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. 2024 Feb 8;94(3):309–323. [Article in Spanish] doi: 10.24875/ACM.23000209

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados

Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of heart failure: a systematic review and meta-analysis

Ramiro Monzón-Herrera 1, Federico Listorti 1, Natalia Vensentini 1, Javier Mariani 1,2,*
PMCID: PMC11259423  PMID: 38330508

Abstract

Objective:

The treatment with phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitors was postulated in heart failure (HF). We conducted a systematic review and a meta-analysis on their beneficial and adverse effects in patients with HF.

Method:

A meta-analysis of randomized trials evaluating the chronic use of PDE-5 inhibitors in patients with HF was conducted. Endpoints included death, HF hospitalizations, functional capacity, pulmonary pressures, quality of life, and adverse effects. Random-effects models were used to pool outcomes. Categorical data were summarized with relative risks (RR) and 95% confidence intervals (95%CI), and continuous data with weighted mean differences and standardized mean differences.

Results:

Sixteen studies (1119 participants) were included. No effect was observed on mortality (RR: 1.16; 95%CI: 0.50-2.66; I2: 0.0%) or HF hospitalizations (RR: 0.75; 95%CI: 0.41-1.37; I2: 38.7%). Treatment significantly reduced pulmonary systolic pressure (−10.64 mmHg; 95%CI: −5.14 to −16.15 mmHg; I2: 96.0%), and increased peak oxygen consumption (2.06 ml/kg/min; 95%CI: 0.40-3.72; I2: 89.6%), although with high inconsistency. There were no significant effects on quality of life (−0.15; 95%CI: −0.48-0.18; I2: 0.0%). On the other hand, the risk of headaches was increased (RR: 1.63; 95%CI: 1.11-2.39; I2: 0.0%). Publication bias was identified for HF hospitalizations.

Conclusions:

Current data suggest that PDE-5 inhibitors therapy does not improve prognosis or quality of life among HF patients. Hemodynamic and functional effects could be relevant, and more studies are necessary to define its role.

Keywords: Heart failure, Phosphodiesterase-5 inhibitors, Mortality, Pulmonary hypertension, Quality of life, Systematic review

Introducción

A pesar de los tratamientos actuales, la insuficiencia cardiaca (IC) continúa presentando una elevada morbimortalidad1,2, además de un deterioro en la calidad de vida relacionado con las limitaciones funcionales impuestas por la enfermedad3, por lo que es necesario continuar evaluando opciones terapéuticas para esta condición4.

Dado que el desarrollo de hipertensión pulmonar durante la evolución de la IC es frecuente, y que su presencia y gravedad se asocian a la gravedad de los síntomas, a la progresión de la enfermedad y al pronóstico5-7, se realizaron ensayos clínicos con vasodilatadores pulmonares utilizados en la hipertensión arterial pulmonar, con resultados desalentadores tanto para los antagonistas de los receptores de la endotelina como para la prostaciclina8,9.

En el caso de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (iFDE-5), algunas propiedades adicionales a la vasodilatación pulmonar podrían justificar su utilidad en la IC (con o sin hipertensión pulmonar). Los primeros estudios clínicos realizados reportaron efectos hemodinámicos y funcionales beneficiosos del sildenafilo en pacientes con IC10-14, y revisiones sistemáticas de esos estudios sugirieron que el tratatamiento con iFDE-5 podría reducir también las hospitalizaciones por IC, en particular entre los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida15,16.

Desde la publicación de la última revisión se ha acumulado nueva evidencia, por lo que nuestro objetivo fue realizar una revisión sistemática y exhaustiva actualizada de la evidencia disponible sobre el tratamiento con iFDE-5 en pacientes con IC, incluyendo la evaluación de la presencia de sesgo de publicación (no realizada en revisiones previas), y evaluar si existe modificación del efecto del tratamiento en relación a características de los participantes y de los ensayos clínicos. Además, exploramos si los efectos potenciales del tratamiento están asociados a los efectos sobre la hemodinamia pulmonar.

