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Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery logoLink to Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery
. 2024 Mar 3;38(3):251-255, 260. [Article in Chinese] doi: 10.13201/j.issn.2096-7993.2024.03.014

变应性鼻炎相关免疫细胞标志物在变应原特异性免疫治疗疗效评价的研究进展

Research progress of immune cell markers in allergic rhinitis for the evaluation of allergen immunotherapy

Handa LI 1, Yi ZHANG 2, Zezhang TAO 1,*
PMCID: PMC11233217  PMID: 38433697

Abstract

Allergic rhinitis(AR) is a chronic inflammation of nasal mucosa mediated by IgE, which prevalence is increasing year by year. Allergen immunotherapy(AIT) has been proved to be effective in the treatment of AR. Patients can usually achieve satisfactory clinical remission after the standard course of treatment. At present, sIgE/tIgE is mainly used to evaluate the severity of allergy in patients with AR before immunotherapy, but there is no recognized biomarker for evaluating the efficacy of AIT. Based on the mechanism that immune cells participate in the formation of immune tolerance during AIT, this paper reviews the latest progress of immune cell markers in allergic rhinitis for the evaluation of the efficacy of AIT in recent years, in order to provide a more comprehensive evaluation basis for AR patients during immunotherapy.

Keywords: allergic rhinitis, allergen immunotherapy, immune cell, biomarker

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是一种慢性鼻黏膜炎性疾病，常由致敏个体暴露于吸入性变应原导致的Ⅰ型超敏反应引起。患者常伴有鼻涕、鼻痒、鼻塞、打喷嚏等症状和鼻黏膜水肿苍白等体征[1]。随着现代化和工业化进程的快速推进，环境问题日益严峻，空气质量不断恶化，AR的患病率呈现逐年上升态势[2]。中重度患者常因鼻炎症状导致工作和学习效率下降，甚至引发睡眠呼吸障碍，已成为一项全球性健康问题。

变应原特异性免疫治疗(allergen specific immunotherapy，AIT)作为AR治疗的一线方案，通过给与患者逐步增量的变应原提取物，抑制IgE介导的Ⅰ型变态反应，诱导免疫耐受[1]。AIT主要包括皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)，分为剂量累加和维持阶段，推荐总疗程为2~3年。患者在结束免疫治疗后，临床症状通常能得到有效控制和改善。同时，患者的主观症状评分降低，生活质量明显提高。

生物标记物近年来被认为是精准医疗有效的可测量指标之一。AR以Th2型免疫反应为特征，包括B细胞、T细胞、粒细胞系、先天淋巴样细胞(ILCs)、单核细胞及树突状细胞在内的免疫细胞在AR发病过程中起重要作用。目前，临床主要以sIgE及tIgE来评估AR患者脱敏治疗前的过敏严重程度，但对于免疫治疗疗效的评价尚无公认的生物标记物，探究免疫细胞标志物在AIT的疗效评估方面的作用显得十分必要。本文总结了近年来免疫细胞标志物在AIT疗效评估方面的研究进展，为免疫治疗效果的评估提供更全面的客观依据。

1. AIT与免疫细胞

AIT可阻断靶器官中依赖IgE的嗜碱性粒细胞的活化，实现Th2细胞向Th1细胞的转换，通过诱导调节性T细胞(Tregs)和调节性B细胞(Bregs)，产生变应原中和抗体[3]。Th2细胞因子如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13可促使嗜酸性粒细胞(EOS)浸润，激活B细胞，引起局部和全身症状，AIT则可以抑制EOS聚集。AR患者鼻黏膜内的中性粒细胞浸润可能也会影响免疫治疗效果。抑制ILCs表达可减少Th2细胞因子生成，缓解过敏症状，可能成为免疫治疗新的生物靶点。单核细胞和树突状细胞作为专职抗原呈递细胞，是免疫耐受形成的重要环节。

1.1. B细胞

AIT期间，变应原sIgE+B细胞转换同型，并开始产生具有相同抗原特异性的阻断抗体[4]。IgE的抑制作用主要存在于免疫球蛋白中，AIT诱导的IgG4能够与IgE识别的其他变应原表位结合，从而诱导B细胞相关的免疫耐受。

