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. 2025 Jun 30;56(2):e2016690. doi: 10.25100/cm.v56i2.6690
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Serum interleukin-36γ levels in children with allergic rhinitis: a cross-sectional study

Dogukan Aydenizoz 1,✉, Omer Tarik Selcuk 1, Hulya Eyigor 1, Hamit Yasar Ellidag 2, Serkan Filiz 3, Sennur Keles 3
PMCID: PMC12574362  PMID: 41181372

Remark

1. Why was this study conducted?

This study aimed to investigate whether serum Interleukin 36 gamma (IL-36γ) levels in pediatric allergic rhinitis patients correlate with disease severity (mild, moderate, severe) and duration (intermittent, persistent).

2. What were the most relevant results of the study?

IL-36γ levels were higher in the patient group with borderline significance (p= 0.050). Female patients had significantly higher IL-36γ levels than male controls (p= 0.044).

3. What do these results contribute?

This is the first study to evaluate IL-36γ levels in pediatric allergic rhinitis. Although the difference between groups showed borderline significance, larger studies may confirm these findings. The observed gender-related difference suggests IL-36γ could be a potential biomarker. Future prospective studies with larger sample sizes should investigate IL-36γ in pediatric allergic rhinitis, considering sex-related differences, to determine its clinical utility in assessing disease severity and guiding management.

Keywords: allergic rhinitis, pediatric allergy, disease severity, cytokines, IL-36γ

Abstract

Objectives:

This study aimed to investigate whether serum Interleukin 36 gamma (IL-36γ) levels in pediatric allergic rhinitis patients correlate with disease severity (mild, moderate, severe) and duration (intermittent, persistent). Additionally, we assessed the potential of IL-36γ as a biomarker and its role in disease pathogenesis to inform future treatment strategies.

Methods:

In this cross-sectional observational study, pediatric allergic rhinitis patients from outpatient clinics were compared with healthy controls. Serum IL-36γ levels were measured from blood samples and analyzed across subgroups based on disease severity and duration.

Results:

Fifty patients with allergic rhinitis and forty controls were included. IL-36γ levels were higher in the patient group with borderline significance (p= 0.050). Female patients had significantly higher IL-36γ levels than male controls (p= 0.044).

Conclusions:

This is the first study to evaluate IL-36γ levels in pediatric allergic rhinitis. Although the difference between groups showed borderline significance, larger studies may confirm these findings. The observed gender-related difference suggests IL-36γ could be a potential biomarker. Additionally, a significant negative correlation with total IgE and a nonsignificant negative correlation with eosinophil counts were noted.

Introductıon

Allergic rhinitis is a common global public health problem, with a prevalence ranging from 2-25% in children and 1-40% in adults and is estimated to affect approximately 500 million individuals worldwide 1. The clinical presentation is characterized by nasal congestion, rhinorrhea, and sneezing 2.

Allergic rhinitis is characterized by chronic mucosal inflammation induced by an IgE-mediated type I hypersensitivity reaction. This reaction is triggered by inflammatory mediators released after antigen presentation, T-cell proliferation, IgE synthesis, and mast cell degranulation. In type I hypersensitivity reactions, IgE molecules are activated when an allergen binds to the surface of tissue mast cells and basophils. This leads to immune dysregulation mediated by T helper 2 (Th2) cells in the upper respiratory tract mucosa, resulting in eosinophil-dominated inflammation and the development of allergic rhinitis. Many individuals develop allergies due to type I hypersensitivity, also known as atopic allergy. Among allergic diseases caused by type I hypersensitivity, allergic rhinitis is the most common 3-5. The ARIA guidelines classify allergic rhinitis according to both symptom frequency (intermittent or persistent) and disease severity (mild, moderate, or severe) 1,6.

The interleukin-36 (IL-36) group belongs to the interleukin-1 cytokine family and includes IL-36α, IL-36β, IL-36γ, and the IL-36 receptor antagonist. Monocytes/macrophages, T cells, neurons, keratinocytes, and respiratory epithelial cells can secrete IL-36. Although the molecular mechanisms by which the IL-36 family contributes to allergic rhinitis are not clearly understood, these cytokines are believed to play an important role in regulating inflammation. Although studies investigating the role of IL-36 cytokines in allergic rhinitis are limited, previous research has reported significantly higher serum IL-36, IL-36β, IL-36γ, IL-36Ra, and IL-36R levels in allergic rhinitis patients compared with healthy controls, with IL-36γ showing the highest levels among them 7-10.

The objective of the present study was to evaluate the relationship between serum IL-36γ levels and disease severity and duration in pediatric allergic rhinitis patients, and to determine the potential utility of serum IL-36γ as a biomarker in this population.

Materials and Methods

Study group

The patient group in this study consisted of 50 children diagnosed with allergic rhinitis between February 1, 2021 and March 1, 2022, at the Otorhinolaryngology and Pediatric Allergy and Immunology outpatient clinics of the Health Sciences University Antalya Training and Research Hospital. Diagnosis was based on clinical history, physical examination, skin prick testing, and serum total and specific IgE measurements. None of the patients had a history of asthma, chronic urticaria, or any other allergic disease. Clinical findings, visual analogue scale (VAS) scores, nasal obstruction symptom evaluation scale (T-NOSE) scores, disease severity and duration, demographic characteristics, height, weight, body mass index, family history of allergy, exposure to passive smoking, and contact with animals were recorded. Patients who volunteered to participate provided informed consent before enrollment.

The control group comprised children who attended the Otorhinolaryngology and Pediatric Allergy and Immunology outpatient clinics of the same hospital, selected randomly without any history of allergic disease, asthma, chronic urticaria, or acute illness, and who presented non-specific complaints. No matching criteria were applied when selecting the control group (Figure 1).

Figure 1. Flowchart of inclusions and exclusions.

Figure 1

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For both groups, 5 mL of peripheral blood was collected into EDTA biochemistry tubes and stored at +4 °C until analysis. All samples were processed in the same central biochemistry laboratory. In addition to IL-36γ measurement, routinely requested pediatric allergy and immunology laboratory parameters (leukocyte count, eosinophil count and percentage, C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate, total IgE, and serum specific IgE values) were recorded.

In this cross-sectional observational study, the sample size was calculated using G*Power 3.1.9. The effect size was determined as d= 0.68. For 95% statistical power and a 0.05 margin of error, the minimum sample size required was calculated as 90 in total: 50 in the study group and 40 in the control group.

Criteria for inclusion

Patients between the ages of 6-18 who were diagnosed with allergic rhinitis and whose disease degree was classified as mild, moderate and severe according to the Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guideline.

Criteria for exclusion

Patients over 18 years of age; those diagnosed with rhinitis medicamentosa, psychiatric disorders, malignancy, chronic or comorbid diseases; and those with atopic dermatitis, asthma, or chronic urticaria.

Compliance with ethical standards

Approval for the study was granted by the Ethics Committee of Antalya Training and Research Hospital (2020-19/9), and informed consent was obtained from all individual participants for whom identifying information is included in this article.

Interleukin 36 Gamma serum level detection

Peripheral blood samples from volunteers participating in the study, SBU. It was studied with the help of the ELISA (Enzyme Linked Immune Absorption Assay) device (ETI Max 300, DİaSorin S.p.A., Saluggia, Italy, 2015) located in the Biochemistry Laboratory of Antalya Training and Research Hospital. The ELISA kits used are Human IL-γ ELISA Kit (AFG Bioscience) for the quantitative level of Human IL-36γ in serum samples, adopting purified IL-36γ antibody to coat the microtiter plate, make a solid phase antibody, and then add IL-36γ to the wells. By adding 36γ, it combines the IL-36γ antibody with the labeled HRP. Antibody-antigen enzyme-antibody complexes are formed. After complete washing, the TMB substrate is dissolved. In the presence of HRP enzyme, the TMB substrate turns blue. The reaction is terminated by adding a stop solution, which works by making color changes at a wavelength of 450 nm. Detection range: 2pg/ml-80 pg/ml, sensitivity 0.85 pg/ml, 96 test kits. Decision programming was made as CV(%)= SD/mean x 100, Intra-Assay: CV <8%, Inter-Assay: CV <10%.