Método

Se realizó una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos. El protocolo está publicado en PROSPERO (International Prospective Register of Systematic Reviews, número CRD42023407723). El reporte se ha realizado siguiendo las guías PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)17.

Criterios de elegibilidad

Se incluyeron ensayos clínicos controlados, aleatorizados, de grupos paralelos, que compararon iFDE-5 con un grupo control durante al menos 1 semana, que hubieran incluido pacientes con IC sintomática (independientemente de la FEVI y de la clase funcional [CF]), y que reportaron al menos uno de los criterios de valoración finales de interés. Se excluyeron los estudios que evaluaron los efectos hemodinámicos agudos de una dosis de iFDE-5, y los estudios reportados solo como resúmenes en congresos o en encuentros científicos.

Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda electrónica en PubMed, el 01/02/2023, utilizando los siguientes términos: (((((heart failure[Title/Abstract]) OR (cardiac failure[Title/Abstract])) OR (cardiac insufficiency[Title/Abstract])) OR (congestive heart failure[Title/Abstract])) AND ((((phosphodiesterase inhibitor[Title/Abstract]) OR (sildenafil[Title/Abstract])) OR (tadalafil[Title/Abstract])) OR (vardenafil[Title/Abstract])) AND ((random*[Title/Abstract]) OR (clinical trial[Title/Abstract]))). Se complementó con una búsqueda en CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), el 10/01/2023, utilizando los siguientes términos: “vardenafil hydrochloride” OR “vardenafil” OR “sildenafil” OR “sildenafil citrate” OR “tadalafil” in Title Abstract Keyword AND “heart failure” OR “chronic heart failure” OR “congestive heart failure” OR “cardiac failure” OR “cardiac insufficiency” in Title Abstract Keyword. No se utilizaron restricciones de fecha ni de idioma en las búsquedas.

Finalmente, se realizó una búsqueda manual en las listas de referencias de los artículos primarios y en revisiones previas, para identificar estudios que no hubieran sido detectados en las búsquedas electrónicas.

Si había más de un reporte de algún estudio con información redundante, se seleccionó el que contenía la información con mayor cantidad de seguimiento y de eventos.

Extracción de los datos

Dos de los autores (RMH y FL) revisaron los títulos y los resúmenes de las publicaciones identificadas en las búsquedas para detectar los estudios elegibles. En caso de duda, se recuperó el texto completo de los artículos para evaluar exahustivamente la elegibilidad. De los estudios que cumplían los criterios de inclusión se extrajeron los siguientes datos: nombre de los autores, fecha de publicación, diseño, intervención (agente y dosis) y comparador (cuidado usual o placebo), criterios de inclusión y exclusión, duración del seguimiento, número de participantes y sus características basales (edad, sexo, FEVI, presiones pulmonares y CF), y los criterios de valoración finales (eventos clínicos, datos funcionales, hemodinámicos y de calidad de vida). Los datos fueron recolectados utilizando un formulario de extracción de datos diseñado ad-hoc.

En los casos que reportaron los resultados solo en gráficos, los números necesarios para los análisis fueron extraídos con el programa WebPlotDigitizer®18.

Cuando los datos continuos estaban publicados con estadísticos distintos de la media y el desvío estándar (DE), se realizaron trasformaciones para estimar las medias y los DE utilizando fórmulas publicadas previamente19.

Todos los datos fueron extraídos por dos de los autores (RMH y FL), y las discrepancias fueron resueltas por consenso con la intervención de un tercer autor (JM).

Intervenciones

Se consideró grupo experimental al que recibió un iFDE-5, independientemente de la dosis diaria y del número de dosis por día. El grupo control incluyó placebo o el tratamiento usual (estudios abiertos).