1.1.1. IgG4和IgE

既往研究表明，免疫治疗过程中，IgG通过阻止B细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞进一步产生IgE，以及阻止B细胞和树突状细胞的IgE介导的抗原呈递来抑制变态反应性炎症[5]。在对屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus，Der-p)过敏的AR患者进行至少3年以上的SCIT，Zhang等[6]证实Der-p-sIgG、sF(ab’)2和sFab抗体能够阻断Der-p-变应原-sIgE复合体与B细胞的结合，从而抑制嗜碱性粒细胞的活化及相关细胞因子的释放。Shamji等[7]发现血清中sIgG4/sIgE比率与AR患者接受SCIT治疗后整体症状的改善呈正相关。这表明IgG相关的IgE抑制活性变化可能是监测AIT临床效果的潜在指标。一项系统评价显示，患者AIT期间sIgE/sIgG4降低，而tIgE无明显变化。接受AIT治疗后，患者血清sIgE、sIgG4水平呈显著时间依赖性。同时IgE-BF升高，IgE-Fab下降[8]，未来仍需更大队列的前瞻性研究来验证这些指标在AIT期的疗效预测作用。目前，IgE和IgG4水平也是AR变应原特异性免疫治疗相对公认的客观指标之一。

1.1.2. CD23

低亲和力的IgE受体(CD23)是一种45 kDa的钙结合蛋白，通过IgE促进的变应原呈递，在调节变应原特异性T细胞激活方面发挥作用。已有研究表明，IgE可上调B细胞上CD23的表达，并证明B细胞上CD23的表面密度决定了变应原的摄取和随后的T细胞激活[9]。一项关于日本雪松花粉症的皮下免疫治疗显示，治疗3年后的IgE-变应原-CD23复合体水平明显下降[10]，这与在SCIT过程中IgE封闭抗体水平的升高有关，也证实了变应原-IgE-CD23复合体可用于监测SCIT期间IgE阻断抗体活性的变化。

1.1.3. 调节性B细胞(Bregs)

调节性B细胞是一种免疫抑制细胞，可分泌IL-10、IL-35和TNF-β以及通过膜表面分子的相互作用调节免疫反应，Bregs还可调节IL-10和IgG4来抑制变应原介导的炎症[11]，在AR免疫耐受维持机制中发挥作用。Zhou等[12]认为AR患者血清丙酸(PA)水平降低，与CD5+B细胞比例正相关。通过吲哚-3-PA诱导肠道细菌产生PA可稳定B细胞IL-10的表达，从而调节Bregs功能，减轻气道变应性反应，这可能是AIT过程中重要的免疫调节因子。另有研究发现季节性花粉过敏的患者(SAR)在SCIT治疗初始期及3年后，IL-10+Bregs数量显著增多[13-14]。但Bregs在AR中数量不足和(或)功能障碍的相关机制仍存在争议，有待进一步探讨。

1.2. T细胞

AIT与T细胞功能的整体变化有关，这种改变体现在从Th2向Th1细胞表型转变或诱导调节T细胞方面[3]，伴随靶器官中嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等过敏效应细胞聚集和激活的减少。

1.2.1. 调节性T细胞(Tregs)

调节性T细胞主要分为胸腺来源的CD25+Foxp3+Tregs和外周诱导的Tregs。外周诱导的Tregs进一步细分为Foxp3+Tregs和1型调节性T细胞(Tr1)。Foxp3+Tregs通过释放抑制细胞因子如IL-10、IL-35和TGF-β来抑制过度的免疫反应，Tr1则产生大量IL-10。同时，Tregs高水平表达与抑制相关的表面生物标记，如CTLA-4、PD-1、GITR、ICOS、LAP、GARP、TIM-3、TIGIT、CD39和CD73等[15]，通过细胞接触、溶解和代谢破坏抑制效应性T细胞，从而抑制Ⅱ型免疫反应。Varona等[16]研究指出，活化的记忆调节T细胞(activated memory regulatory T cell，amTreg)的调节反应在舌下免疫治疗3年后得到巩固，是AR免疫治疗停药2年后持续受益的关键。另一项研究证明，AR患者外周血中滤泡调节性T细胞(Tfr)数量和功能与sIgE水平或疾病严重程度呈负相关[17]。在SCIT治疗后，Tfr数量和功能均有改善，与病情缓解呈正相关[17]。这说明Tfr细胞功能受损可能是导致IgE产生异常的原因之一，AIT可改善Tfr细胞功能。最新研究表明，Foxp3+Tregs、Tr1和Bregs数量在4~5年的雪松花粉症患者SLIT治疗后显著增加，但只有Foxp3+Tregs数与视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)密切相关[18]，联合Tr1和Bregs水平可更精准地预测SLIT疗效。