The cost of IL-36 ELISA kits was covered by the Scientific Research Budget of the SBU Antalya Training and Research Hospital as part of a medical specialization thesis project.

Statistical analysis

Data analysis was performed using IBM SPSS Statistics for macOS, version 23.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Categorical variables were presented as frequency (n) and percentage (%) and analyzed using Pearson’s chi-square test. The Shapiro-Wilk test was used to assess the normality of continuous variables. Normally distributed data were expressed as mean ± standard deviation (SD), while non-normally distributed data were expressed as median interquartile range (IQR), 25th-75th percentile. The independent t-test was used to compare age and body mass index between the allergic rhinitis and control groups. Serum IL-36γ levels between two independent groups were compared using the Mann-Whitney U test. Correlations between serum IL-36γ levels and age, body mass index, IgE, eosinophils, CRP, T-NOSE score, VAS score, and disease duration were evaluated using Spearman’s correlation test. A p-value <0.05 was considered statistically significant.

Results

A total of 90 subjects, 50 allergic rhinitis patients and 40 control subjects, were included in the study. The average age of allergic rhinitis patients was 11.58 ±3.81 years, and the control group was 11.78 ±3.17 years. No significant difference was observed in terms of gender distribution and body mass index averages of patients in the allergic rhinitis and control groups (p= 0.887 and p= 0.255). In patients with allergic rhinitis, the rate of family history of atopy (60%) was significantly higher than in the control group (20%) (p <0.001). Demographic information of patients in the allergic rhinitis and control groups is given in Table 1.

Table 1. Demographic data.

Variables Allergic Rhinitis (n= 50) Control (n= 40) p
Age (yıl), mean ±SD 11.58 ±3.81 11.78 ±3.17 0.796
Gender, n (%)
Male 22 (44) 17 (42.5) 0.887
Female 28 (56) 23 (57.5)
Body mass index (kg/m2), mean ±SD 19.28 ±4.4 20.3 ±3.92 0.255
Atopic family history, n (%)
No 20 (40) 32 (80) <0.001
Yes 30 (60) 8 (20)
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Independent t-test, Pearson ki-kare test.

The median serum IL-36γ level was 24.76 pg/mL (IQR: 13.42 - 30.67) in the allergic rhinitis group and 16.1 pg/mL (IQR: 8.17 - 24.76) in the control group. Although serum IL-36γ levels were higher in the allergic rhinitis group, this difference was borderline statistically significant (p= 0.050; Figure 2). Compared with controls, the allergic rhinitis group had significantly higher IgE levels (174 pg/mL; IQR: 58.2 - 480 vs. 40.45 pg/mL; IQR: 20 - 56.85; p <0.001) and eosinophil counts (290 n/mm³; IQR: 120 - 410 vs. 160 n/mm³; IQR: 100 - 245); p= 0.010). T-NOSE and VAS scores were also significantly higher in the allergic rhinitis group (p <0.001 for both). Clinical characteristics are summarized in Table 2.

Figure 2. Serum IL-36γ values of allergic rhinitis and control group patients.

Figure 2

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Table 2. Clinical features.

Variables Allergic Rhinitis (n= 50) Median (IQR) Control (n= 40) Median (IQR) p
Serum IL-γ 24.76 (13.42 - 30.67) 16.1 (8.17 - 24.76) 0.050
IgE 174 (58.2 - 480) 40.45 (20 - 56.85) <0.001
Eozinofil 290 (120 - 410) 160 (100 - 245) 0.010
CRP 0.3 (0.2 - 0.7) 0.65 (0.3 - 1.65) 0.085
T-NOSE score 15 (11 - 18) 2 (1.5 - 3) <0.001
VAS score 7 (6 - 8) 2 (1 - 2) <0.001
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Mann-Whitney U test.

Descriptive statistics of disease-related characteristics of allergic rhinitis patients (n= 50) are shown in Table 3.

Table 3. Allergic Rhinitis Patients' Features.

Variables n %
Disease Severity
Mild 18 36
Moderate- Severe 32 64
Duration
Intermittent 18 36
Persistent 32 64
Allergens count
Single allergen 19 38
Multipl allergens 31 62
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The relationship between demographic characteristics of patients with allergic rhinitis (n= 50) and serum IL-36γ values is evaluated in Table 4.

Table 4. Serum IL-36γ values according to the demographic characteristics of the patients (n= 50).

Gender Serum IL-36γ
Median (IQR) p
Male 25.73 (16.31 - 39.55) 0.319
Female 21.3 (9.62 - 30.3)
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Mann-Whitney U test.

Serum IL-36γ values of allergic rhinitis and control group patients in females and males are compared in Table 5. Serum IL-36γ values of female patients with allergic rhinitis were found to be significantly higher than those of female patients in the control group (p= 0.044; Figure 3).

Table 5. Female vs. Male IL-γ values between controls and patients.

Serum IL-36γ Male (n= 39) Median (IQR) Female (n= 51) Median (IQR)
Allergic rhinitis 25.73 (16.31 - 39.55) 21.3 (9.62 - 30.3)
Control 23.32 (10.83 - 33.29) 13.01 (6.28 - 23.06)
p 0.566 0.044
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Mann-Whitney U test.

Figure 3. Serum IL-36γ values in female patients compared to the allergic rhinitis and control group.

Figure 3

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Serum IL-36γ levels according to disease characteristics are presented in Table 6. When comparing patients with mild intermittent allergic rhinitis to those with moderate-severe persistent disease, IL-36γ levels were higher in the mild intermittent group. However, this difference was not statistically significant (p= 0.342). Similarly, moderately severe intermittent patients had higher IL-36γ levels than mild persistent patients, but without statistical significance (p= 0.085). Results are presented in Table 7.

Table 6. Serum IL-36γ values in allergic rhinitis patients according to disease features (n= 50).

Variables n Median (IQR) p
Mild 18 26.24 (13.97 - 28.95) 0.928
Moderate- Severe 32 18.97 (13.01 - 40.54)
Intermittent 18 28.64 (16.31 - 34.45) 0.067
Persistent 32 18.16 (10.7 - 26.75)
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Mann-Whitney U test.

Table 7. Serum IL-36γ Values due to disease duration vs severity in patients (n=50).

Duration Allergic rhinitis severity p
Mild Median (IQR) Moderate-Severe Median (IQR)
Intermittent (n= 18) 26.94 (14.93 - 29.94) (n= 11) 30.67 (16.31 - 50.43) (n= 7) 0.151
Persistent (n= 32) 16.72 (9.62 - 27.07) (n= 7) 18.23 (11.78 - 26.43) (n= 25) 0.929
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Mann-Whitney U test.

Correlation analysis results between serum IL-36γ and other parameters in allergic rhinitis patients (n= 50) are shown in Table 8. A weak but statistically significant negative correlation was observed between serum IL-36γ and IgE levels (r= -0.345; p= 0.014; Figure 4). Weak negative correlations with age and eosinophils were also found but were not statistically significant (p= 0.117 and p= 0.159, respectively).

Table 8. Correlation of Serum IL-36γ and other parameters in allergic rhinitis patients.

