Abstract
Introducción.
La epilepsia farmacorresistente tiene una incidencia acumulada entre el 14 y el 20% de los pacientes con epilepsia. Se asocia con más comorbilidades y con mayor gasto sanitario e impacto en la calidad de vida.
Pacientes y métodos.
Se realizó un estudio retrospectivo longitudinal descriptivo que abarca el período desde el 1 de enero de 2010 hasta el 28 de febrero de 2024. Se recogieron los datos de todos los pacientes con epilepsia atendidos en la unidad de neurología pediátrica de nuestro centro y se llevó a cabo una revisión de historias clínicas para recoger las características y la evolución durante el período de estudio. La clasificación y las definiciones empleadas fueron las establecidas por la Liga Internacional Contra la Epilepsia.
Resultados.
Se identificó a 325 pacientes con epilepsia, con una incidencia acumulada de epilepsia farmacorresistente del 29%. La etiología global más frecuente fue la estructural (22%), y en la epilepsia farmacorresistente, también (36%). Se estableció una asociación estadísticamente significativa entre refractariedad y causas genéticas y estructurales, y entre padecer estado epiléptico y desarrollo de refractariedad. Un 67% de los pacientes con epilepsia farmacorresistente desarrolló encefalopatía epiléptica. El fármaco anticrisis más empleado fue el ácido valproico (90%), un 19% recibió dieta cetógena, y un 4,2%, cirugía de la epilepsia.
Conclusiones.
En nuestro medio, la incidencia de epilepsia farmacorresistente es elevada, mayor que la descrita en estudios recientes. Las etiologías genética y estructural asocian mayor incidencia. Haber padecido un estado epiléptico se asocia con refractariedad. Se observó una mayor incidencia en pacientes con síndromes electroclínicos definidos, probablemente influido por las encefalopatías epilépticas y del desarrollo.
Palabras clave: Comorbilidad, Epilepsia, Epilepsia farmacorresistente, Estado epiléptico, Niño, Recién nacido
Abstract
Introduction.
Drug-resistant epilepsy has a cumulative incidence between 14 and 20% of patients with epilepsy. It is associated with more comorbidities and with higher healthcare expenditure and impact on quality of life.
Patients and methods.
A retrospective longitudinal descriptive study was performed covering the period from 01/01/2010 to 02/28/2024. All patients with epilepsy seen in the Pediatric Neurology unit of our center were collected and a review of medical records was carried out to collect the characteristics and evolution during the study period. The classification and definitions used were those established by the International League Against Epilepsy.
Results.
A total of 325 patients with epilepsy were identified, with a cumulative incidence of DRE of 29%. The most frequent etiology was structural both in all patients with epilepsy (22%), and in drug-resistant epilepsy (36%). A statistically significant association was established between refractoriness and genetic and structural causes, and between having status epilepticus and the development of drug-resistant epilepsy. Seventy-nine percent of patients with drug-resistant epilepsy developed epileptic encephalopathy. The most commonly used antiseizure drug was valproic acid (90%), 19% received a ketogenic diet and 4.2% received epilepsy surgery.
Conclusions.
In our setting the incidence of drug-resistant epilepsy is high, more so than previously described. Genetic and structural etiologies are associated with a higher incidence. Having suffered status epilepticus is associated with refractoriness. A higher incidence was observed in patients with defined electroclinical syndromes, probably influenced by epileptic and developmental encephalopathies.
Key words: Child, Comorbidity, Drug resistant epilepsy, Epilepsy, Newborn, Status epilepticus
Introducción
Entre el 0,5 y el 1% de pacientes en edad pediátrica padecen epilepsia, con una incidencia según dos estudios poblacionales recientes de entre 0,5 y 8 casos por cada 1.000 personas-año [1,2]. Otras estimaciones derivadas de un metaanálisis de 2011 sitúan la incidencia global, no sólo pediátrica, en 4,5 casos por cada 1.000 personas-año en países desarrollados [3]. Entre éstos, el porcentaje de farmacorresistencia o refractariedad es variable. Según la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE), la epilepsia refractaria es en la que no se logra el adecuado control de las crisis pese al uso, en monoterapia o en combinación, de dos fármacos anticrisis adecuados y con las dosis correctas [4].