1.2.2. 辅助性T细胞

AIT可以促进幼稚T细胞向调节性表型(iTregs、FOXP3+Tregs、Tfr细胞)分化。这些亚群反过来抑制Th2、Th2A和滤泡辅助T细胞(Tfh)的反应，促进TH1的分化，改善变应原诱导的Th1/Th2的调节失衡。Tfh作为一个新的CD4+T细胞亚群，近年来被认为是调节B细胞以支持抗体反应的中心参与者。Yao等[19]的研究首次提出了变应原特异性IL-4+Tfh可以促进sIgE的产生，并与SCIT的临床疗效相关的证据。进一步研究证明，不同于Th2和Th2A细胞亚群，循环CXCR5+PD-1+滤泡辅助性T细胞(cTfh)能够分泌IL-4和IL-21，协同促进B细胞向IgE转化和浆细胞分化[20]。草花粉AR患者经过SCIT/SLIT后cTfh均低于健康对照组，这说明AIT可诱导Tfr和IL-10+cTfh以缓解cTfh调节的失衡[20]。Ihara等[21]发现作为致病记忆Th2细胞，屋尘螨(HDM)反应性ST2+CD45RO+CD4+细胞或联合IL-5+IL-13+CD27-CD161+CD4+细胞水平在免疫治疗后明显降低，未来可以用于评估AIT治疗的有效性。

1.3. 嗜酸性粒细胞

鼻黏膜嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)浸润是AR的重要特征，EOS染色有助于AR的诊断[22]。Otsuka等[23]通过对花粉症患者进行至少半年以上的SCIT发现，季节性变应性鼻炎组的鼻分泌物EOS数量减少明显。EOS阳离子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)作为EOS的活化形式，是AR诊断和药物疗效评估的客观指标之一。Xi等[24]通过一项新型鼻分泌物检测试纸检测AR患者的鼻分泌物ECP水平，其结果与变应原皮肤点刺结果、Der p-IgE、Der f-IgE结果一致。这表明ECP水平可反映AR患者的症状严重程度。然而，ECP也可表达于中性粒细胞，对AR鼻腔炎症的客观评价可能存在一定影响[25]。

1.4. 嗜碱性粒细胞

当变应原与嗜碱性粒细胞上的sIgE发生交联后，就会释放组胺、白三烯和其他变应性炎症反应介质，从而诱导细胞脱颗粒。变应原-IgG复合体也可能通过触发与IgE受体相邻的嗜碱性粒细胞表面抑制性IgG受体Fc-IgGRIIb而起作用，从而抑制下游IgE受体的激活[26]。AIT可通过产生变应原特异性抗体抑制嗜碱性粒细胞的激活，但嗜碱性粒细胞是否能作为免疫治疗的评估指标仍有争议。有研究表明，AR患者外周血嗜碱性粒细胞百分率和活化率均高于正常对照组[27]。但AIT对上述指标无明显影响，且与疗效无关[27]。近年来，嗜碱性粒细胞上表达的CD63、CD203c和二胺氧化酶(DAO)等在免疫治疗评价方面被广泛研究。Caruso等[28]发现CD63和CD203c水平在SLIT治疗1年后升高，嗜碱性粒细胞活化试验后变应原敏感阈值(CD-Sens)的耐受性增加，其中CD203c水平与临床症状改善相关。以活化的嗜碱性粒细胞上CD63和CD203c的表达水平作为CD-Sens的免疫学指标有助于AIT疗效的监测。也有研究指出，嗜碱性粒细胞中DAO的细胞内表达可作为嗜碱性粒细胞激活和组胺释放减少的量化指标[29]，用于评估SCIT的疗效。

1.5. 中性粒细胞

中性粒细胞是宿主抵抗病原体的重要吞噬细胞。它们被迅速招募到感染部位，释放抗菌肽和细胞因子，并通过活性氧的产生和脱颗粒吞噬和杀死微生物。在AR患者鼻黏膜中可观测到中性粒细胞聚集的现象，但中性粒细胞在AIT的免疫机制尚不明确。Polak等[30]在皮肤变态反应迟发相的患者外周血中可检测到HLA-DR+中性粒细胞，说明中性粒细胞可作为局部变应原特异性效应T细胞的抗原呈递细胞。值得一提的是，有研究表明持续性AR患者外周血的中性粒细胞/淋巴细胞比值和血小板/淋巴细胞比值，嗜酸性粒细胞/中性粒细胞比率(ENR)和嗜酸性粒细胞/淋巴细胞比率(ELR)均显著升高[31-32]，可用于评估AR患者症状的严重程度。

