肝硬化再代偿不同分期的临床研究进展

Abstract

The 2021 version of the Baveno Ⅶ consensus on portal hypertension and the 2023 guidelines from the European Association for the Study of the Liver define recompensated cirrhosis as the restoration and stabilization of liver function, improvement of liver fibrosis, and absence of decompensated cirrhosis for a long time following effective treatment of the underlying etiology of cirrhosis. Recompensated cirrhosis has become an important research direction in the field with the gradually increasing number of these patients. Temporary recompensation, stable recompensation, and long-term recompensation are the three stages into which patients with cirrhosis are divided, based on varying recompensation stages. Clinical characteristics and prognosis are significantly different among different stages. Patients in the temporary compensation stage have significant fluctuations in their condition and poor stability, with a high risk of recurrent complications. The prognosis of patients in the stable recompensation stage is significantly affected by the cause and the type of initial decompensation event, while the condition of patients in the long-term recompensation stage is more stable, and the long-term prognosis is close to that of compensated cirrhosis. This article aims to summarize and explore the recompensation rates at different stages of liver cirrhosis, the occurrence risk of various complications and liver cancer, and long-term management and treatment following recompensation, providing new directions for future research in this field.

肝硬化失代偿再代偿一般是指已发生失代偿事件（如腹水、肝性脑病、静脉曲张出血等）的肝硬化患者，经过治疗后，肝功能和临床症状得到显著改善，使患者重新回到临床上稳定的、无失代偿表现的状态。与肝硬化逆转不同的是，肝硬化失代偿再代偿以临床功能和症状恢复为标准，其肝脏纤维化和结构异常可能依然存在^［1-2］。近年来，学界对肝硬化再代偿的动态分期的认识已从传统的“不可逆性”转向强调疾病可逆性与临床分期的动态演变^［3-8］，但目前仍未对肝硬化从失代偿到再代偿过程及再代偿后的分期进行明确定义^［9-10］。

因此我们根据再代偿持续时间将其分为3个时期，即暂时再代偿（6～12个月）、稳定再代偿（12～24个月）、长期再代偿（>24个月）。暂时再代偿由于时间较短，再次出现各类并发症风险更高，预后不良；稳定再代偿患者维持再代偿状态至少12个月，并发症风险进一步降低；而长期再代偿患者则需实现持续24个月以上的并发症缓解以及肝功能指标的稳定改善，其长期预后接近代偿期肝硬化（表1）。

表1. 失代偿肝硬化再代偿不同分期的临床特征对比.

特征	暂时再代偿期	稳定再代偿期	长期再代偿期
定义	再代偿持续时间短（6～12个月），病情波动大	再代偿状态维持（12～24个月）	持续>24个月无失代偿事件，肝功能稳定改善
再代偿率	较低	中等	较高
并发症再发风险	高	中等	低（接近代偿期肝硬化）
肝癌发生风险	高	降低	显著降低（与代偿期接近）
病因治疗	紧急病因控制（如短期强化抗病毒治疗、酒精戒断支持）	持续病因治疗（如持续抗病毒、戒酒维持）	病因治疗延续（如终身服用抗病毒药物不停药）
并发症治疗及控制	并发症急救（如腹腔穿刺、TIPS治疗）	二级预防（如改善肝脏纤维化）	HCC监测、基础病管理
预后特点	生存率低，易再次失代偿	生存改善，受病因影响显著	长期生存，接近代偿期肝硬化