Variables Allergic Rhinitis (n= 50) Male (n= 22) Female (n= 28)
r p r p r p
Age -0.224 0.117 -0.320 0.146 -0.078 0.692
Body mass index -0.112 0.439 -0.133 0.554 -0.142 0.470
IgE -0.345 0.014 -0.347 0.113 -0.422 0.025
Eosinophil -0.202 0.159 -0.015 0.948 -0.412 0.029
C-Reaktif Protein 0.072 0.620 0.252 0.257 -0.017 0.931
T-NOSE scores -0.050 0.731 0.293 0.186 -0.278 0.152
VAS -0.015 0.915 0.227 0.310 -0.115 0.559
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Spearman correlation test.

Figure 4. Serum IL-36γ and IgE correlations in allergic rhinitis patients.

Figure 4

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In male allergic rhinitis patients (n= 22), a weak negative correlation was found between serum IL-36 and age, IgE, and complaint duration, and a weak positive correlation with CRP, T-NOSE, and VAS score; however, the findings were not statistically significant (p >0.05).

In female allergic rhinitis patients (n= 28), there was a moderate negative correlation between serum IL-36γ and IgE (r= -0.422; p= 0.025; Figure 5) and eosinophils (r= -0.412; p= 0.029; Figure 6). Serum IL-36γ values ​​of female patients and T-NOSE score were observed to be weakly negatively correlated, but it was not statistically significant (p= 0.152).

Figure 5. Correlation of Serum IL-γ and IgE in female patients with allergic rhinitis.

Figure 5

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Figure 6. Serum IL-γ and eosinophil correlation in female patients with allergic rhinitis.

Figure 6

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Dıscussıon

Allergic rhinitis is a highly prevalent (original: widespread) global public health problem. Although its prevalence varies across studies, it has been reported to range from 2-25% in children and 1-40% in adults, affecting approximately 500 million people worldwide 1.

Allergic rhinitis has a substantial impact on quality of life, particularly in childhood, where it can impair school performance, contribute to sleep disorders, and cause social and physical dysfunction. It also imposes a considerable burden on healthcare systems 11. Since the etiopathogenesis of allergic rhinitis is not yet fully understood, further investigation into its underlying mechanisms remains important.

Multiple risk factors have been implicated in the development of allergic rhinitis, including family history of atopy, male sex, obesity, and passive smoking 12. In our study, we evaluated sex distribution, family history of atopy, exposure to passive smoking, body mass index, and serum total IgE levels in children with allergic rhinitis. The family history of atopy was significantly higher among allergic rhinitis patients (60%) compared to controls (20%) (p <0.001). Passive smoking exposure was also significantly more frequent in the Allergic rhinitis group (50% vs. 27.5%, p= 0.030). Body mass index did not differ significantly between groups.

Epidemiological studies have shown varying results regarding sex differences in allergic rhinitis prevalence. Some report higher rates in males during childhood 13, while others suggest that allergic rhinitis prevalence may be higher in females after puberty due to hormonal influences 14. In our study, although allergic rhinitis was more common in females, the difference was not statistically significant. The mean age of diagnosis in our cohort (11.58 ±3.81 years) was consistent with previous reports (mean 9.05 ±1.93 years) 12.

Elevated serum total IgE levels, while not specific to allergic rhinitis, are considered a marker of allergen sensitization and a risk factor for the disease 12. Cardinale et al. 14, reported significantly higher serum total IgE levels in children with allergic rhinitis compared to controls. Our findings were consistent with these results (p <0.001), reinforcing the association between high serum IgE levels and allergic rhinitis. However, serum total IgE alone may not be sufficient for diagnosis due to possible false-negative results; therefore, allergen-specific IgE testing is often necessary 15,16. In our study, all allergic rhinitis patients had positive skin prick test results and at least one positive serum respiratory allergen-specific IgE.

The pathophysiology of allergic rhinitis involves early- and late-phase allergic responses. In the early phase, mast cell degranulation releases mediators responsible for sneezing, itching, rhinorrhea, and nasal congestion. The late phase, occurring 2-4 hours later, is characterized by infiltration of eosinophils, basophils, neutrophils, macrophages, and T lymphocytes, leading to persistent nasal obstruction. Eosinophils, in particular, play a central role by releasing cytotoxic proteins and cytokines that perpetuate inflammation. Major basic protein, eosinophilic cationic protein, and leukotrienes previously synthesized in eosinophils are secreted from degranulating eosinophils, causing epithelial damage. Th2 cells also release IL-3, 4, 5 and other cytokines during this reaction, resulting in more eosinophil chemoattraction to the tissue. Cell infiltration and secreted mediators in this tissue cause nasal congestion, the main symptom of the late phase, and the main responsible cells are eosinophils. In this way, eosinophils, which are known to play a cellular role in IgE and allergen immune response, were evaluated in childhood allergic rhinitis studies 17. Eosinophil levels were found to be significantly higher in serum. We obtained similar results in this study and found serum eosinophil (290; IQR: 120-410 and 160; IQR: 100-245; p= 0.010) values ​​to be higher than those of the control group.

Tests such as T-NOSE (Total nasal obstruction evaluation) Score and VAS (Visual analogue scale) can be used subjectively to quantitatively measure the severity of the disease in the clinic to provide disease-specific criteria in allergic rhinitis 18,19. Filiz et al.20, evaluated the T-NOSE and VAS scores of pediatric allergic rhinitis patients in their study, and the values, which were found to be significantly high, also increased in correlation with the severity of the disease. In our study, T-NOSE and VAS scores were observed to be higher in the patient group (p <0.001).

There are unexplained processes in the allergic inflammation pathway. Among these, Interleukin 36 (formerly known as IL1F9), a member of the IL-1 cytokine family, whose place at the level of cytokines and mediators has been discussed in recent studies, has been identified and continues to be investigated at the cellular level. As is known, IL-36 comprises three sub-members: alpha, beta, and gamma. Among these, IL-γ is most implicated in allergic rhinitis, contributing to its etiology by prolonging eosinophil life span, enhancing adhesion, and promoting activation. To date, there is no pediatric allergic rhinitis patient group study on IL-γ, so this study is a first in terms of pediatric allergic rhinitis research. In a study conducted in adult age groups reported in the literature 8,9. They stated that serum IL-γ levels and mRNA expressions were found to be significantly higher in allergic rhinitis patients than in the control group. In this study, we calculated the median serum IL-γ value of patients with allergic rhinitis as 24.76 pg/mL (IQR: 13.42 - 30.67) and the control group as 16.1 pg/mL (IQR: 8.17 - 24.76). Serum IL-γ values ​​of patients with allergic rhinitis were higher than those of the control group and were found to be borderline statistically significant (p= 0.050).

Studies on IL-36 family cytokines in the etiopathogenesis of allergic rhinitis are quite rare. The basic members of this family have been shown so far as alpha, beta and gamma. In the study conducted by Qin et al.8, although alpha, beta and gamma serum levels were all high in adult patients with allergic rhinitis, IL-γ levels were found to be the highest. IL-γ regulates the survival, migration and activation of eosinophils during allergic rhinitis through p38 gene-mediated MAPK/MEK pathways. This proves that it is an essential pathway to control inflammation in allergic rhinitis by regulating eosinophils, which are the primary effector cells. Similar to the study conducted by Qin et al. 9, in adult allergic rhinitis patients, we found serum IL-γ values ​​to be higher compared to the control group in our study, which was conducted in the pediatric population for the first time in the literature. These results were borderline statistically significant (p= 0.050). A significance level as dominant as that in adult patients was not detected in the pediatric population. It was thought that studies to be conducted in larger patient groups in the pediatric population could produce results with a higher degree of significance.