Criterios de valoración finales

El criterio de valoración final primario fue la muerte por todas las causas. Los criterios de valoración finales secundarios incluyeron las hospitalizaciones por IC y las diferencias en la presión sistólica pulmonar (PSP, en mmHg), en la presión media de la arteria pulmonar (PAPm, en mmHg), en las resistencias pulmonares (RP, en dinas-s/cm5), en la distancia cubierta en la prueba de la caminata de 6 minutos (en metros), en la calidad de vida y en el consumo máximo de oxígeno (VO2 máximo, en ml/kg/min). Además, se evaluó la ocurrencia de efectos adversos (cefaleas y enrojecimiento facial).

Evaluación del riesgo de sesgos

El riesgo de sesgos de los estudios fue evaluado utilizando el instrumento RoB-220, el cual consta de cinco dominios que evalúan el riesgo de sesgos en el proceso de aleatorización, por desvíos de las intervenciones previstas por el protocolo, por datos faltantes de resultados, en la medición de los resultados y en el reporte de los resultados. En cada uno de estos dominios se evalúan puntos críticos del proceso y, de acuerdo con lo hallado, se categoriza el riesgo del dominio como «bajo riesgo», «alto riesgo» o «algunas inquietudes» (no claro). Finalmente, de cada estudio se obtiene un riesgo global de sesgos de acuerdo con lo obyenido en los dominios20.

Sesgo de publicación

La evaluación del sesgo de publicación se realizó mediante la inspección visual de funnel plots para cada criterio final. En caso de haber siete o más estudios con datos disponibles para el criterio final, se complementó con el test de Egger (se consideró un valor de p < 0.10 como indicador de significancia estadística)21.

Análisis estadístico

La descripción de las características de los estudios se realizó con medianas y rangos intercuartilos (IQR). Para los criterios finales categóricos se calcularon los riesgos relativos (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) para cada estudio. Para los datos continuos, los resultados se resumieron como diferencias de medias y sus respectivos IC95%, excepto para la calidad de vida, en la que se utilizaron diferencias de medias estandarizadas (DME) debido a que no está cuantificada en la misma escala de medición en todos los estudios22. Los resultados de los estudios fueron agrupados con un modelo de efectos aleatorios, utilizando el método de Mantel-Haenszel23. Los efectos del tratamiento se resumieron con RR agrupados para los criterios finales categóricos, y con diferencias de medias ponderadas (DMP) para los continuos (excepto para la calidad de vida, en la que se utilizaron DME). Se seleccionó el modelo de efectos aleatorios porque se esperaba una variabilidad entre los estudios que influyera en los efectos del tratamiento24. En el caso de los estudios con cero eventos en ambas ramas, se utilizó la corrección con un valor fijo para poder incluir esta información en los análisis; se seleccionó un valor de 0.5 (fijo) porque no había desbalanceo relevante entre los grupos22,25.

La heterogeneidad se evaluó utilizando el test Q de Cochran, considerando un valor de p < 0.10 como indicador de significancia estadística. Además, se cuantificó la cantidad de variabilidad entre los estudios que se debe a la heterogeneidad con el estadístico I2 (inconsistencia), considerando un valor > 75% como indicador de elevada inconsistencia26. Para explorar potenciales modificadores del efecto del tratamiento sobre la mortalidad, la hospitalización por IC, la PSP y el VO2 máximo se realizaron análisis de metarregresión, utilizando como variables independientes el riesgo de muerte en el grupo control (riesgo en el grupo control), la duración del seguimiento, la dosis de iFDE-5, la FEVI basal, la PSP basal y el porcentaje de participantes en CF III-IV. Además, para evaluar la influencia que pudieran tener los efectos sobre la hemodinamia pulmonar en la respuesta al tratamiento, se realizaron análisis estratificados por las diferencias en la PSP al final del seguimiento (igual o mayor a la mediana vs. menor), utilizando como criterios de valoración finales la mortalidad, las hospitalizaciones por IC y la capacidad funcional.

En un análisis de sensibilidad se repitieron los análisis utilizando modelos de efectos fijos, para evaluar las consecuencias del cambio de enfoque analítico sobre las conclusiones del metaanálisis27.

Todos los análisis fueron realizados con el lenguaje R, versión 4.2.2 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria), utilizando los paquetes meta y robvis20,28.

