患者和正常人中呈差异表达，进一步阐明了这些lncRNAs在疾病的病理、生理和表型特征中的作用，将有可能给β-thal患者提供新的治疗靶点。

4. LncRNA在β-thal中的作用机制

4.1. LncRNA调控红细胞生成

EC6是一种与红系分化相关的lncRNA。Wang等[21]首次证实其在红细胞发育中的作用机制，EC6通过与Rac家族小GTPase蛋白1(Rac family small GTPase 1，Rac1)mRNA的3'非翻译区(3'-untranslated region，3'-UTR)内的特异性位点结合对Rac1进行负调控。敲除EC6将导致Rac1的上调，可激活下游蛋白磷脂酰肌醇4-磷酸5-激酶(phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase，PIP5K)，从而抑制小鼠红细胞去核。EC6通过Rac1/PIP5K信号通路调控小鼠红细胞生成，可为红细胞相关疾病的进一步治疗提供新的靶点。Hu等[22]通过对红细胞生成过程中lncRNA的差异表达进行分析，鉴定出一种具有抗凋亡活性的红细胞特异性lncRNA，并将其命名为基因间长链非编码RNA红细胞促存活(lncRNA-erythroid prosurvival，lncRNA-EPS)。LncRNA-EPS在红系细胞终末分化过程中被高度诱导，敲除lncRNA-EPS可抑制分化并能促进凋亡。LncRNA-EPS可通过抑制促凋亡基因Pycard而产生抗凋亡作用。Paralkar等[23]通过RNA测序鉴定了1 109个小鼠巨核红细胞前体、巨核细胞和红细胞中lncRNA，以及594个人类红细胞中lncRNA的表达谱。对小鼠巨核红细胞前体lncRNA转录组的分析表明：75%的转录因子来自启动子，25%来自增强子，其中许多都受到关键转录因子GATA-1和TAL1的调控。对21个在小鼠红系特异性表达的lncRNA中进行RNA干扰分析，发现敲除其中7个基因可抑制红系成熟。这7个小鼠的lncRNA基因中仅有1个在人类红细胞中有表达，说明大多数小鼠红系lncRNA基因不会在人类红细胞中转录。

4.2. LncRNA调控珠蛋白基因表达

Lai等[24]对具有遗传性持续性胎儿血红蛋白增高症(hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH)患者、高HbF水平β-thal携带者和健康对照者的lncRNA进行了微阵列分析，结果显示与对照组相比，高HbF组中862个lncRNA呈现差异表达。其中NR_001589、NR_120526和T315543可能通过激活血红蛋白亚基E1(hemoglobin subunit epsilon 1，HBE1)和造血细胞诱导分子的表达，抑制诱导凋亡分子的表达，从而促进HbF水平的升高，故可通过构建lncRNA调控网络为β-thal的治疗提供新的靶点。Morrison等[25]提出可以通过HBS1样GTP酶-MYB基因间长链非编码RNA(HBS1 like translational GTPase-MYB inter-genic long noncoding RNA，HMI-lncRNA)来调控γ-珠蛋白基因的表达。HMI由MYB增强子转录而来，该lncRNA的下调可增加γ-珠蛋白基因的表达，导致HbF水平的显著升高。HMI可能是诱导HbF治疗β-thal的潜在治疗靶点，然而更为具体的作用机制有待于进一步阐明。Jia等[26]对高HbF组(13名受试者)和对照组(13名受试者)进行研究分析，发现高HbF组中的lncRNA NR_001589和uc002fcj.1平均表达水平显著高于对照组，并且这两种lncRNAs与HbF呈正相关。通过验证这两种lncRNAs在K562细胞中的亚细胞定位，发现NR_001589在细胞质和胞核中都有表达，细胞质占比高达77%，uc002fcj.1在细胞质和胞核中也都有表达，细胞质表达量占43%。LncRNA与微RNA(micro RNA，miRNA)相互作用，建立了lncRNA-miRNA-mRNA调控网络，确定了与γ-珠蛋白基因表达相关的新的候选遗传因子，进一步研究NR_001589和uc002fcj.1的功能将有助于加深对β-thal分子机制的认识。