No study could be identified in the literature that evaluated the relationship between allergic rhinitis disease severity or frequency, duration, and IL-γ in the adult or pediatric population. In the patient group with allergic rhinitis (n= 50), when the mild and moderate-severe groups were compared according to disease severity, the relationship between serum IL-γ was found to be higher in the mild group. Still, it was not found to be statistically significant (p= 0.928). In addition, when the frequency of allergic rhinitis is examined, the median serum IL-γ value of persistent allergic rhinitis patients is 18.16 pg/mL (IQR: 10.7-26.75), and that of intermittent patients is 28.64 pg/mL (IQR: 16.31- 34.45). This difference was not statistically significant (p= 0.067). Thus, IL-γ serum levels did not differ significantly with disease severity and duration of incidence. In addition, no statistically significant difference was detected when the complaint durations were grouped as less than or more than 2 years, thus showing that there was no relationship between the duration of exposure to the disease and IL-γ values.

In the mild intermittent, mild persistent, moderate-severe intermittent, and moderate-severe persistent disease groups, where the frequency and severity groups were evaluated together, the highest median IL-γ value was detected in the moderate-severe intermittent group, 30.67 pg/mL (16.31 - 50.43), but no statistically significant difference was shown (p= 0.151).

In the study conducted by Qin et al. 8, it was shown that IL-γ levels act together with changes in eosinophilic activation and functions, and there is an increase in correlation with eosinophil levels in allergic rhinitis patients. In our study, a weak negative correlation was observed between serum IL-γ and eosinophil levels, but it was not statistically significant (r= -0.202, p= 0.159). These results can be interpreted as a negative difference in the IL-γ effect on eosinophils in the pediatric population compared to adults.

Interestingly, IL-36γ levels were negatively correlated with serum IgE in our study (r= -0.345, p= 0.014), a relationship not previously reported. This may indicate a potential suppressive interaction at higher IgE levels, although further research is required to clarify the mechanism. In female patients, IL-36γ levels were significantly higher than in female controls (p= 0.044) and showed moderate negative correlations with both IgE and eosinophils. This suggests a possible sex-related difference in IL-36γ regulation, potentially influenced by hormonal factors 21-24. New and extensive studies on the IL-γ and IgE relationship are needed.

Due to the nature of allergic rhinitis in children, there may be differences in the biomolecules used for diagnosis. In this study, when male and female patients were compared with each other, serum IL-γ values ​​were determined to be higher in males, but this difference was not significant (p= 0.319). Apart from this, when the IL-γ values ​​of the control group and gender were compared separately, it was determined that the serum IL-γ values ​​of female patients with allergic rhinitis were statistically significantly higher than those of female patients in the control group (p= 0.044). At the same time, there was no significant difference in male patients. Additionally, in female allergic rhinitis patients (n= 28), a moderate negative correlation was determined between serum IL-γ and IgE (r= -0.422; p= 0.025) and eosinophils (r= -0.412; p= 0.029). This was similar to the negative correlation between IgE and eosinophils in the general part of our study. No correlation was found with these values ​​in male patients. Significantly higher levels of IL-γ in females compared to the control group suggest that it can be used as a gender-related marker for allergic rhinitis. Gender-related hormonal changes may explain the lack of a significant change in males. Different results may be obtained in studies larger than the population in which this study was conducted.

Our study is the first to evaluate IL-36γ in pediatric allergic rhinitis and its associations with disease characteristics. However, the relatively small sample size and lack of multivariate analysis are limitations. Larger studies are needed to confirm our findings and elucidate the molecular mechanisms linking IL-36γ to pediatric allergic rhinitis.

Conclusion

In this first pediatric study assessing serum IL-36γ in allergic rhinitis, we found higher levels in AR patients compared with controls, with borderline statistical significance. Female patients exhibited significantly higher IL-36γ levels than female controls, suggesting a potential role as a sex-specific biomarker. Serum IL-36γ was inversely correlated with total IgE levels, particularly in females.

Future prospective studies with larger sample sizes should investigate IL-36γ in pediatric allergic rhinitis, considering sex-related differences, to determine its clinical utility in assessing disease severity and guiding management.

Notes:

Funding: The authors declare that the cost of IL-36 ELISA kits was covered by the Scientific Research Budget of the SBU Antalya Training and Research Hospital as part of a medical specialization thesis project.

Data Availability

The authors confirm that the data supporting the findings of this study are available in the article and/or its supplementary materials.

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Niveles séricos de interleucina-36γ en niños con rinitis alérgica: un estudio transversal

Contribución del estudio

1. ¿Por qué se realizó este estudio?

Este estudio tuvo como objetivo investigar si los niveles séricos de interleucina 36 gamma (IL-36γ) en pacientes con rinitis alérgica pediátrica se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (leve, moderada, grave) y la duración (intermitente, persistente).

2. ¿Cuáles fueron los resultados más relevantes del estudio?

Los niveles de IL-36γ fueron más altos en el grupo de pacientes con significación limítrofe (p= 0.050). Las pacientes femeninas tenían niveles significativamente más altos de IL-36γ que los controles masculinos (p= 0.044).

3. ¿Qué aportan estos resultados?

Este es el primer estudio que evalúa los niveles de IL-36γ en la rinitis alérgica pediátrica. Aunque la diferencia entre los grupos mostró una significación límite, estudios más grandes pueden confirmar estos hallazgos. La diferencia observada relacionada con el género sugiere que la IL-36γ podría ser un biomarcador potencial. Los estudios prospectivos futuros con tamaños de muestra más grandes deben investigar la IL-36γ en la rinitis alérgica pediátrica, considerando las diferencias relacionadas con el sexo, para determinar su utilidad clínica para evaluar la gravedad de la enfermedad y guiar el manejo.

Palabras clave: rinitis alérgica, alergia pediátrica, disease severity, citocinas, IL-36γ

Resumen

Objetivos:

Investigar si los niveles séricos de interleucina 36 gamma (IL-36γ) en pacientes pediátricos con rinitis alérgica se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (leve, moderada, grave) y su duración (intermitente, persistente). Además, evaluamos el potencial de la IL-36γ como biomarcador y su papel en la patogénesis de la enfermedad para implementar futuras estrategias de tratamiento.

Métodos:

En este estudio observacional transversal, se comparó a pacientes pediátricos con rinitis alérgica de clínicas ambulatorias con controles sanos. Se midieron los niveles séricos de IL-36γ a partir de muestras de sangre y se analizaron en subgrupos según la gravedad y la duración de la enfermedad.

Resultados:

Se incluyeron 50 pacientes con rinitis alérgica y 40 controles. Los niveles de IL-36γ fueron más altos en el grupo de pacientes, con una significación límite (p= 0.050). Las pacientes mujeres tenían niveles de IL-36γ significativamente más altos que los controles masculinos (p= 0.044).

Conclusiones:

Este es el primer estudio que evalúa los niveles de IL-36γ en la rinitis alérgica pediátrica. Aunque la diferencia entre los grupos mostró una significación límite, estudios más amplios podrían confirmar estos hallazgos. La diferencia observada en función del sexo sugiere que la IL-36γ podría ser un posible biomarcador. Además, se observó una correlación negativa significativa con la IgE total y una correlación negativa no significativa con el recuento de eosinófilos.

Introducción

La rinitis alérgica es un problema común de salud pública mundial, con una prevalencia que oscila entre el 2% y el 25% en niños y entre el 1% y el 40% en adultos, y se estima que afecta a aproximadamente 500 millones de personas en todo el mundo 1. La presentación clínica se caracteriza por congestión nasal, rinorrea y estornudos 2.