Resultados

La búsqueda identificó 304 reportes de estudios, de los cuales 15 eran duplicados, y tras la evaluación de los títulos y los resúmenes se excluyeron 213 (Fig. 1). De los 23 reportes evaluados en texto completo, 16 estudios (1119 participantes) cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en la revisión13,14,29-42.

Figura 1.

Figura 1

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Diagrama de flujo del proceso de indentificación y selección de estudios.

Los ensayos clínicos tenían una mediana de 48.0 participantes (IQR: 40.8-69.3) y un seguimiento de 18.0 semanas (IQR: 12.0-24.0) (Tabla 1). Dos estudios fueron abiertos y 14 fueron a doble ciego. Todos los estudios, excepto uno41, utilizaron sildenafilo como intervención, y la dosis fue de 150.0 mg/día (IQR: 142.5-180.0). La mediana de edad de los participantes fue de 67.0 años (IQR: 61.0-70.5) y la mayoría fueron hombres (mediana: 70.9%; IQR: 51.0-85.5) (Tabla 2). Una proporción importante de los participantes tenían síntomas en CF III o IV (mediana: 47.0%; IQR: 27.0-57.0), e historia de diabetes (mediana: 28.5%; IQR: 21.6-35.0). En siete estudios30,31,36-38,42, la FEVI promedio fue > 50%, y globalmente la mediana fue del 39.5% (IQR: 29.4-58.6).

Tabla 1.

Características de los estudios incluidos

Autor Año de publicación Intervención Comparador Diseño Dosis diaria (mg/día) Segumiento (semanas) n Principales criterios de inclusión Criterio de valoración final primario
Guazzi et al. 2007 Sildenafilo Placebo Doble ciego 150 24 46 IC, CF II-III de la NYHA, FEVI ≤ 45% Función endotelial
Amin et al. 2012 Sildenafilo Placebo Doble ciego 150 12 106 FEVI < 35%, IC en CF II-III de la NYHA Cambio en la PA media sistémica y en la distancia de la caminata de 6 minutos
Belyavskiy et al. 2020 Sildenafilo Cuidado usual Abierto 150 24 50 IC en CF II-III de la NYHA, FEVI > 50%), PSP > 40 mmHg y RV > 3 W o gradiente transpulmonar > 15 mmHg Cambio en la distancia recorrida en la caminata de 6 minutos
Guazzi et al. 2011 Sildenafilo Placebo Doble ciego 150 52 45 IC, FEVI < 40%, disfunción diastólica del VI Función diastólica y dimensiones y masa del VI
Guazzi et al. 2011 Sildenafilo Placebo Doble ciego 150 52 44 FEVI ≥ 50%, PSP ≥ 40 mmHg Mediciones hemodinámicas pulmonares y rendimiento del VD
Guazzi et al. 2012 Sildenafilo Placebo Doble ciego 150 52 32 IC, FEVI < 45%, PSP 25-35 mmHg Respiración oscilatoria, mediciones hemodinámicas, test de ejercicio cardiopulmonar y calidad de vida
Andersen et al. (SIDAMI) 2013 Sildenafilo Placebo Doble ciego 120 9 70 IAM reciente, disfunción diastólica, FEVI ≥ 45% Presión capilar pulmonar
Hoendermis et al. 2015 Sildenafilo Placebo Doble ciego 180 12 52 IC en CF II-IV de la NYHA, FEVI ≥ 45%, PAPm > 25 mmHg y PCP > 15 mmHg Cambio en la PAPm
Ibrahim et al. 2014 Sildenafilo Cuidado usual Abierto 100 8 40 IC, FEVI 30-50% Rendimiento del ejercicio, eficiencia ventilatoria, consumo de oxígeno y PSP
Lewis et al. 2007 Sildenafilo Placebo Doble ciego 225 12 34 IC en CF II-IV de la NYHA, FEVI < 40%, PAPm > 25 mmHg VO2 máximo, mediciones hemodinámicas, calidad de vida y biomarcadores
Liu et al. 2017 Sildenafilo Placebo Doble ciego 180 12 52 IC en CF II-IV de la NYHA, FEVI ≥ 40%, PAPm > 25 y PCP > 15 mmHg Estructura y función cardiacas, prueba de ejercicio cardiopulmonar, parámetros de laboratorio y calidad de vida
Bermejo et al. 2017 Sildenafilo Placebo Doble ciego 120 24 200 PAP ≥ 30 mmHg, reemplazo o reparación valvular en el año previo Puntaje clínico compuesto: 1) eventos clínicos (muerte u hospitalización por IC), 2) clasificación funcional de la Organización Mundial de la Salud, y 3) autoevaluación global
Redfield et al. (RELAX) 2013 Sildenafilo Placebo Doble ciego 180 24 216 IC en CF II-IV de la NYHA, disfunción diastólica del VI, FEVI > 50% Cambio en el VO2 máximo
Cooper et al. (SilHF) 2022 Sildenafilo Placebo Doble ciego 120 24 69 FEVI ≤ 40%, CF II-III de la NYHA, PSP ≤ 40 mmHg, elevación de péptidos natriuréticos Calidad de vida y distancia recorrida en la caminata de 6 minutos
Behling et al. 2008 Sildenafilo Placebo Doble ciego 150 4 22 IC, FEVI ≤ 40% Prueba de ejercicio cardiopulmonar, PSP y flujo sanguíneo del antebrazo por pletismografía
Kim et al. 2015 Udenafilo Placebo Doble ciego 200 12 41 IC en CF II-IV de la NYHA, FEVI ≤ 40% Cambio en el VO2 máximo
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CF: clase funcional; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAM: infarto agudo de miocardio; IC: insuficiencia cardiaca; NYHA: New York Heart Association; PA: presión arterial; PAPm: presión media de la arteria pulmonar; PCP: presión capilar pulmonar; PSP: presión sistólica pulmonar; RP: resistencias vasculares pulmonares; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo; VO2 max: consumo máximo de oxígeno.

