Table 1.
Clinical and genetic findings in autosomal dominant Noonan syndrome associated with LZTR1 variants reported in literature. Fifty-one patients exhibited 30 constitutional LZTR1 variants in blood and showed a heterogenous clinical phenotype. Majority of variants are pathogenic (P) and likely pathogenic (LP) according to ACMG criteria. Our case is highlighted in grey. Yellow boxes specify common variants in two patients’ cohorts.
| Ref. | Variants (n = 30) | Classification (P = 18/LP = 9/VUS = 3) | Patients (n = 51) | Gender (28F/20M) | Age | Noonan Syndrome (n = 48/51) | Schwannomas (n = 1/48) | Short Stature (n = 27/42) | Relative Macrocephaly (n = 7/14) | Noonan Facial Features (n = 45/45) | Skeletal Anomalies (n = 25/43) | Cardiac Defects (n = 27/41) | Developmental Delay (n = 14/44) | Abnormal Hemostasis (n = 9/33) | Lymphedema (n = 2/34) | Cancer (n = 4/45) | Cafe-au-Lait Spots (n = 6/42) | Lentigines/Nevus (n = 3/42) | Ectodermal Findings (n = 19/43) | Other (n=17) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Yamamoto et al., 2015 [7] | c.742G>A, p.Gly248Arg | P | Proband | F | 11 | + | - | + | n.a. | + | + | HCM | - | - | - | - | - | - | - | lacrimal duct obstruction |
| Mother | F | 45 | + | - | + | n.a. | + | + | MVP | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| Grandfather | M | 69 | + | - | + | n.a. | + | + | MVP | - | + | - | - | - | - | - | ||||
| c.850C>T, p.Arg284Cys | P | Proband | F | 14 | + | - | + | n.a. | + | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||
| Mother | F | 38 | + | - | + | n.a. | + | - | - | - | - | - | - | - | - | + | ||||
| SIbling1 | M | 15 | + | - | + | n.a. | + | - | - | - | - | - | - | - | + | + | ||||
| Sibling2 | F | 12 | + | - | - | n.a. | + | - | n.a. | - | - | - | - | - | - | + | hemangioma | |||
| Half sibling1 | F | 16 | + | - | + | n.a. | + | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| Haf sibling2 | F | 3 | + | - | + | n.a. | + | - | - | - | n.a. | - | - | - | - | - | ||||
| c.859C>T, p.His287Tyr | LP | Proband | M | 16 | + | - | - | n.a. | + | - | PS | + | + | - | - | - | - | + | Hyperopia; cryptorchidism | |
| c.356A>G, p.Tyr119Cys | LP | Proband | F | 30 | + | - | - | n.a. | + | - | HCM | - | - | + | - | - | - | - | ||
| c.740G>A, p.Ser247Asn | LP | Proband | M | 18 | + | - | - | n.a. | + | + | MVP | + | - | - | - | - | - | + | ||
| Mother | F | 53 | + | + | + | n.a. | + | - | other | - | - | - | 2 neurinomas, 1 schwannoma | - | - | - | hyperopia | |||
| Jacquinet et al., 2020 [6] | c.850C>T, p.Arg284Cys | P | Proband | M | 26 | + | - | + | + | + | + | - | + | + | - | glioblastoma | - | - | - | cryptorchidism |
| Mother | F | n.a. | + | - | + | - | + | - | n.a. | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| Zhao et al., 2021 [11] | c.1149+1G>A, p. (?) | P | Proband | F | 6 | + | - | + | n.a. | + | + | - | + | n.a. | n.a. | - | + | - | + | |
| Mother | F | 27 | + | - | + | n.a. | + | - | - | - | n.a. | n.a. | - | - | - | - | ||||
| Sister | F | 2 | + | - | + | n.a. | + | + | - | - | n.a. | n.a. | - | - | - | - | ||||
| Pagnamenta et al., 2019 [14] | c.406T>C, p.Tyr136His | P | Proband | F | 8 | + | - | + | n.a. | + | - | other | - | n.a. | n.a. | - | - | - | - | hepatomegaly, Malrotation of small bowel |
| c.434A>T, p.Asn145Ile | LP | Proband | M | 20 | + | - | - | n.a. | + | + | PS | + | + | - | - | + | - | - | ||
| Mother | F | n.a. | + | - | n.a. | n.a. | + | - | n.a. | + | + | - | - | - | - | - | ||||
| Uncle | F | n.a. | + | - | - | n.a. | + | - | n.a. | - | - | - | - | - | - | - | delayed puberty, hypothyroidism | |||
| Cousin1 | M | n.a. | + | - | n.a. | n.a. | + | - | - | + | - | - | - | - | - | - | periventricular leukomalacia, | |||