La rinitis alérgica se caracteriza por una inflamación crónica de la mucosa inducida por una reacción de hipersensibilidad tipo I mediada por IgE. Esta reacción se desencadena por mediadores inflamatorios liberados después de la presentación de antígenos, la proliferación de células T, la síntesis de IgE y la desgranulación de mastocitos. En las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, las moléculas de IgE se activan cuando un alérgeno se une a la superficie de los mastocitos y basófilos de los tejidos. Esto conduce a una desregulación inmune mediada por células T helper 2 (Th2) en la mucosa del tracto respiratorio superior, lo que resulta en inflamación dominada por eosinófilos y el desarrollo de rinitis alérgica. Muchas personas desarrollan alergias debido a la hipersensibilidad tipo I, también conocida como alergia atópica. Entre las enfermedades alérgicas causadas por hipersensibilidad tipo I, la rinitis alérgica es la más común 3-5. Las guías ARIA clasifican la rinitis alérgica según la frecuencia de los síntomas (intermitente o persistente) y la gravedad de la enfermedad (leve, moderada o grave) 1,6.

El grupo de la interleucina-36 (IL-36) pertenece a la familia de citocinas de la interleucina-1 e incluye IL-36α, IL-36β, IL-36γ y el antagonista del receptor de IL-36. Los monocitos/macrófagos, las células T, las neuronas, los queratinocitos y las células epiteliales respiratorias pueden secretar IL-36. Aunque los mecanismos moleculares por los cuales la familia IL-36 contribuye a la rinitis alérgica no se comprenden claramente, se cree que estas citocinas juegan un papel importante en la regulación de la inflamación. Aunque los estudios que investigan el papel de las citocinas IL-36 en la rinitis alérgica son limitados, investigaciones anteriores han informado niveles séricos significativamente más altos de IL-36, IL-36β, IL-36γ, IL-36Ra e IL-36R en pacientes con rinitis alérgica en comparación con controles sanos, siendo IL-36γ los niveles más altos entre ellos 7-10.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la relación entre los niveles séricos de IL-36γ y la gravedad y duración de la enfermedad en pacientes pediátricos con rinitis alérgica, y determinar la utilidad potencial de la IL-36γ sérica como biomarcador en esta población.

Materiales y Métodos

Grupos de estudio

El grupo de pacientes de este estudio estuvo formado por 50 niños diagnosticados con rinitis alérgica entre el 1 de febrero de 2021 y el 1 de marzo de 2022, en las clínicas ambulatorias de Otorrinolaringología y Alergia e Inmunología Pediátrica del Health Sciences University Antalya Training and Research Hospital. El diagnóstico se basó en la historia clínica, el examen físico, la punción cutánea y las mediciones de IgE total y específica en suero. Ninguno de los pacientes tenía antecedentes de asma, urticaria crónica o cualquier otra enfermedad alérgica. Se registraron los hallazgos clínicos, las puntuaciones de la escala analógica visual (EVA), las puntuaciones de la escala de evaluación de síntomas de obstrucción nasal (T-NOSE), la gravedad y duración de la enfermedad, las características demográficas, la altura, el peso, el índice de masa corporal, los antecedentes familiares de alergia, la exposición al tabaquismo pasivo y el contacto con animales. Los pacientes que se ofrecieron como voluntarios para participar dieron su consentimiento informado antes de la inscripción.

El grupo control estuvo compuesto por niños que acudieron a las consultas externas de Otorrinolaringología y Alergia e Inmunología Pediátrica del mismo hospital, seleccionados aleatoriamente sin antecedentes de enfermedad alérgica, asma, urticaria crónica o enfermedad aguda, y que presentaron quejas inespecíficas. No se aplicaron criterios de coincidencia al seleccionar el grupo de control (Figura 1).

Figura 1. Diagrama de flujo de inclusiones y exclusiones.

Figura 1

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Para ambos grupos, se recogieron 5 ml de sangre periférica en tubos con EDTA y se almacenaron a +4°C hasta el análisis. Todas las muestras se procesaron en el mismo laboratorio central de bioquímica. Además de la medición de IL-36γ, se registraron los parámetros de laboratorio de alergia e inmunología pediátrica solicitados de forma rutinaria (recuento de leucocitos, recuento y porcentaje de eosinófilos, proteína C reactiva (PCR), velocidad de sedimentación globular, IgE total y valores de IgE sérica específica).

En este estudio observacional transversal, el tamaño de la muestra se calculó utilizando G*Power 3.1.9. El tamaño del efecto se determinó como d= 0.68. Para un poder estadístico del 95% y un margen de error de 0.05, el tamaño mínimo de muestra requerido se calculó como 90 en total: 50 en el grupo de estudio y 40 en el grupo de control.

Criterios de inclusión

Pacientes entre las edades de 6 a 18 años que fueron diagnosticados con rinitis alérgica y cuyo grado de enfermedad se clasificó como leve, moderado y grave de acuerdo con la guía de rinitis alérgica y su impacto en el asma (ARIA).

Criterios de exclusión

Pacientes mayores de 18 años; aquellos diagnosticados con rinitis medicamentosa, trastornos psiquiátricos, neoplasias malignas, enfermedades crónicas o comórbidas; y aquellos con dermatitis atópica, asma o urticaria crónica.

Cumplimiento de las normas éticas

La aprobación del estudio fue otorgada por el Comité de Ética del Antalya Training and Research Hospital (2020-19/9), y se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes incluidos en este estudio.

Detección del nivel sérico de interleucina 36 Gamma

Las muestras de sangre periférica de voluntarios que participaron en el estudio, SBU se procesaron con la ayuda del dispositivo ELISA (Enzyme Linked Immune Absorption Assay) (ETI Max 300, DİaSorin S.p.A., Saluggia, Italia, 2015) ubicado en el Laboratorio de Bioquímica del Antalya Training and Research Hospital. Los kits ELISA utilizados fueron el kit ELISA de IL-36 humana ( (AFG Bioscience) para cuantificar el nivel de IL-36γ humana en muestras de suero, adoptando un anticuerpo purificado de IL-36γ para recubrir la placa de microtitulación, para hacer un anticuerpo de fase sólida y luego se agregó IL-36γ a los pocillos. Al agregar 36γ, se combinó el anticuerpo IL-36γ con el HRP marcado. Asi se formaron complejos anticuerpo-antígeno enzima-anticuerpo. Después del lavado completo, el sustrato de TMB se disolvió. En presencia de la enzima HRP, el sustrato de TMB se vuelve azul. La reacción termina agregando una solución de parada, que funciona haciendo cambios de color a una longitud de onda de 450 nm. Rango de detección: 2 pg / ml-80 pg / ml, sensibilidad 0.85 pg / ml, 96 kits de prueba. La programación de decisiones se realizó como CV (%) = DT / media x 100, Intraensayo: CV <8%, Interensayo: CV <10%.

El costo de los kits ELISA de IL-36 fue cubierto por el Presupuesto de Investigación Científica del Antalya Training and Research Hospital de la SBU como parte de un proyecto de tesis de especialización médica.

Análisis estadístico

El análisis de los datos se realizó utilizando IBM SPSS Statistics for macOS, versión 23.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). Las variables categóricas se presentaron como frecuencia (n) y porcentaje (%) y se analizaron mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para evaluar la normalidad de las variables continuas. Los datos distribuidos normalmente se expresaron como media ± desviación estándar (DE), mientras que los datos no distribuidos normalmente se expresaron como mediana, rango intercuartílico (RIC), percentil 25-75. La prueba t independiente se utilizó para comparar la edad y el índice de masa corporal entre los grupos de rinitis alérgica y control. Los niveles séricos de IL-36γ entre los dos grupos independientes se compararon mediante la prueba U de Mann-Whitney. Las correlaciones entre los niveles séricos de IL-36γ y la edad, el índice de masa corporal, la IgE, los eosinófilos, el CRP, la puntuación T-NOSE, la puntuación VAS y la duración de la enfermedad se evaluaron mediante la prueba de correlación de Spearman. Un valor de p <0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Se incluyeron en el estudio un total de 90 sujetos, 50 pacientes con rinitis alérgica y 40 sujetos de control. La edad promedio de los pacientes con rinitis alérgica fue de 11.58 ±3.81 años, y el grupo control fue de 11.78 ±3.17 años. No se observaron diferencias significativas en cuanto a la distribución por sexo y los promedios del índice de masa corporal de los pacientes en los grupos de rinitis alérgica y control (p =0.887 y p= 0.255). En los pacientes con rinitis alérgica, la tasa de antecedentes familiares de atopia (60%) fue significativamente mayor que en el grupo control (20%) (p <0.001). La información demográfica de los pacientes en los grupos de rinitis alérgica y control se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Datos demográficos.