Tradicionalmente se ha hablado de tasas de refractariedad de en torno a un tercio de los pacientes con epilepsia [5]. Sin embargo, un metaanálisis reciente [6] y estudios en tres países de distintas características socioeconómicas y recursos sanitarios [7-9] parecen indicar que la epilepsia refractaria o farmacorresistente en pacientes pediátricos es algo menos frecuente, y la desarrollan entre el 14 y el 20% de los pacientes con epilepsia incluidos en estos estudios.
El desarrollo de epilepsia refractaria se asocia con mayor número de comorbilidades que las de los pacientes sin epilepsia refractaria, peor calidad de vida y un aumento significativo en la complejidad del tratamiento desde el punto de vista de la relación con los cuidadores y desde el terapéutico [10,11].
Objetivos
Con este estudio se pretende:
– La identificación de todos los pacientes con epilepsia refractaria atendidos en la unidad de neurología pediátrica de nuestro centro desde el 1 de enero de 2010 hasta el 28 de febrero de 2024.
– Conocer la incidencia acumulada de epilepsia refractaria durante el período de estudio.
– Describir las características clínicas de los pacientes con epilepsia refractaria del período de estudio y compararlas con los pacientes con epilepsia no refractaria.
– Observar la evolución y el desarrollo de comorbilidades, durante el período de estudio, de los pacientes con epilepsia refractaria.
Pacientes y métodos
Estudio retrospectivo longitudinal descriptivo que abarca el período desde el 1 de enero de 2010 hasta el 28 de febrero de 2024, ambos inclusive.
Se recogieron todas las historias clínicas de los pacientes con epilepsia a través del sistema de codificación del centro hospitalario donde se llevó a cabo. Se seleccionó a los atendidos durante el período de estudio y se incluyeron en una base de datos anonimizada, previa aprobación por el comité de ética de investigación del centro. Posteriormente se llevó a cabo una revisión individual de las historias clínicas para identificar a los que tenían epilepsia refractaria o farmacorresistente, así como las características clínicas y la evolución durante el período de estudio.
Las definiciones empleadas para la clasificación de los pacientes fueron las recogidas por la ILAE en sus últimas publicaciones, de 2014 en adelante [12-19]. La definición de epilepsia refractaria es la proporcionada por la ILAE en 2010 y mencionada en la introducción [4].
Los datos se recogieron en una tabla de Microsoft Excel® y se procesaron mediante este mismo programa.
Resultados
Se identificó a 325 pacientes con epilepsia atendidos en la unidad neurología pediátrica de nuestro centro a través del sistema de codificación durante el tiempo del estudio. De éstos, cumplían la inclusión en el período de estudio 305 pacientes (Tabla I). De los 325 pacientes, 194 eran varones y 131 mujeres (ratio: 1,5 varones por cada mujer). Un total de 95 pacientes tuvieron, al menos, un estado epiléptico, 95 sujetos desarrollaron una epilepsia refractaria durante el período de estudio y 78 evolucionaron a una situación de encefalopatía epiléptica. La edad media al inicio fue de 52 meses. Hasta en 104 pacientes se identificó afectación cognitiva en grado variable, bien en el diagnóstico, bien desarrollada durante su seguimiento.
Tabla I.
Características generales del total de pacientes con epilepsia que cumplieron los criterios de inclusión.
| Categoría | Número total | Porcentaje (%) |
|---|---|---|
| Pacientes con epilepsia (que cumplen los criterios de inclusión) | 325 | 100% |
|
| ||
| Varones/mujeres | 194/131 | 59,7%/40,3% (1,5:1) |
|
| ||
| Edad media al inicio (meses) | 52 | – |
|
| ||
| Epilepsia refractaria | 95 | 29,2% |
|
| ||
| Al menos un estado epiléptico | 95 | 29,2% |
|
| ||
| Afectación cognitiva | 104 | 34% |
|
| ||
| Encefalopatía epiléptica | 78 | 26% |
|
| ||
| Causa estructural | 73 | 22,4% |
|
| ||
| Causa genética | 48 | 14,8% |
|
| ||
| Causa infecciosa | 34 | 10,1% |
|
| ||
| Causa metabólica | 7 | 2,1% |
|
| ||
| Causa inmunitaria | 1 | 0,3% |
|
| ||
| Causa desconocida | 166 | 51,1% |
|
| ||
| Fallecimientos | 15 | 4,6% |
Se estableció una comparativa entre los pacientes con epilepsia refractaria y los que no tenían criterios de refractariedad (Tabla II). La ratio varón:mujer fue similar a la encontrada en pacientes con epilepsia no refractaria, así como la edad media al inicio, que fue de 51 meses. Se encontró una causa en el 74% de los pacientes con epilepsia refractaria, frente al 60% de los pacientes con epilepsia no refractaria. Se observó una asociación significativa entre refractariedad y etiologías estructural y genética, sin significación en el resto de las epilepsias de causa conocida. Asimismo, se observó una asociación significativa entre epilepsia refractaria y la presencia de afectación cognitiva. Los estados epilépticos fueron más frecuentes en los pacientes con epilepsia farmacorresistente.
