Prise en Charge du Syndrome de Lyell ou Necrolyse Epidermique Toxique

Abstract

The Lyell syndrome, or toxic epidermal necrolysis (TEN), is a very serious form of bullous dermatitis of pharmacological origin. Its characteristic feature is acute necrosis of the skin at all levels of the mucous body. The clinical presentation of NET is that of a second-degree deep burn. This picture is normally accompanied by lesions of the mucosa and multi-organ failure, which aggravates the prognosis. We report two cases of TEN that illustrate the importance of early taking in charge and multidisciplinary care for NET patients in a burn patient intensive care unit, where the basic treatment requires strict asepsis, hydroelectric and nutritional input, the prevention of infection and its treatment if necessary with appropriate antibiotics, and appropriate nursing and care facilities. The reported positive effect of intravenous immunoglobulins is based only on isolated cases and randomized studies have yet to be performed.

Introduction

Le syndrome de Lyell ou nécrolyse épidermique toxique (NET) est l'un des accidents médicamenteux cutanéo muqueux les plus graves, dont l'évolution peut être mortelle. Il est cependant rare, avec une incidence de 0,1% de la population générale.¹

L'aspect clinique de la NET est celui d'une brûlure étendue du deuxième degré profond.² Il se caractérise par un décollement cutané et des lésions muqueuses quasi constantes. La fièvre est présente et l'état général est gravement altéré, ainsi qu'une atteinte multiviscérale (oculaire, respiratoire, rénale, hématologique…) qui vient compliquer le tableau clinique.

La NET et le syndrome de Stevens Johnson (SJS) sont des degrés différents de sévérité d'une même affection. L'atteinte cutanée de 10% est le seuil au delà duquel on constate une augmentation de la mortalité. Ainsi on attribue au SJS (réputé moins sévère) une atteinte cutanée inférieure ou égale à 10%.^2,3

Sur le plan histologique, la NET se caractérise par une nécrose des kératinocytes et une altération de la jonction dermoépidermique.² Plusieurs facteurs génétiques, immunologiques et viraux sont supposés être impliqués dans la physiopathologie du syndrome de Lyell, mais qui restent encore mal élucidés.

L'atteinte systémique dans la NET impose une prise en charge précoce multidisciplinaire des patients par les unités de soins intensifs pour grands brûlés. Ceci a réduit le taux de la mortalité, qui variait il y a quelques années entre 25% et 100% et se situe actuellement en dessous de 20%.² Ce progrès remarquable est au prix d'une bonne prise en charge en réanimation d'un nursing contraignant.

Nous rapportons les observations de deux patientes ayant présent un syndrome de Lyell qui ont été hospitalisées au service des brûlés.

Observation 1

Madame L, âgée de 36 ans ayant comme antécédent une polyarthrite rhumatoïde sous léflunomide et corticoïdes. Une semaine avant son admission au service la patiente a présenté un syndrome grippal traité par amoxicilline 1 g trois fois par jour, phénylpropanolamine-carbinoxamine et paracétamol; une semaine plus tard la patiente a présenté une symptomatologie faite par l'installation de lésions cutanées érythémateuses diffuses, avec gène respiratoire et une toux quinteuse sèche. A l'admission au service l'examen clinique trouve une patiente consciente, une tension artérielle à 145/74 mm Hg, une fréquence cardiaque à 66 batt/min, fébrile à 41 °C, dyspnéique avec une fréquence respiratoire à 28 cycles/min. L'interrogatoire a révélé une notion d'automédication par l'amoxicilline avant l'installation du syndrome pseudogrippal. L'examen cutané a trouvé des lésions maculaires et maculopapuleuses érythémateuses, de tailles variables, siégeant au niveau du visage, du dos et des membres inférieurs qui s'étendent jusqu'aux plantes des pieds avec signe de Nikolski positif; l'évaluation de la surface cutanée brûlée (SCB) était de 45%. L'examen des muqueuses a trouvé des érosions de la muqueuse buccale avec gingivorragie et ulcération de la langue, ainsi qu'une ulcération génitale et oculaire (Fig. 1). L'examen de la sphère génitale a noté des lésions au niveau des grandes et des petites lèvres qui saignent au contact, sans leucorrhée ni métrorragie. L'examen ophtalmologique a montré une ulcération palpébrale avec synéchies au niveau des bords libres.