Tabla 2.

Características de los participantes de los estudios

Autor Año de publicación Edad Hombres (%) Diabetes (%) FEVI (%) Clase funcional III-IV (%) PSP (mmHg) PAPm (mmHg) RP (dinas-s/cm5) n intervención n control
Guazzi et al. 2007 61.5 100 31.3 32.8 23 23
Amin et al. 2012 50.9 73.5 25.5 47.0 53 53
Belyavskiy et al. 2020 71.0 48.0 28.0 61.0 34.0 57.3 37.6 261.6 30 20
Guazzi et al. 2011 60.5 100 0 29.8 58.0 37.4 23 22
Guazzi et al. 2011 70.0 79.5 15.9 60.0 53.3 37.9 286.0 22 22
Guazzi et al. 2012 67.0 100 28.5 100 34.4 357.0 16 16
Andersen et al. (SIDAMI) 2013 62.5 87.1 9.0 55.5 0 26.5 19.5 213.5 35 35
Hoendermis E et al. 2015 74.0 29.0 35.0 58.0 79.0 52.8 35.0 206.8 26 26
Ibrahim et al. 2014 65.0 55.0 39.5 0 57.5 20 20
Lewis et al. 2007 58.0 85.0 23.5 19.5 47.0 31.5 350.0 17 17
Liu et al. 2017 74.0 29.0 35.0 58.0 79.0 35.0 206.8 26 26
Bermejo et al. 2017 71.5 23.0 29.1 59.1 42.5 64.0 39.0 274.5 104 96
Redfield et al. (RELAX) 2013 69.3 52.0 43.0 60.0 53.0 45.0 113 103
Cooper TJ et al. (SilHF) 2022 68.0 84.0 34.8 29.3 54.0 47.3 45 24
Behling et al. 2008 48.0 68.0 28.0 11.0 59.0 11 11
Kim et al. 2015 63.6 68.3 29.5 24.5 42.0 21 20
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FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; PAPm: presión media de la arteria pulmonar; PSP: presión sistólica pulmonar; RP: resistencias pulmonares.