1.6. 先天淋巴样细胞

LCs包括ILC1、ILC2和ILC3亚群。其中ILC2与2型变应性炎症和组织修复关系最为密切[33]。它们的效应功能由IL-33、IL-25、TSLP和白三烯D4驱动，从而诱导Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的产生。Doherty等[34]研究表明AR患者外周血中ILC2在暴露后4 h内显著升高，最早揭露了ILC2在变态反应性炎症的启动和维持中的作用。最近一项研究发现AR患者在接受SLIT治疗后，症状严重程度与IL-10+ILC2呈负相关[35]，这可能与IL-10+ILC2对上皮细胞完整性的恢复作用及对Th2的抑制反应有关，促使IL-10+ILC2在免疫治疗中诱导对吸入性变应原的免疫耐受。

1.7. 单核细胞和树突状细胞

单核细胞根据CD14(内毒素受体)和CD16(Fcγ受体Ⅲ)表达的不同，分为3个功能不同的亚群，即经典(CD14++CD16—)、中间(CD14++CD16+)和非经典(CD14+CD16+)单核细胞。中间型单核细胞被称为抗炎细胞，是3个亚群中IL-10的主要来源。Haruna等[36]发现唾液可以促进包括单核细胞和单核细胞来源的THP-1细胞在内的抗原呈递细胞产生IL-10，这为SLIT的疗效评价提供了有效依据。

树突状细胞(DC)也是重要的抗原呈递细胞，在变应原激发后，未成熟的DC通过增加共刺激分子，分泌一系列细胞因子，直接激活T辅助细胞，间接抑制免疫抑制调节性T细胞[37]，这可能是AR免疫反应的重要环节。Eljaszewicz等[38]通过观察AR患者在SCIT前，治疗后3个月、6个月和12个月的先天淋巴细胞(ILC)、自然杀伤细胞(NKC)、单核细胞和树突状细胞亚群水平发现，浆细胞样树突状细胞和CD141+髓系树突状细胞增加，而CD1c+髓系树突状细胞数量减少。免疫治疗期间联合检测这些细胞水平的变化能更客观的评估AIT疗效。此外，DC表达的10-11易位酶2(TET2)的缺失可使宿主产生高免疫反应，是调节免疫治疗应答水平的潜在标记[39]。

2. 总结和展望

免疫细胞作为AIT免疫耐受形成的主要参与者，其相关免疫细胞标志物在AR变应原特异性治疗的疗效评价方面有重要意义。其中，嗜酸粒细胞阳离子蛋白水平检测，嗜碱性粒细胞活化试验在AR的临床诊疗活动中已有一定程度的开展，在判断AIT疗效方面具有探索意义。

然而，免疫细胞标志物的研究仍存在诸多局限性：①相当一部分研究处在基础研究阶段，免疫细胞标志物的检测在不同的商业平台并未统一规范的标准，较高的费用和复杂的操作流程也使得这些检测尚未投入临床使用。②各类生物标志物水平在免疫治疗期间的检测时间点暂无明确定论，不同试验结果可能存在观察偏倚。③一些研究只注重了客观指标的变化而忽略了与患者主观症状学的关联，降低了实验结论的可靠性。最后，许多试验局限于单中心研究，样本量不足，未来仍需更大规模的多中心临床试验及充足的受试群体来补充相关循证学证据。

近年来，越来越多的研究基于蛋白组学、代谢组学等多组学技术探讨免疫治疗的有效生物学标记，如骨膜蛋白(Periostin)、类胰蛋白酶、白三烯A4水解酶(LTA4H)重组蛋白、血清乳铁蛋白等均参与了AR的免疫耐受过程。从包括DNA甲基化相关的表观遗传学角度及基因水平发掘可能的生物学标志物，也为免疫治疗的临床疗效评价开辟了新思路。

Funding Statement

国家自然科学基金资助项目(No：8187041108、8197040163)

Footnotes

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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