Fig. 1. Nécrolyse épidermique toxique: atteinte oropharyngée et oculaire.

Le bilan initial a comporté une numération et formule sanguine qui a montré une leucopénie à 2200 éléments/ mm3, un ionogramme sanguin, un bilan de coagulation, un dosage de la C protéine réactive (CRP) et une albuminémie, ainsi que des prélèvements bactériologiques cutanés et des hémocultures. La radiographie pulmonaire a montré un syndrome interstitiel bilatéral diffus. La fibroscopie trachéobronchique a montré une inflammation de l'arbre bronchique gauche avec spiration de sécrétions mucopurulentes. Le traitement initial a comporté une oxygénothérapie à 5 l/min, une réanimation hydroélectrolytique, une alimentation parentérale précoce puis entérale. La prévention de la maladie thromboembolique a été réalisée par l'administration de la nadroparine calcique 0,3 ml/24 h et la prévention de l'ulcère de stress par l'Oméprazole 40 mg/24 h. Le traitement des lésions oculaires par l'acide fucique a été débuté. Les soins cutanés ont été réalisés avec de la Biafine® et des séances de balnéothérapie. L'évolution a été marquée par la survenue d'un sepsis grave à point de départ pulmonaire avec coagulation intravasculaire disséminée (thrombopénie, complexes solubles positifs). Les prélèvements par fibroscopie bronchique ainsi que les hémocultures sont revenues positives à Staphylococcus aureus métiR et à Pseudomonas aeruginosa et une antibiothérapie intraveineuse a été instaurée en fonction de l'antibiogramme associant moxifloxacine 400 mg/24 h, vancomycine 500 mg/6 h et amikacine 500 mg/12 h. La patiente a été mise sous ventilation non invasive (FIO₂ = 40%, PEP = 5, aide inspiratoire à 20 mm Hg). L'évolution a été favorable et la patiente a quitté le service à J22.

Observation 2

Mme F, âgée de 69 ans, ayant comme antécédent un diabète non insulinodépendant depuis 10 ans, une insuffisance cardiaque depuis cinq ans sous traitement par furosémide, ramipril et spironolactone.

Le début de la symptomatologie a fait suite à la prise de Cefaclor pour une infection ORL. La patiente a présenté un rash cutané suivi par l'installation d'un décollement cutané généralisé sur un fond érythémateux. Cette épidermolyse est devenue rapidement extensive, prédominant au niveau de la face et du tronc. La patiente a été admise dans notre service pour prise en charge de cette épidermolyse. L'examen général a trouvé une patiente obnubilée (Glasgow Coma Score = 13/15), tension artérielle à 130/60 mm Hg, fréquence cardiaque à 120 battements par min et température à 37,5°C.

L'examen cutané a trouvé un décollement épidermique généralisé à 82% de surface cutanée avec présence de bulles à contenu louche; l'examen des muqueuses a trouvé des ulcérations oculaires associées à une conjonctivite catarrhale ainsi que des ulcérations génitales. Devant l'aspect des lésions cutanéo-muqueuses et l'altération de l'état général après la prise du Cefaclor, on évoque le syndrome de Lyell. Le bilan biologique initial a montré une hyperleucocytose à 11900/µl, une hémoglobine à 9 g/dl et des plaquettes à 608000/µl. L'ionogramme sanguin a révélé une hypoprotidémie à 40 mg/l avec albuminémie à 18 g/l, une insuffisance rénale fonctionnelle avec une urée à 1,31 g/l et une créatininémie à 20 mg/l.

La CRP était à 121 mg/l, la troponine I est revenue normale; la radiographie thoracique a montré la présence d'une cardiomégalie; le parenchyme pulmonaire était sans anomalies; monitorage hémodynamique avec électrocardioscope, mesure de la pression non invasive, pose d'une voie veineuse centrale jugulaire interne droite avec mesure en continu de la pression veineuse centrale et d'une sonde urinaire. Le traitement initial a consisté en un apport hydroélectrolytique ainsi que de l'albumine maintenant la pression veineuse centrale entre 5 et 8 mm Hg. Une alimentation entérale a été débutée. La prévention de la maladie thromboembolique a été réalisée par l'enoxaparine 0,4 ml/24 h. Le reste de la thérapeutique a compris une surveillance de la glycémie avec insulinothérapie en fonction de la glycémie capillaire, furosémide toutes les 6 h, ainsi que des soins oculaires et un traitement local des lésions cutanées. L'évolution a été rapidement marquée à la 48ème h par la survenue d'une fibrillation ventriculaire irréductible malgré les manoeuvres de réanimation cardiocirculatoire.