La mediana de PSP fue de 50.1 mmHg (IQR: 40.9-57.4), la de PAPm de 35.0 mmHg (IQR: 33.7-37.6) y la de RP de 268.0 dinas-s/cm5 (IQR: 211.8-302.0).

Riesgos de sesgos

En un estudio se juzgó que había alto riesgo de sesgos en cuatro de los cinco dominios35, y en otros tres se juzgó que había algunas inquietudes en un dominio30-32 (Fig. 2A).

Figura 2.

Figura 2

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Evaluación del riesgo de sesgos. A: gráfico de semáforo indicando el riesgo de sesgos en cada dominio y en cada estudio. B: gráfico de resumen del riesgo de sesgos en los distintos dominios.

El dominio «sesgos en la selección del resultado reportado» tuvo bajo riesgo en el 80% de los estudios, y para el resto de los dominios más del 90% de los estudios tuvieron bajo riesgo. El riesgo global de sesgos fue bajo en más del 90% de los estudios (Fig. 2B).

Mortalidad

Catorce estudios (1017 participantes, 17 eventos) aportaron datos para el análisis de mortalidad. El tratamiento con iFDE-5 no tuvo efectos significativos sobre la mortalidad (RR: 1.16; IC95%: 0.50-2.66), sin inconsistencia en el análisis (I2: 0%) (Fig. 3A).

Figura 3.

Figura 3

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Gráficos de eventos clínicos y efectos adversos.

Hospitalización por IC

Entre los 12 estudios (859 participantes, 110 eventos) que aportaron datos sobre las hospitalizaciones por IC, no se detectaron efectos significativos del tratamiento (RR: 0.75; IC95%: 0.41-1.37), con bajo nivel de inconsistencia (I2: 25.0%) (Fig. 3B).

Hemodinamia pulmonar

El tratamiento con iFDE-5 se asoció con reducciones significativas de la PSP (11 estudios, 611 participantes) en −10.64 mmHg (IC95%: −5.14 a −16.15), de la PAPm (6 estudios, 267 participantes) en −7.85 mmHg (IC95%: −0.93 a −14.77) (Fig. 4) y de la RP (6 estudios, 267 participantes) en −79.16 dinas-s/cm5 (IC95%: −13.88 a −144.43) (Fig. 5A). Sin embargo. todos los análisis tuvieron un elevado nivel de inconsistencia (96.0%, 97.4% y 94.0%, para PSP, PAPm y RP, respectivamente).

Figura 4.

Figura 4

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Gráficos de presiones pulmonares.

Figura 5.

Figura 5

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Efectos del tratamiento sobre las resistencias vasculares pulmonares y la distancia caminada en 6 minutos.

Capacidad funcional y calidad de vida

El tratamiento con iFDE-5 se asoció con un incremento significativo del VO2 máximo (nueve estudios, 334 participantes; DMP: 2.06 ml/kg/min; IC95%: 0.40-3.72; I2: 89.6%) (Fig. 6), sin efectos significativos sobre la distancia cubierta en la prueba de la caminata de 6 minutos (cuatro estudios, 339 participantes; DMP: −0.85 m; IC95%: −31.62 a 29.92; I2: 45.2%) (Fig. 5B). No se detectaron efectos sobre la calidad de vida (tres estudios, 146 participantes; DME: −0.15; IC95%: −0.48-0.18; I2: 0.0%) (Fig. 7).

Figura 6.

Figura 6

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Efectos del tratamiento sobre el consumo máximo de oxígeno.

Figura 7.

Figura 7

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Efectos del tratamiento sobre la calidad de vida.

Efectos adversos

El tratamiento con iFDE-5 se asoció con un incremento significativo del riesgo de cefaleas (11 estudios, 882 participantes; RR: 1.63; IC95%: 1.11-2.39) y con una tendencia no significativa a incrementar el riesgo de enrojecimiento facial (nueve estudios, 612 participantes; RR: 1.41; IC95%: 0.79-2.51), en ambos casos sin inconsistencias en los análisis (I2: 0.0%) (Fig. 3C y D).