Tabla II.
Características de los pacientes con epilepsia refractaria y comparación con el grupo de pacientes con epilepsia no refractaria.
| Característica | Número total | Porcentaje (%) | OR respecto a los pacientes con epilepsia no refractaria |
|---|---|---|---|
| Pacientes con epilepsia refractaria | 95 | 100% | – |
|
| |||
| Varones/mujeres | 58/37 | 61%/38,9% (1,6:1) | – |
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| |||
| Edad media al inicio (meses) | 51 | – | – |
|
| |||
| Al menos un estado epiléptico | 48 | 50,5% | 4,2 (IC 95%: 2,5-7) |
|
| |||
| Afectación cognitiva | 61 | 64,2% | 12,6 (IC 95%: 7,1-22,1) |
|
| |||
| Encefalopatía epiléptica | 64 | 67% | 17 (IC 95%: 9,4-30,7) |
|
| |||
| Causa estructural | 35 | 36,7% | 8,5 (IC 95%: 4,5-16) |
|
| |||
| Causa genética | 27 | 28,4% | 3,9 (IC 95%: 2,1-7,4) |
|
| |||
| Causa infecciosa | 6 | 5,3% | 0,5 (IC 95%: 0,2-1,2) |
|
| |||
| Causa metabólica | 3 | 3,1% | 1,8 (IC 95%: 0,4-8,4) |
|
| |||
| Causa inmunitaria | 0 | – | No calculable |
|
| |||
| Causa desconocida | 26 | 27% | 0,24 (IC 95%: 0,14-0,41) |
|
| |||
| Fallecimientos | 14 | 14,7% | – |
IC 95%: intervalo de confianza al 95%; OR: odds ratio.
El fármaco anticrisis más empleado fue el ácido valproico, empleado en un 90% de los pacientes con epilepsia refractaria, y fue el primer o el segundo fármaco empleado en la mayoría de los pacientes. En segundo lugar en frecuencia de uso se encontraba el levetiracetam. De todos los pacientes con epilepsia refractaria, un 35,1% probó al menos cinco fármacos anticrisis diferentes. Con respecto a las opciones terapéuticas no farmacológicas, la más empleada fue la dieta cetógena (el 19,1% de los pacientes). Un 4,2% fue sometido a procedimientos quirúrgicos con el objetivo de control de crisis, incluyendo colocación de estimulador del nervio vago. En un caso se administró terapia electroconvulsiva, en un paciente con un síndrome epiléptico relacionado con infección febril (FIRES).
Se clasificó a los pacientes según la presencia de un síndrome epiléptico definido según los criterios establecidos por la ILAE, y el más frecuente fue el síndrome de espasmos epilépticos infantiles, con 20 casos, seguido del síndrome de Dravet (Tabla III).
Tabla III.
Síndromes epilépticos definidos en pacientes con epilepsia refractaria, según los criterios de la Liga Internacional Contra la Epilepsia.
| Síndromes epilépticos definidos en pacientes con epilepsia refractaria | Número total | Porcentaje (%) |
|---|---|---|
| Pacientes con epilepsia refractaria | 95 | 100% |
|
| ||
| Síndrome epiléptico definido | 46 | 50% |
|
| ||
| Síndrome de espasmos epilépticos infantiles | 20 | 21,3% |
|
| ||
| Síndrome de Dravet | 8 | 8,4% |
|
| ||
| Síndrome de Lennox-Gastaut | 7 | 7,4% |
|
| ||
| Punta-onda continua del sueño | 5 | 5,3% |
|
| ||
| Epilepsia generalizada idiopática (todos los tipos) | 3 | 3,1% |
|
| ||
| Epilepsia genética con crisis febriles + | 2 | 2,1% |
|
| ||
| Síndrome epiléptico relacionado con infección febril (FIRES) | 1 | 1,1% |
Discusión y conclusiones
Nuestro estudio aporta datos epidemiológicos sobre epilepsia infantil y, en concreto, epilepsia farmacorresistente en edad pediátrica, que no se encuentran publicados recientemente en nuestro medio, y creemos que pueden ser útiles para conocer la situación actual de la epilepsia infantil en España.