Variables Rinitis alérgica (n = 50) Control (n = 40) p
Edad (yıl), media±DE 11.58 ±3.81 11.78 ±3.17 0.796
Género, n (%)
hombres 22 (44) 17 (42.5) 0.887
mujeres 28 (56) 23 (57.5)
Índice de masa corporal (kg/m2), media ± 19.28 ±4 20.3 ±3.92 0.255
Antecedentes familiares atópicos, n (%)
No 20 (40) 32 (80) <0.001
Sí 30 (60) 8 (20)
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Prueba t independiente, prueba de Ki-kare de Pearson.

La mediana sérica de IL-36γ fue de 24.76 pg/mL (RIC: 13.42-30.67) en el grupo de rinitis alérgica y de 16.1 pg/mL (RIC: 8.17-24.76) en el grupo control. Aunque los niveles séricos de IL-36γ fueron más altos en el grupo de rinitis alérgica, esta diferencia fue estadísticamente significativa (p= 0.050; Figura 2). En comparación con los controles, el grupo de rinitis alérgica tuvo niveles de IgE significativamente más altos (174 pg/ml; RIC: 58.2-480.0 vs. 40.45 pg/ml; RIC: 20.0-56.85; p <0.001) y recuentos de eosinófilos (290 N/mm³; RIC: 120-410 vs. 160 n/mm³; RIC: 100-245; p= 0.010). Las puntuaciones T-NOSE y VAS también fueron significativamente más altas en el grupo de rinitis alérgica (p <0.001 para ambos). Las características clínicas se resumen en la Tabla 2.

Figura 2. Valores séricos de IL-γ de rinitis alérgica y pacientes del grupo control.

Figura 2

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Tabla 2. Características clínicas.

Variables Rinitis alérgica (n = 50) Mediana (IQR) Control (n= 40) Mediana (IQR) p
IL-36 sérica 24.76 (13.42 - 30.67) 16.1 (8.17 - 24.76) 0.050
IgE 174 (58.2 - 480) 40.45 (20 - 56.85) <0.001
Eosinófilo 290 (120 - 410) 160 (100 - 245) 0.010
CRP 0.3 (0.2 - 0.7) 0.65 (0.3 - 1.65) 0.085
Puntuación T-NOSE 15 (11 - 18) 2 (1.5 - 3) <0.001
Puntuación VAS 7 (6 - 8) 2 (1 - 2) <0.001
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Prueba U de Mann-Whitney.

En la Tabla 3 se muestran estadísticas descriptivas de las características relacionadas con la enfermedad de los pacientes con rinitis alérgica (n = 50).

Tabla 3. Características de los pacientes con rinitis alérgica.

Variables n %
Gravedad de la enfermedad
Leve 18 36
Moderado- Severo 32 64
Duración
Intermitente 18 36
Persistente 32 64
Los alérgenos cuentan
Alérgeno único 19 38
Alérgenos múltiples 31 62
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La relación entre las características demográficas de los pacientes con rinitis alérgica (n = 50) y los valores séricos de IL-γ se evalúa en la Tabla 4.

Tabla 4. Valores séricos de IL-36γ según las características demográficas de los pacientes (n= 50).

Género Suero IL-36γ
Mediana (IQR) p
hombres 25.73 (16.31 - 39.55) 0.319
mujeres 21.3 (9.62 - 30.3)
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Prueba U de Mann-Whitney.

Los valores séricos de IL-γ de rinitis alérgica y pacientes del grupo control en mujeres y hombres se comparan en la Tabla 5. Se encontró que los valores séricos de IL-γ de las pacientes con rinitis alérgica fueron significativamente más altos que los de las pacientes en el grupo control (p= 0.044; Figura 3).

Tabla 5.Valores. de IL-γ en mujeres vs. hombres entre controles y pacientes.

IL-36 sérica ( Hombre (n= 39) Mediana (IQR) Mujer (n= 51) Mediana (IQR)
Rinitis alérgica 25.73 (16.31 - 39.55) 21.3 (9.62 - 30.3)
Control 23.32 (10.83 - 33.29) 13.01 (6.28 - 23.06)
p 0.566 0.044
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Prueba U de Mann-Whitney.

Figura 3. Valores séricos de IL-γ en pacientes mujeres en comparación con el grupo de rinitis alérgica y control.

Figura 3

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Los niveles séricos de IL-36γ según las características de la enfermedad se presentan en la Tabla 6. Al comparar a los pacientes con rinitis alérgica intermitente leve con aquellos con enfermedad persistente moderada-grave, los niveles de IL-36γ fueron más altos en el grupo intermitente leve. Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p= 0.342). Del mismo modo, los pacientes intermitentes moderadamente graves tenían niveles más altos de IL-36γ que los pacientes leves persistentes, pero sin significación estadística (p= 0.085). Los resultados se presentan en la Tabla 7.

Tabla 6. Valores séricos de IL-γ en pacientes con rinitis alérgica según las características de la enfermedad (n = 50).

Variables n Mediana (IQR) p
Leve 18 26.24 (13.97 - 28.95) 0.928
Moderado- Severo 32 18.97 (13.01 - 40.54)
Intermitente 18 28.64 (16.31 - 34.45) 0.067
Persistente 32 18.16 (10.7 - 26.75)
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Prueba U de Mann-Whitney.

Tabla 7. Valores séricos de IL-γ por duración de la enfermedad vs gravedad en pacientes (n=50).

Duración Gravedad de la rinitis alérgica p
Leve Mediana (IQR) Moderado-Severo Mediana (IQR)
Intermitente (n= 18) 26.94 (14.93 - 29.94) (n = 11) 30.67 (16.31 - 50.43) (n = 7) 0.151
Persistente (n = 32) 16,72 (9,62 - 27,07) (n= 7) 18,23 (11,78 - 26,43) (n= 25) 0.929
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Prueba U de Mann-Whitney.

Los resultados del análisis de correlación entre la IL-36γ sérica y otros parámetros en pacientes con rinitis alérgica (n = 50) se muestran en la Tabla 8. Se observó una correlación negativa débil pero estadísticamente significativa entre los niveles séricos de IL-36γ e IgE (r = -0.345; p= 0.014; Figura 4). También se encontraron correlaciones negativas débiles con la edad y los eosinófilos, pero no fueron estadísticamente significativas (p= 0.117 y p= 0.159, respectivamente).

Tabla 8. Correlación de IL-36 sérica ( y otros parámetros en pacientes con rinitis alérgica.

Variables Rinitis alérgica (n = 50) Hombre (n= 22) Hembra (n = 28)
r p r p r p
Edad -0.224 0.117 -0.320 0.146 -0.078 0.692
Índice de masa corporal -0.112 0.439 -0.133 0.554 -0.142 0.470
IgE -0.345 0.014 -0.347 0.113 -0.422 0.025
Eosinófilo -0.202 0.159 -0.015 0.948 -0.412 0.029
Proteína C-Reactif 0.072 0.620 0.252 0.257 -0.017 0.931
Puntuaciones T-NOSE -0.050 0.731 0.293 0.186 -0.278 0.152
Adaptador de vehículos -0.015 0.915 0.227 0.310 -0.115 0.559
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Prueba de correlación de Spearman.