5. LncRNA在β-thal治疗中的应用

β-thal基因治疗的理想形式是通过同源重组对β-珠蛋白基因中的特定缺陷基因进行原位基因校正。尽管这种方法已经在小鼠中获得成功，但该方法的低效率和难以获得人类胚胎干细胞使得该技术的临床推广受到了限制。自2005年宣布了第一个使用慢病毒载体将珠蛋白基因转移到β-thal患者骨髓细胞中的临床试验计划[27]，研究者正在努力提高由慢病毒载体介导的基因转移到干细胞中的效率。随着规律成簇间隔短回文重复/规律成簇间隔短回文重复关联基因9[clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)/CRISPR associated gene 9，CRISPR/Cas9]等基因编辑技术被用于珠蛋白基因的调控机制研究，为β-thal患者带来了治愈的曙光[28]。目前已有研究团队[29]利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除KU-812、KG-1和K562细胞中BCL11A增强子内小基因组(200 bp)后，发现可以激活K562细胞中成人向胎儿血红蛋白的反向转换和HbF的合成。

LncRNA是治疗干预的合适靶点，它基于lncRNA谱，将会是β-thal精准医疗个性化治疗发展的关键因素。研究[30]表明：lncRNA对血红蛋白基因调控的影响可能使其成为提高β-thal患者疗效的新的治疗靶点，表观遗传机制在HbF基因沉默中起着关键作用，可以与特定的转录因子沉默子(如BCL11A和KLF1)结合或者单独发挥作用。在对β-thal患者进行靶向治疗时主要针对DNA甲基化和组蛋白乙酰化位点，这是珠蛋白基因转录活性的两个关键表观遗传学标志[31]。充分了解HbF表达的表观遗传沉默的分子机制将有助于开发更有效的治疗β-thal的方案，研究lncRNA在诱导HbF水平中的功能将有助于设计出靶向β-thal途径的治疗剂。

6. 环状RNA与β-thal

环状RNA(circular RNA，circRNA)是一类特殊的lncRNA，是近几年来发现的一种新型的内源性非编码RNA，由前体mRNA下游序列(3'端)与其上游的RNA序列(5'端)反向剪切形成的环形结构[32]。circRNA在真核细胞中具有丰富、保守及稳定的特性，在生物体内调控靶基因的表达、基因转录和蛋白质合成。circRNA作为一种常见的竞争性内源RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)[33]，可与多个miRNA竞争性结合，充当miRNA的海绵，从而调节miRNA靶基因的表达，进而影响生物体的细胞、组织正常发育，参与免疫反应，从而调控β-thal的发生、发展过程。

目前对于β-thal患者中circRNA 的功能研究还比较少，可以通过预测与circRNA结合的miRNA，从而间接推测 circRNA的生物学功能。周献青等[34]在β-thal患者外周血血浆中发现大量差异表达的circRNA，其中circ_100790表达上调，而circ_001496表达下调，表明circRNA有可能作为β-thal新的生物标志物和精准治疗靶点，可为诊断和治疗β-thal带来新的指引方向。

7. 结语与展望

β-thal是最常见的遗传性疾病之一，严重威胁人类健康，是世界范围内的公共卫生问题，在地中海区域及中国南方危害很大，目前国内外治疗方法有限。LncRNA在正常血红蛋白形成及β-thal的发病过程中的重要角色，通过对γ-珠蛋白基因的一些调节蛋白或转录因子进行干预，可上调γ-珠蛋白的表达，能为β-thal的治疗提供更多的研究依据和参考作用。因此，可通过更深入的研究，探索开发出针对lncRNA的分子靶向药物，为更好地治疗β-thal提供有效的新方法。通过高通量二代测序技术和lncRNA芯片筛选β-thal相关异常表达的lncRNA，再通过大样本量real-time PCR验证、后续靶基因预测分析及靶蛋白表达的检测等分子生物学技术，将能够更深入地揭示与β-thal相关的lncRNA的表达情况和相关机制，有可能给β-thal的治疗带来新的靶点，从而给β-thal患者带来治愈的希望。

基金资助

国家自然科学基金(81970170)；福建省自然科学基金(2019J01510)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation (81970170) and the Natural Science Foundation of Fujian Province (2019J01510), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

潘雅丽、黄海龙 论文构想、撰写；黄海龙、徐两蒲 论文修改。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202202252.pdf

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