注：TIPS为经颈静脉肝内门体静脉分流术；HCC为肝细胞癌

一、. 肝硬化再代偿不同分期再代偿率

暂时再代偿期（再代偿持续时间6～12个月）患者由于病情尚未稳定，其再代偿率较低且稳定性较差。Piecha等^［11］研究显示，经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）的术后随访6个月，79%（48/61）患者实现了腹水控制，但术后上皮细胞死亡标志物水平较高的患者腹水持续时间更长、生存率更低。Kim等^［12］的双中心回顾性队列共纳入311例接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关失代偿性肝硬化患者，在观察治疗后6个月和1年，提示其再代偿（恢复至Child-Pugh评分5）累积发生率为27.6%和50.4%。另有一项以腹水为首发失代偿事件的乙型肝炎相关肝硬化患者队列研究显示，35.59%（42例）患者在首次失代偿抗病毒治疗后1年内实现再代偿^［13］。类似的，张婷等^［14］也在对HBV相关肝硬化患者的120周随访发现，有60.4%患者持续12个月未发生失代偿事件，56.2%出现持续12个月未发生失代偿事件且肝功能好转，且基线终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分＞15的患者积极抗病毒治疗后实现再代偿的概率明显高于基线MELD评分≤15的患者。此外，Gao等^［15］对64例因静脉曲张出血或顽固性腹水接受TIPS的患者进行的回顾性分析提示，随访12个月后，有31%患者实现了再代偿。Sánchez等^［16］针对肝硬化失代偿患者前瞻性队列研究发现，有24%的患者在放置TIPS术后1年实现再代偿，并且再代偿率与MELD和Child-Pugh评分相关。Piñero等^［17］在拉丁美洲进行的一项关于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的多中心前瞻性队列研究显示，在73例有肝功能失代偿患者在观察12个月时，其有42例患者实现了再代偿。代偿相关脂肪性肝病是再代偿组最常见的潜在病因。综上，暂时再代偿期患者病情仍处于动态变化中，需密切监测。

相比于暂时再代偿期患者，稳定再代偿期患者病情更加稳定，再代偿率显著提高，但明显受病因和初始失代偿事件类型的影响。Premkumar等^［18］对丙型肝炎相关失代偿肝硬化患者的研究表明，直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）治疗约16.5个月后，24.7%的患者实现稳定再代偿。Wen等^［13］对乙型肝炎相关肝硬化患者研究队列进行长期随访后分析，在失代偿后第2年的再代偿率为24.58%。Kim等^［12］的一项双中心的回顾性队列研究分析了311例接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的HBV相关失代偿性肝硬化患者，第2年时的再代偿（恢复至Child-Pugh评分5）累积发生率为62.2%。同样是2年的随访时间，许丹青等^［19］在丙型肝炎相关肝硬化失代偿患者中观察到的再代偿率则较低，只有4.15%（9/217）。这些研究均表明，病因的及时治疗和并发症的良好管理是稳定再代偿期患者治疗的关键。

长期再代偿期患者病情更为稳定，再代偿率进一步改善且长期预后良好。研究提示，酒精性肝硬化患者戒酒后中位随访时间24.4个月有18.1%实现再代偿^［20］。Wang等^［21］在对恩替卡韦治疗HBV相关失代偿肝硬化患者的前瞻性多中心研究显示，治疗120周后，56.2%（159/283）的患者符合Baveno Ⅶ共识的再代偿定义。基线MELD评分>15的患者再代偿率（67.6%，50/74）甚至高于基线时MELD评分≤15的患者（52.2%，109/209）。同样随访观察120周，Deng等^［22］的研究显示，在恩替卡韦治疗的HBV相关肝硬化患者中，56.2%实现再代偿，并其86.8%的患者在后续随访（240周）中维持稳定状态。此外，一项对原发性胆汁性胆管炎患者随访41.9个月的研究中，共16.7%实现再代偿^［23］。Zhang等^［24］对HBV相关肝硬化失代偿的回顾性研究显示，在平均随访44.5个月时有24.8%患者实现再代偿。Wen等^［13］对乙型肝炎相关肝硬化患者研究队列进行长期随访后分析，在失代偿后第3和4年的再代偿率分别为10.17%和8.47%，仅5.93%在首次失代偿后5年以上获得再代偿。许丹青等^［19］同样对217例丙型肝炎肝硬化失代偿患者也随访了治疗后的第3、4、5年，其发生再代偿分别为1.38%（3/217）、3.23%（7/217）、0.92%（2/217）。Kim等^［12］一项双中心的回顾性队列研究分析了311例接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的HBV相关失代偿性肝硬化患者，研究提示，第3和5年时的再代偿（恢复至Child-Pugh评分5）累积发生率分别为68.4%和71.4%。Premkumar等^［18］纳入25个中心1 152例慢性丙型肝炎失代偿性肝硬化患者，在4年的随访中，观察到409例（35.5%）患者的MELD-Na评分降低了3分，最终MELD-Na评分<10的有335例（29%）。另有一项使用替诺福韦酯治疗HBV慢性感染至少随访5年的研究发现，28%患者在基线时有肝硬化（Ishak评分≥5），其中74%在5年时纤维化程度减轻至非肝硬化状态^［25］。然而，Hui等^［26］对4 701例接受乙型肝炎抗病毒治疗的肝硬化患者随访5年发现，再代偿率只有5.6%（265例）。一项单中心研究回顾130例HBV相关失代偿性肝硬化患者61个月，分组分析显示，即刻治疗组（87例）、治疗中组（28例）和延迟/未治疗组（15例）第6年再代偿的累积发生率分别为39.0%、9.8%和6.6%^［27］。这些结果提示，长期再代偿患者的预后接近代偿期肝硬化，但仍需警惕和持续监测并发症风险。