Sesgo de publicación

No hubo evidencias de sesgo de publicación respecto a la mortalidad (p = 0.531) (Fig. 8A). Por otra parte, se detectó la presencia de sesgo de publicación respecto a las hospitalizaciones por IC (p = 0.052) (Fig. 8B). No se encontró sesgo de publicación en los criterios de valoración finales continuos, pero el número de estudios fue pequeño para realizar el test de Egger, por lo que este resultado está basado en la exploración visual de los funnel plots (información dispoble a solicitud).

Figura 8.

Figura 8

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Sesgo de publicación. A: mortalidad. B: hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (IC).

Metarregresión y estratificación

En los análisis de metarregresión no se detectaron asociaciones entre las variables exploradas y los efectos sobre la mortalidad, las hospitalizaciones por IC ni la PSP (Fig. 9). Por otra parte, la dosis del tratamiento se asoció al efecto sobre el VO2 máximo (a mayor dosis, mayor aumento del VO2 máximo).

Figura 9.

Figura 9

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A, E, I, M, Q, U: análisis de metarregresión. B, F, J, N, R, V: hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (IC). C, G, K, O, S, W: presión sistólica pulmonar. D, H, L, P, T, X: consumo máximo de oxígeno.

Los análisis estratificados no identificaron interacción de las diferencias en la PSP entre los grupos al final del seguimiento y los efectos sobre la mortalidad, ni sobre el VO2 máximo (información disponible a solicitud). Por otra parte, el efecto sobre las hospitalizaciones por IC estuvo influido por las diferencias en las PSP al final del seguimiento, sugiriendo una reducción del riesgo de hospitalizaciones por IC en los estudios con una reducción de la PSP igual o mayor a la mediana (cinco estudios, 247 participantes; RR: 0.28; IC95%: 0.08-0.90; I2: 0.0%), pero sin efectos significativos en aquellos con una reducción de la PSP por debajo de la mediana (cuatro estudios, 432 participantes; RR: 1.32; IC95%: 0.68-2.54; I2: 19.5%) (p de la diferencia entre subgrupos = 0.02) (Fig. 10).

Figura 10.

Figura 10

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Análisis estatrificado de acuerdo con los cambios en la presión sistólica (mayor que la mediana vs. menor) de los efectos del tratamiento sobre las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca.

Análisis de sensibilidad

En los análisis utilizando un modelo de efectos fijos, los efectos sobre la distancia caminada en 6 minutos se volvieron signicativos (DMP: 15.66; IC95%: 12.28-19.04; I2: 45.2%). Los resultados en el resto de los criterios de valoración finales fueron consistentes con los análisis principales (datos disponibles a solicitud).

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que el uso de iFDE-5 en pacientes con IC no tiene efectos sobre la mortalidad, las hospitalizaciones por IC ni la calidad de vida. Se detectaron efectos potencialmente relevantes sobre la hemodinamia pulmonar (reducción de presiones y de las resistencias vasculares) y el VO2 máximo, aunque con elevada inconsistencia. Además, el tratamiento aumentó significativamente el riesgo de cefaleas. A diferencia de estudios previos, no se detectó modificación del efecto por la FEVI ni por la PSP basales15,16,43,44. Por otra parte, se detectó una reducción significativa de las hospitalizaciones por IC en los estudios con mayor reducción en la PSP inducida por el tratamiento, pero no en los que tuvieron menor descenso en la PSP.