Nuestro estudio tiene como limitaciones el ser un proyecto unicéntrico, además de las posibles pérdidas de pacientes con epilepsia que no hayan ingresado nunca ni consultado en urgencias y que hayan sido dados de alta de las consultas de neurología pediátrica antes de junio de 2021, al no estar codificados en el sistema del centro. La pérdida de este grupo de pacientes, si bien probablemente reducido, es posible que induzca una leve sobreestimación de la incidencia acumulada de epilepsia refractaria en nuestro medio. Otra limitación de nuestro estudio viene dada por la existencia de múltiples estudios genéticos pendientes de resultados, y a estos pacientes se les ha clasificado bajo la categoría de ‘Causa desconocida’, con posible infraestimación de la prevalencia de epilepsias de origen genético. Consideramos que, al no ser un centro de referencia para epilepsia refractaria en el momento actual, no existe un sesgo a la hora de incluir pacientes, y que éstos son representativos de la población pediátrica con epilepsia en España.
La incidencia acumulada de epilepsia refractaria durante estos 14 años ha sido del 29,5%, por encima de la recogida en estudios recientes realizados en Dinamarca [7] y México [8]. También se encuentra por encima de la publicada en un metaanálisis reciente que englobaba 24 estudios (25%) [6]. Sin embargo, la alta heterogeneidad de los estudios incluidos, el uso de definiciones distintas a la reconocida por la ILAE para la epilepsia farmacorresistente y la limitación del tamaño muestral impiden establecer comparaciones fiables.
Sí hemos observado asociación significativa entre las etiologías genéticas y estructurales y el desarrollo de epilepsia refractaria. En nuestra serie es más frecuente el establecimiento de un diagnóstico etiológico en pacientes con epilepsia refractaria, probablemente por la búsqueda más exhaustiva que se realiza en estos pacientes con evolución desfavorable, y por el gran papel etiológico que desempeñan las alteraciones genéticas y las malformaciones del desarrollo cortical en el desarrollo de encefalopatías epilépticas y del desarrollo.
También se ha visto una mayor tasa de refractariedad en pacientes que habían tenido al menos un estado epiléptico, pero los datos de los que se dispone no permiten identificar factores de riesgo dentro del estado, como tiempo o semiología, que permitan predecir el posterior desarrollo de una epilepsia refractaria ni establecer si la refractariedad se desarrolló posteriormente tras sufrir uno o varios estados epilépticos. La afectación cognitiva es también significativamente mayor en el grupo de epilepsias refractarias, lo que resalta la importancia de una valoración cognitiva al inicio y durante el seguimiento de los pacientes con epilepsia, y permite adecuar las intervenciones y terapias a las necesidades y situaciones de cada paciente. Estos datos van en línea con lo publicado en estudios poblacionales de pacientes pediátricos con epilepsia y sus comorbilidades.
Otra asociación con mayor tasa de refractariedad se ha visto en los síndromes epilépticos definidos, probablemente influido por la inclusión de las encefalopatías epilépticas y del desarrollo en esta categoría.
La incidencia acumulada de epilepsia farmacorresistente en nuestro medio es elevada, con las consecuencias que ello implica de dificultades en el tratamiento de los pacientes y las mayores comorbilidades que asocia. Avanzar en mejorar el control de las crisis de estos pacientes y optimizar el tratamiento de sus comorbilidades debe continuar siendo una prioridad en los próximos años. Consideramos que son necesarios más estudios, que impliquen idealmente a múltiples centros, para conocer mejor la situación de los pacientes con epilepsia refractaria en nuestro medio, con un especial énfasis en la detección y la descripción de las comorbilidades, con el objetivo de establecer planes específicos de actuación para mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
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