| Cousin2 | F | n.a. | + | - | - | n.a. | + | + | MVP | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| c.290G>T, p.Arg97Leu | P | Proband | F | 14 | + | - | + | n.a. | + | + | HCM/VSD | + | + | - | - | - | - | + | ||
| c.407A>G, p.Tyr136Cys | P | Proband | M | 5 | + | - | + | n.a. | + | + | PS | + | - | - | - | - | - | + | cryptorchidism | |
| c.731C>G, p.Ser244Cys | P | Proband | M | 7 | + | - | + | n.a. | + | + | - | - | - | - | - | + | - | - | single transverse palmar crease | |
| c.742G>A, p.Gly248Arg | P | Proband | F | 3 | + | - | + | n.a. | + | + | other | + | - | - | - | - | - | + | perinatal asphyxia, | |
| Umeki et al., 2019 [35] | c.848G>A, p.Arg283Gln | LP | Proband | M | 11 | + | - | + | - | + | + | ASD/VSD | + | - | - | - | + | - | + | |
| c.742G>A, p.Gly248Arg | P | Proband | M | 2 | + | - | - | - | + | - | other | - | n.a. | n.a. | - | - | - | - | ||
| Mother | F | n.a. | + | - | n.a. | n.a. | + | n.a. | VSD | - | n.a. | n.a. | - | n.a. | n.a. | n.a. | ||||
| c.428A>G, p.Asn143Ser | VUS | Proband | M | 8 | + | - | + | + | + | + | HCM | + | - | - | - | - | + | + | cryptorchidism | |
| Father | M | n.a. | - | - | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | ||||
| c.604_605del, p.Met202fs | c.606_650del, p.Met202fs | P | Proband | F | 5 | + | - | n.a. | + | + | + | HCM/PS | - | - | - | - | - | - | + | |
| Father | M | n.a. | - | - | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | ||||
| c.756_758del, p.Asn253del | VUS | Proband | M | 11 | + | - | + | + | + | + | HCM | + | - | - | - | - | - | + | optic atrophy | |
| c.1660G>C, p.Ala554Pro | VUS | Proband | F | 16 | + | - | - | + | + | + | HCM | + | n.a. | n.a. | - | - | + | + | ||
| Father | M | n.a. | - | - | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | ||||
| Guemes et al., 2019 [13] | c.742G>A, p.Gly248Arg | P | Proband | M | 5 | + | - | + | - | + | + | PS | - | - | - | - | - | - | + | choroid plexus cyst; cryptorchidism |
| c.730T>C, p.Ser244Pro | LP | Proband | M | 8 | + | - | + | n.a. | + | + | - | - | + | - | - | - | - | + | chiari malformation type 1 | |
| Mother | F | n.a. | + | - | + | n.a. | + | + | - | - | n.a. | n.a. | - | n.a. | n.a. | + | ||||
| Carcavilla et al., 2023 [15] | c.742G>A, p.Gly248Arg | P | Proband | n.a. | + | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | ||
| c.791+1G>T, p.(?) | P | Proband | n.a. | + | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | |||
| c.1084 C>T, p.Arg362Ter | P | Proband | n.a. | + | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | n.a. | |||
| Unuma et al., 2023 [16] | c.1234C>T, p.Arg412Cys | LP | Proband | M | 5 | + | - | - | n.a. | + | n.a. | Other | n.a. | n.a. | n.a. | Leukemia | n.a. | n.a. | n.a. | |
| Chaves Rabelo et al., 2022 [8] | c.742G>A, p.Gly248Arg | P | Proband | F | 10 | + | - | + | - | + | + | PS | - | - | - | - | + | - | - | |
| c.674C>T, p.Pro225Leuc | LP | Proband | F | 13 | + | - | - | - | + | + | PS/MVP | - | + | + | - | - | - | - | cystic hygroma | |
| Mother | F | 41 | + | - | - | - | + | + | - | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| Kraoua et al., 2022 [17] | c.1745delT, p.Val582Glyfs*10 | P | Proband | M | 4 | + | - | + | + | + | + | HCM | - | n.a. | n.a. | - | - | - | + | |
| Alkaya et al., 2021 [18] | c.271A>G, p.Met91Val | LP | Proband | F | 6 | + | - | - | n.a. | + | - | PS | - | n.a. | n.a. | - | - | - | - | |
| Current Case 2 | c.1602del, p.Lys534Asnfs*22 | P | Proband | F | 51 | + | - | - | + | + | - | MVP | - | + | - | Breast cancer | + | - | + | generalized joint hypermobility |
Legends: HCM: Hypertrophic cardiomyopathy, PS: Pulmonary stenosis, MVP: Mitral Valve prolapse, AC: aorta coartation, complex malformation, VSD: ventricular spectal defect, ASD: atrial septal defect, n.a.: not available, +: presence of the clinical feature, -: absence of the clinical characteristic.