二、. 失代偿肝硬化再代偿不同分期临床并发症再发风险

随着肝硬化病因治疗方案的不断完善，部分失代偿期肝硬化患者通过综合治疗后可实现再代偿，但不同分期患者的并发症再发风险存在差异，且风险程度与再代偿的持续时间密切相关。

暂时再代偿期患者由于再代偿时间较短，病情尚未达到稳定，并发症再发风险较高。Wang等^［21］多中心前瞻性研究显示，恩替卡韦治疗的HBV相关失代偿肝硬化患者中，12个月有60.4%（171/283）的患者实现再代偿。队列在随访24~120周期间，有11例发生静脉曲张出血，4例出现肝性脑病。Sánchez等^［16］对肝硬化TIPS术后1年患者随访后研究提示，再代偿组或代偿组中均未出现并发症，而非代偿组腹水、肝性脑病、静脉曲张出血的发生率分别为19%、23%、5%。张婷等^［14］对进行抗病毒治疗的乙型肝炎相关失代偿期肝硬化患者进行随访，其中有60.4%患者持续12个月未发生失代偿事件，队列中发现有3.8%出现食管胃底静脉曲张破裂出血，1.4%出现肝性脑病。综上，暂时再代偿期患者的病情仍处于不稳定状态，具有较高的复杂性和风险性，临床上仍需密切关注患者病情变化，及时调整治疗方案。

稳定再代偿期患者并发症再发风险相对降低，但仍需警惕特定并发症的再发。Premkumar等^［18］对1 152例丙型肝炎相关失代偿肝硬化患者的研究表明，DAA治疗约16.5个月后，24.7%的患者实现再代偿。值得注意的是，再代偿患者中，心肌梗死、心率失常、新型冠状病毒感染相关并发症、中风、广泛门静脉血栓形成和严重酒精相关性肝炎这些并发症较为严重，可导致患者死亡。该研究提示，稳定再代偿期患者的并发症仍然有较高风险，临床上仍需保持高度警惕。

长期再代偿期患者病情更为稳定，并发症再发风险进一步降低。Hofer等^［20］对酒精性肝硬化患者的研究提示，中位随访时间24.4个月，有18.1%的患者戒酒后实现再代偿，但其中8.1%的患者因胃出血等并发症导致再次失代偿。Deng等^［22］的研究显示，恩替卡韦治疗的HBV相关肝硬化患者中，120周达到再代偿患者，仅有1.9%发生静脉曲张出血，1.9%发生中重度腹水，1.9%并发感染并导致死亡，0.8%胃肠道出血。此外，Hofer等^［23］对42例PBC患者的研究表明，随访35个月及之后，7例再代偿患者有4例门静脉血栓形成后出现肝脏相关并发症。He等^［28］将HBV相关失代偿肝硬化患者分为腹水组和出血组，在随访63.1个月后，腹水组患者有57.0%出现再代偿，出血组为22.2%出现失代偿。腹水组进一步的出血风险低于出血组，提示再代偿率升高与并发症发生率降低有关。以上多项研究结果提示，尽管长期再代偿患者预后较好，仍需持续监测并发症。

三、. 失代偿肝硬化再代偿不同分期HCC发生风险

失代偿性肝硬化作为慢性肝病的终末阶段，虽然可以通过治疗达到再代偿状态，但仍有可能发展成肝癌。目前虽无暂时再代偿期患者的HCC发生率相关报道，但考虑其病情处于不稳定状态，HCC潜在发生风险不容忽视。