Figura 4. Correlaciones séricas de IL-γ e IgE en pacientes con rinitis alérgica.

Figura 4

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En pacientes hombres con rinitis alérgica (n= 22), se encontró una correlación negativa débil entre la IL-36 sérica y la edad, la IgE y la duración de la queja, y una correlación positiva débil con la puntuación CRP, T-NOSE y VAS; sin embargo, los hallazgos no fueron estadísticamente significativos (p >0.05).

En pacientes con rinitis alérgica en mujeres (n= 28), hubo una correlación negativa moderada entre IL-γ sérica e IgE (r = -0.422; p= 0.025; Figura 5) y eosinófilos (r= -0.412; p= 0.029; Figura 6). Se observó que los valores séricos de IL-γ de las pacientes mujeres y el puntaje T-NOSE estaban débilmente correlacionados negativamente, pero no fueron estadísticamente significativos (p= 0.152).

Figura 5. Correlación de IL-γ e IgE séricas en pacientes mujeres con rinitis alérgica.

Figura 5

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Figura 6. Correlación sérica de IL-γ y eosinófilos en mujeres con rinitis alérgica.

Figura 6

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Discusión

La rinitis alérgica es un problema de salud pública mundial muy prevalente. Aunque su prevalencia varía entre los estudios, se ha informado que oscila entre el 2 y el 25% en niños y entre el 1 y el 40% en adultos, afectando a aproximadamente 500 millones de personas en todo el mundo 1.

La rinitis alérgica tiene un impacto sustancial en la calidad de vida, particularmente en la infancia, donde puede afectar el rendimiento escolar, contribuir a los trastornos del sueño y causar disfunción social y física. También impone una carga considerable a los sistemas sanitarios 11. Dado que la etiopatogenia de la rinitis alérgica aún no se comprende completamente, sigue siendo importante seguir investigando sus mecanismos subyacentes.

Se han implicado múltiples factores de riesgo en el desarrollo de rinitis alérgica, incluidos antecedentes familiares de atopia, sexo masculino, obesidad y tabaquismo pasivo 12. En nuestro estudio, evaluamos la distribución por sexo, los antecedentes familiares de atopia, la exposición al tabaquismo pasivo, el índice de masa corporal y los niveles séricos de IgE total en niños con rinitis alérgica. Los antecedentes familiares de atopia fueron significativamente mayores entre los pacientes con rinitis alérgica (60%) en comparación con los controles (20%) (p <0.001). La exposición pasiva al tabaquismo también fue significativamente más frecuente en el grupo de rinitis alérgica (50.0% vs. 27.5%, p= 0.030). El índice de masa corporal no difirió significativamente entre los grupos.

Los estudios epidemiológicos han mostrado resultados variables con respecto a las diferencias de sexo en la prevalencia de rinitis alérgica. Algunos informan tasas más altas en hombres durante la infancia 13, mientras que otros sugieren que la prevalencia de rinitis alérgica puede ser mayor en mujeres después de la pubertad debido a influencias hormonales 14. En nuestro estudio, aunque la rinitis alérgica fue más común en las mujeres, la diferencia no fue estadísticamente significativa. La edad media de diagnóstico en nuestra cohorte (11.58 ±3.81 años) fue consistente con los informes previos (media 9.05 ±1.93 años) 12.

Los niveles séricos elevados de IgE total, aunque no son específicos de la rinitis alérgica, se consideran un marcador de sensibilización a alérgenos y un factor de riesgo para la enfermedad 12. Cardinale et al. 14, informaron niveles séricos de IgE total significativamente más altos en niños con rinitis alérgica en comparación con los controles. Nuestros hallazgos fueron consistentes con estos resultados (p <0.001), lo que refuerza la asociación entre los niveles altos de IgE sérica y la rinitis alérgica. Sin embargo, la IgE sérica total sola puede no ser suficiente para el diagnóstico debido a posibles resultados falsos negativos; por lo tanto, a menudo es necesario realizar pruebas de IgE específicas para alérgenos 15,16. En nuestro estudio, todos los pacientes con rinitis alérgica tuvieron resultados positivos en la prueba cutánea y al menos una IgE específica de alérgenos respiratorios séricos positivos.

La fisiopatología de la rinitis alérgica implica respuestas alérgicas en fase temprana y tardía. En la fase inicial, la desgranulación de mastocitos libera mediadores responsables de los estornudos, la picazón, la rinorrea y la congestión nasal. La fase tardía, que ocurre 2-4 horas después, se caracteriza por la infiltración de eosinófilos, basófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos T, lo que conduce a una obstrucción nasal persistente. Los eosinófilos, en particular, juegan un papel central al liberar proteínas citotóxicas y citoquinas que perpetúan la inflamación. La proteína básica principal, la proteína catiónica eosinofílica y los leucotrienos previamente sintetizados en los eosinófilos se secretan a partir de eosinófilos desgranulantes, causando daño epitelial. Las células Th2 también liberan IL-3, 4, 5 y otras citocinas durante esta reacción, lo que resulta en una mayor quimio atracción de eosinófilos al tejido. La infiltración celular y los mediadores secretados en este tejido provocan congestión nasal, el principal síntoma de la fase tardía, y las principales células responsables son los eosinófilos. De esta manera, los eosinófilos, que se sabe que desempeñan un papel celular en la respuesta inmune de IgE y alérgenos, se evaluaron en estudios de rinitis alérgica infantil 17. Se encontró que los niveles de eosinófilos eran significativamente más altos en suero. Obtuvimos resultados similares en este estudio y encontramos eosinófilos séricos (290; RIC: 120-410 y 160; RIC: 100-245; p= 0.010) son superiores a los del grupo control.

Pruebas como T-NOSE (Total nasal obstruction evaluation) Score y VAS (Visual analogue scale) se pueden usar subjetivamente para medir cuantitativamente la gravedad de la enfermedad en la clínica para proporcionar criterios específicos de la enfermedad en la rinitis alérgica 18,19. Filiz et al.20, evaluaron las puntuaciones T-NOSE y VAS de pacientes con rinitis alérgica pediátrica en su estudio, y los valores, que se encontraron significativamente altos, también aumentaron en correlación con la gravedad de la enfermedad. En nuestro estudio, se observó que las puntuaciones T-NOSE y VAS fueron más altas en el grupo de pacientes (p <0.001).

Hay procesos inexplicables en la vía de la inflamación alérgica. Entre estos, se ha identificado la interleucina 36 (anteriormente conocida como IL1F9), un miembro de la familia de citoquinas IL-1, cuyo lugar a nivel de citoquinas y mediadores se ha discutido en estudios recientes, y continúa siendo investigado a nivel celular. Como se sabe, la IL-36 comprende tres submiembros: alfa, beta y gamma. Entre estos, la IL-36 gamma es la más implicada en la rinitis alérgica, contribuyendo a su etiología al prolongar la vida útil de los eosinófilos, mejorar la adhesión y promover la activación.

Hasta la fecha, no existe un estudio grupal de pacientes con rinitis alérgica pediátrica sobre IL-γ, por lo que este estudio es el primero en términos de investigación de rinitis alérgica pediátrica. En un estudio realizado en grupos de edad adulta reportados en la literatura 8,9, afirmaron que los niveles séricos de IL-γ y las expresiones de ARNm eran significativamente más altos en pacientes con rinitis alérgica que en el grupo de control. En este estudio, calculamos la mediana del valor sérico de IL-γ de los pacientes con rinitis alérgica como 24.76 pg/mL (RIC: 13.42-30.67) y el grupo control como 16.1 pg/mL (RIC: 8.17-24.76). Los valores séricos de IL-γ de los pacientes con rinitis alérgica fueron superiores a los del grupo control y se encontró estadísticamente significativo (p= 0.050).