Otras revisiones sistemáticas sugieren que el tratamiento con sildenafilo en pacientes con IC con FEVI reducida e hipertensión pulmonar (grupo II) podría mejorar la hemodinamia pulmonar, la capacidad de ejercicio, la calidad de vida43 e incluso reducir las hospitalizaciones44. De manera similar, dos revisiones sistemáticas indican que los iFDE-5 mejoran la hemodinamia pulmonar, la capacidad de ejercicio y las hospitalizaciones en pacientes con IC y FEVI reducida, pero no en aquellos con FEVI preservada15,16; una de ellas sugiere que la mejoría funcional estaría asociada a la reducción de la PAPm15. La presente revisión con un mayor número de estudios evalúo estos criterios de valoración finales y, si bien se detectaron potenciales efectos sobre las presiones y las resistencias pulmonares, estos tienen elevados niveles de inconsistencia, lo que limita una conclusión definitiva. Además, se identificaron efectos sobre el VO2 máximo de una magnitud potencialmente relevante, aunque con un alto nivel de inconsistencia (el cual se explicó parcialmente por las dosis de iFDE-5). En un análisis exploratorio, en el que se estratificaron los estudios de acuerdo con las dosis, los efectos fueron beneficiosos a partir de los 150 mg/día, que podría ser la dosis más adecuada para futuros estudios (datos disponibles a solicitud). Hasta el momento, esta información no fue previamente reportada.

A diferencia de estudios previos, no se detectaron efectos significativos sobre las hospitalizaciones por IC15,16,44. Sin embargo, en los estudios que evidenciaron una mayor diferencia de la PSP entre los grupos hubo una reducción significativa del riesgo de este evento. Si bien la respuesta de la PSP podría ser una manera de identificar potenciales respondedores a los iFDE-5 y de guiar las decisiones terapéuticas, esta hipótesis debería ser evaluada prospectivamente.

El exceso de riesgo de cefaleas fue significativo y consistente en los estudios, y es un hallazgo importante en el contexto de la falta de efectividad respecto a criterios de valoración finales clínicos, ya que su aparición podría comprometer la adherencia a otros tratamientos que reducen la morbimortalidad en los pacientes con IC45.

A pesar de los hipotéticos efectos beneficiosos de los iFDE-5 sobre el miocardio y la vasculatura pulmonar de los pacientes con IC, son necesarios estudios adecuadamente diseñados y con el poder estadístico apropiado antes de recomendar su uso10-13. En este sentido, es importante destacar que el incremento en el VO2 máximo se encuentra por encima de los valores que se consideran como mínimo clínicamente relevante, y esto justifica tales estudios46,47.

Los resultados que se presentan deben ser interpretados con cuidado debido a sus múltiples limitaciones. Se trata de una revisión sistemática de estudios de pequeñas dimensiones, con un limitado tiempo de seguimiento y un escaso número de eventos, por lo que tiene bajo poder estadístico para detectar efectos en criterios de valoración finales clínicamente relevantes. Los análisis de las hospitalizaciones por IC tienen evidencias de sesgos de publicación, por lo que sus conclusiones deberían considerarse en ese contexto. Además, los efectos hemodinámicos y funcionales del tratamiento tienen elevada inconsistencia, no explicada a través de las diversas metarregresiones, lo que hace poco confiables a los estimadores del efecto. Finalmente, los estudios fueron realizados antes del uso extenso de los nuevos tratamientos para la IC48,49, por lo que no es posible asegurar que los efectos hemodinámicos y funcionales se mantengan en los pacientes que reciben tratamiento actual de acuerdo con las guías50.

Conclusiones

Los resultados presentados sugieren que el tratamiento con iFDE-5 no modifica el pronóstico ni la calidad de vida de los pacientes con IC, e incrementa el riesgo de cefaleas. Aunque podría mejorar la hemodinamia pulmonar y la capacidad funcional, son necesarios estudios adecuamente diseñados y con el poder estadístico apropiado para definir su papel en el tratamiento de esta población de pacientes.

Financiamiento

Ninguno.

Conflicto de intereses

Ninguno que declarar.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Uso de inteligencia artificial para generar textos. Los autores declaran que no han utilizado ningún tipo de inteligencia artificial generativa en la redacción de este manuscrito ni para la creación de figuras, gráficos, tablas o sus correspondientes pies o leyendas.

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Articles from Archivos de Cardiología de México are provided here courtesy of El Instituto Nacional de Cardiología

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