即使患者的肝硬化恢复到暂时再代偿状态，其发生HCC的风险仍要重视。Sánchez等^［16］对肝硬化TIPS术后患者随访1年，研究提示，再代偿组HCC的累积发生率为4%，与非再代偿组（19%）存在差异。这一结果表明，实现暂时再代偿可能降低HCC的发生风险，但并不能完全消除这一潜在威胁，仍需对患者进行长期密切监测以早期发现病变。稳定再代偿期患者的肝癌发生风险相对失代偿期有所降低，但仍需警惕。一项关于HBV相关肝硬化失代偿双中心回顾性研究数据表明，再代偿组患者2年HCC发生率为1.2%，与代偿组（1.3%）接近，并显著低于失代偿组（2.1%）^［24］。因此，对于稳定再代偿期患者，临床仍需延续规范的肝癌监测策略，以实现早诊早治，进一步改善其长期生存结局。

长期再代偿期患者的HCC发生风险进一步降低，但仍需持续监测。Hofer等^［20］对204例酒精性肝硬化的随访约24.4个月后发现，18.1%（37/204）的患者戒酒后实现再代偿，这37例再代偿患者中，有2例发生HCC。Wang等^［21］对10个中心共283例恩替卡韦治疗的HBV相关失代偿肝硬化患者的前瞻性研究显示，有19例患者在随访120周期间发展为HCC。Hofer等^［23］对42例PBC患者的研究表明，随访超过35个月以上，再代偿患者（7例）有4例发生肝脏恶性肿瘤和/或门静脉血栓形成后出现肝脏相关并发症。Sánchez等^［16］对肝硬化TIPS术后患者随访3年和5年，再代偿组HCC的累积发生率分别为9%和14%，与非再代偿组（32%和38%）存在差异。Premkumar等^［18］对丙型肝炎相关失代偿肝硬化患者的研究表明，DAA治疗后24.7%的患者实现再代偿，2.9%的患者在48个月的随访中新发HCC。Zhang等^［24］进行的双中心回顾性研究数据表明，再代偿组4、6年为HCC发生率为5.2%、24.5%，与代偿组（5.4%和20.0%）接近，并显著低于失代偿组（23.6%和41.8%）。Marcellin等^［25］在96例HBV相关肝硬化失代偿队列抗病毒治疗至少5年的随访中有3例患者死于HCC。

综上，肝硬化再代偿的不同分期与HCC发生风险密切相关，短期内再代偿患者风险最高，而长期再代偿患者病情更稳定。但不管各个时期再代偿患者相关HCC的风险高低，建议所有再代偿患者按需制定个体化监测策略^［29］，包括定期影像学检查和肿瘤标志物筛查，以实现HCC的早期发现和干预，改善患者长期预后。

四、. 失代偿肝硬化再代偿不同分期治疗和管理

随着肝硬化再代偿患者增多，再代偿后的长期管理逐渐成为目前研究热点。欧洲肝病学会2023年版指南^［30］指出，再代偿后的治疗核心在于维持病因控制、预防并发症复发及延缓肝纤维化进展，再代偿后病因控制联合并发症管理可使30%～40%的患者维持再代偿，显著降低病死率。

暂时再代偿期患者病情尚不稳定，其治疗的核心在于快速控制病因（如强化抗病毒治疗、戒酒和戒断综合征的支持治疗）和及时处理并发症（如行腹腔穿刺术引流腹水、肝性脑病发作时救治等）。并发症防控方面，暂时再代偿期患者，暂时再代偿期患者的病因控制治疗为重中之重。Chang等^［31］研究提示，在HBV感染患者抗病毒治疗1年后有73%的患者肝组织学改善，这一结果进一步证实了病因治疗的重要性。此外，患者处于暂时再代偿状态时，需要频繁监测并发症特别是急性期并发症，比如每日监测电解质、评估腹水量等，治疗上更侧重短期快速降低门静脉压力，如TIPS、非选择性β受体阻滞剂，同样是维持肝硬化再代偿的重要措施。例如，TIPS术后早期标志物水平较高的患者腹水持续时间更长，提示需密切监测并及时调整治疗方案^［21］。同时，合并高血压、糖尿病等基础疾病的患者需综合管理，以降低再次失代偿风险。这一阶段的治疗目标是尽快稳定病情，为进入稳定再代偿期创造条件。