Los estudios sobre citocinas de la familia IL-36 en la etiopatogenia de la rinitis alérgica son bastante raros. Los miembros básicos de esta familia se han mostrado hasta ahora como alfa, beta y gamma. En el estudio realizado por Qin et al.8, aunque los niveles séricos alfa, beta y gamma eran altos en pacientes adultos con rinitis alérgica, se encontró que los niveles de IL-γ eran los más altos. La IL-γ regula la supervivencia, migración y activación de los eosinófilos durante la rinitis alérgica a través de las vías MAPK/MEK mediadas por el gen p38. Esto demuestra que es una vía esencial para controlar la inflamación en la rinitis alérgica mediante la regulación de los eosinófilos, que son las principales células efectoras. Similar al estudio realizado por Qin et al. 9, en pacientes adultos con rinitis alérgica, encontramos que los valores séricos de IL-γ eran más altos en comparación con el grupo control en nuestro estudio, que se realizó en la población pediátrica por primera vez en la literatura. Estos resultados fueron estadísticamente significativos (p= 0.050). No se detectó un nivel de significancia tan dominante como el de los pacientes adultos en la población pediátrica. Se pensó que los estudios que se realizarían en grupos más grandes de pacientes en la población pediátrica podrían producir resultados con un mayor grado de significación.

No se pudo identificar ningún estudio en la literatura que evaluara la relación entre la gravedad o frecuencia de la enfermedad por rinitis alérgica, la duración y la IL-γ en la población adulta o pediátrica. En el grupo de pacientes con rinitis alérgica (n= 50), cuando se compararon los grupos leve y moderado-grave según la gravedad de la enfermedad, se encontró que la relación entre la IL-γ sérica era mayor en el grupo leve. Aun así, no se encontró que fuera estadísticamente significativo (p= 0.928). Además, cuando se examina la frecuencia de la rinitis alérgica, la mediana del valor sérico de IL-γ de los pacientes con rinitis alérgica persistente es de 18.16 pg/ml (RIC: 10.7-26.75), y el de los pacientes intermitentes es de 28.64 pg/ml (RIC: 16.31-34.45). Esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p= 0.067). Por lo tanto, los niveles séricos de IL-γ no difirieron significativamente con la gravedad de la enfermedad y la duración de la incidencia. Además, no se detectó una diferencia estadísticamente significativa cuando las duraciones de las afectaciones se agruparon como menores o mayores de 2 años, lo que demuestra que no hubo una relación entre la duración de la exposición a la enfermedad y los valores de IL-γ .

En los grupos de enfermedad intermitente leve, persistente leve, intermitente moderada-grave y persistente moderada-grave, donde se evaluaron la frecuencia y la gravedad conjuntamente en los grupos se detectó la mediana más alta de IL-γ en el grupo intermitente moderado-grave, 30.67 pg/mL (16.31-50.43), pero no se mostró una diferencia estadísticamente significativa (p= 0.151).

En el estudio realizado por Qin et al. 8, se demostró que los niveles de IL-γ actúan junto con cambios en la activación y las funciones eosinofílicas, y hay un aumento en la correlación con los niveles de eosinófilos en pacientes con rinitis alérgica. En nuestro estudio, se observó una correlación negativa débil entre los niveles séricos de IL-γ y eosinófilos, pero no fue estadísticamente significativa (r= - 0.202, p= 0.159). Estos resultados pueden interpretarse como una diferencia negativa en el efecto de la IL-γ sobre los eosinófilos en la población pediátrica en comparación con los adultos.

Curiosamente, los niveles de IL-36γ se correlacionaron negativamente con la IgE sérica en nuestro estudio (r= -0.345, p= 0.014), una relación no reportada previamente. Esto puede indicar una posible interacción supresora a niveles más altos de IgE, aunque se requiere más investigación para aclarar el mecanismo. En las pacientes, los niveles de IL-36γ fueron significativamente más altos que en las mujeres controles (p= 0.044) y mostraron correlaciones negativas moderadas tanto con IgE como con eosinófilos. Esto sugiere una posible diferencia relacionada con el sexo en la regulación de IL-36γ, potencialmente influenciada por factores hormonales 21-24. Se necesitan nuevos y mayores estudios sobre la relación IL-γ e IgE.

Debido a la naturaleza de la rinitis alérgica en los niños, puede haber diferencias en las biomoléculas utilizadas para el diagnóstico. En este estudio, cuando se compararon pacientes hombres y mujeres, se determinó que los valores séricos de IL-γ eran mayores en los hombres, pero esta diferencia no fue significativa (p= 0.319). Aparte de esto, cuando se compararon por separado los valores de IL-γ del grupo control y el sexo, se determinó que los valores séricos de IL-γ de las pacientes con rinitis alérgica fueron estadísticamente significativamente más altos que los de las pacientes del grupo control (p= 0.044). Al mismo tiempo, no hubo diferencias significativas en los hombres. Además, en pacientes mujeres con rinitis alérgica (n= 28), se determinó una correlación negativa moderada entre IL-γ sérica e IgE (r= -0.422; p= 0.025) y eosinófilos (r= -0.412; p= 0.029). Esto fue similar a la correlación negativa entre IgE y eosinófilos en la parte general de nuestro estudio.

No se encontró correlación con estos valores en hombres. Los niveles significativamente más altos de IL-γ en las mujeres en comparación con el grupo de control sugieren que se puede utilizar como un marcador relacionado con el género para la rinitis alérgica. Los cambios hormonales relacionados con el género pueden explicar la falta de un cambio significativo en los hombres. Se pueden obtener resultados diferentes en estudios más grandes que la población en la que se realizó este estudio.

Nuestro estudio es el primero en evaluar la IL-36γ en la rinitis alérgica pediátrica y sus asociaciones con las características de la enfermedad. Sin embargo, el tamaño relativamente pequeño de la muestra y la falta de análisis multivariado son limitaciones. Se necesitan estudios más amplios para confirmar nuestros hallazgos y dilucidar los mecanismos moleculares que vinculan la IL-36γ con la rinitis alérgica pediátrica.

Conclusión

En este primer estudio pediátrico que evaluó la IL-36γ sérica en la rinitis alérgica, encontramos niveles más altos en pacientes con RA en comparación con los controles, con significación estadística límite. Las mujeres exhibieron niveles significativamente más altos de IL-36γ que las mujeres controles, lo que sugiere un papel potencial como biomarcador específico del sexo. La IL-36γ sérica se correlacionó inversamente con los niveles totales de IgE, particularmente en mujeres.

Los estudios prospectivos futuros con tamaños de muestra más grandes deben investigar la IL-36γ en la rinitis alérgica pediátrica, considerando las diferencias relacionadas con el sexo, para determinar su utilidad clínica para evaluar la gravedad de la enfermedad y guiar el manejo.

Notas:

Financiación: Los autores declaran que el costo de los kits ELISA de IL-36 fue cubierto por el Presupuesto de Investigación Científica del Hospital de Capacitación e Investigación de Antalya SBU como parte de un proyecto de tesis de especialización médica.

Disponibilidad de datos

Los autores confirman que los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y/o sus materiales complementarios.

Associated Data

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    Data Availability Statement

    The authors confirm that the data supporting the findings of this study are available in the article and/or its supplementary materials.

    Los autores confirman que los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y/o sus materiales complementarios.

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