到了第二阶段，稳定再代偿患者的治疗关键转向了巩固、预防与维持。病因治疗是基石。肝硬化再代偿即使达到稳定状态，仍需要长期病因治疗（如持续抗病毒药物治疗、持续戒酒）以巩固疗效。丙型肝炎患者经DAA治疗后（随访时间16.5个月），24.7%实现再代偿^［18］。在临床预后方面，Deng等^［22］对恩替卡韦治疗的HBV相关肝硬化患者随访提示，治疗120周时达到再代偿的患者中，有3.8%发生HCC但无后续死亡。且长期随访表明，再代偿组HCC发生率低于非代偿组。并且，病因治疗还会持续改善肝纤维化和门静脉高压，甚至逆转肝硬化，实现肝再生。相反，在病因的持续暴露下，单纯依赖对症治疗药物，如长期使用人血白蛋白、β受体阻滞剂或他汀类药物等，也无法维持再代偿状态。此外，除了病因控制，并发症防控措施（如使用非选择性β受体阻滞剂降低门静脉压力）也是此阶段的关键。特别地是，稳定再代偿期患者的监测频率比暂时再代偿患者进一步降低，延长至3～5个月。治疗上更倾向于二级预防，如低钠饮食、内镜下套扎治疗、注重改善肝脏纤维化等。

长期再代偿患者虽然病情稳定且预后接近代偿期肝硬化，但仍需坚持长期病因治疗（如抗病毒药物），治疗上更侧重于定期筛查严重并发症（如HCC）以及基础病管理（如糖尿病、高血压等）。Zhang等^［24］的双中心回顾性研究表明，HBV相关肝硬化失代偿的患者中，再代偿组4和6年HCC发生率分别为5.2%和24.5%，这提示即使达到长期再代偿，仍需每6个月进行超声检查和甲胎蛋白监测。

基于现有证据，我们强调肝硬化再代偿的治疗和管理需根据分期制定个体化策略^［29］：暂时再代偿期患者更加注重紧急病因控制和并发症急救，稳定再代偿期患者应强化病因治疗和并发症预防；长期再代偿期患者则需要长期进行病因控制和随访以降低并发症风险。未来研究应进一步优化评估体系，探索多靶点联合治疗策略，以改善患者长期预后。

五、. 挑战与展望

随着对肝硬化病理机制的深入理解^［32-35］，再代偿的临床治疗策略已从单纯病因治疗（如抗病毒治疗、戒酒、减脂）拓展至多靶点综合干预^［36］。然而在实际临床中，即使已经实现肝硬化再代偿，不同分期的患者仍然有所差别，远期仍有一定概率发生并发症或死于肝脏相关事件。因此，再代偿的临床实践仍面临诸多挑战：首先，病因异质性导致疗效差异显著，如酒精性肝硬化戒酒后易再代偿率较高，而针对非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化的干预效果则相对有限；其次，现有评估体系（如肝功能评分、影像学、肝活组织检查）对再代偿的动态预测能力不足，新型生物标志物（如细胞外基质组分、微小RNA）亟待验证；此外，长期再代偿的稳定性及停药后复发风险尚不明确。未来研究方向应着重以下几点：需加强对再代偿患者的跟踪随访队列建设，探索患者长期预后特点；优化肝硬化再代偿的临床评估和预测指标，开发基于人工智能的个体化预后模型；进一步明确再代偿的分子机制，探索靶向肝星状细胞活化或肠道微生态的联合治疗策略；聚焦个体化治疗策略，并探索多靶点干预与病因治疗的协同效应。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

引用本文：

王亚萍, 杨秀涵, 蔡海奕, 等. 肝硬化再代偿不同分期的临床研究进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2025, 33(8): 715-720. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20250407-00129.

作者贡献声明

王亚萍、杨秀涵：撰稿、修改；蔡海奕、周佩：查阅资料、撰稿；唐小平：指导撰稿及修改；徐小元、关玉娟：选题、指导撰稿及修改并最后定稿

Funding Statement

广东省自然科学基金（2024A1515013138）；广州市校（院）企联合资助专题（2023A03J0786）

Nature Science Foundation of Guangdong Province (2024A1515013138); Guangzhou University-Insistute-Enterprise Joint Funding Program (2023A03J0786)