Discussion

Le syndrome de Lyell ou la NET (nécrolyse épidermique toxique) est une entité clinique rare. Son incidence dans les différentes séries est de 1 à 2 cas par million par an.^3-6 La NET survient à tout âge, avec une incidence légèrement élevée chez les sujets âgés.

Bastusji-Garin rapporte une incidence 2,7 fois plus élevée chez les sujets de plus de 65 ans que dans une population plus jeune.⁷

Les personnes âgées présentent un terrain fragile (antécédents pathologiques), souvent polymédicamenté, ce qui est le cas chez notre deuxième patiente.

La littérature rapporte une légère prédominance féminine, avec un sex ratio de 0,6,^8,9 et en effet nos deux cas sont de sexe féminin.

Les patients souffrant de lupus érythémateux disséminé, ou ayant une greffe de la moelle osseuse et surtout infectés par le VIH, ont un risque élevé de SJS et de la NET. Aucune de nos patientes ne présentait ces facteurs de risque. Par ailleurs, elles étaient polymédicamentées, ce qui augmente le risque de rencontrer le médicament pourvoyeur de la NET. La symptomatologie clinique de nos deux patientes est fortement évocatrice du syndrome du Lyell, concordant parfaitement avec les données de la littérature.

Les prodromes sont représentés par les signes cliniques suivants: rhinopharyngite, asthénie, fièvre, angine. Ces signes précèdent d'une semaine les signes cutanés.^10,11

Du point de vue clinique:^1,3,6 la topographie des lésions cutanées prédominant au niveau de la face, du cou et du tronc et s'étendant rapidement à l'ensemble des téguments; l'installation brutale de grands décollements épidermiques qui fait place à un derme rouge suintant. L'extension des décollements cutanés sur une surface de 45% pour la première patiente et de 82% pour la deuxième plaide en faveur du syndrome de Lyell, où la surface cutanée décollée doit être supérieure à 30%, ce qui le différencie nettement du SJS (SC décollée inférieure à 10%).

Parmi les signes muqueux: l'atteinte oculaire et/ou génitale est retrouvée chez 85 à 95% des patients et précède dans un tiers des cas les signes cutanés. L'atteinte oculaire et génitale a été retrouvée chez nos deux patientes.

L'évolution est représentée par une régénération épidermique qui débute après quelques jours, alors même que la maladie est parfois évolutive. La majorité du tégument est réépithélialisée en deux ou trois semaines. Les troubles de pigmentation (hypo- et/ou hyperpigmentation) sont presque constants.¹² Dans le premier cas, l'évolution de la symptomatologie cutanée était spectaculaire, les lésions cutanées sont restées propres sans surinfection et la cicatrisation complète s'est faite au bout de trois semaines; dans le second cas l'ensemble du tégument était atteint, avec un décollement à 89% de la surface corporelle, avec une tendance à l'extension. Les lésions cutanées étaient surinfectées avec présence de bulles à un contenu louche.

La NET se définit comme une dermatose bulleuse aiguë d'étiologie médicamenteuse. Dans 60 à 70% des cas, la NET peut être attribuée à un médicament bien précis: dans 20 à 30% des cas, elle survient chez des patients polymédicamentés, alors que dans 5 à 10% des cas elle survient chez des patients qui nient toute prise médicamenteuse.³ Dans notre étude la notion de prise médicamenteuse a été retrouvée chez nos deux patientes: dans le premier cas, après un interrogatoire répété et méticuleux, on a retrouvé, en plus de le léflunomide, un antécédent de prise de l'amoxicilline avant l'installation de la phase prodromale pour laquelle la patiente a pris pour une deuxième fois l'amoxicilline. Le léflunomide est exceptionnellement rapporté comme médicament pourvoyeur de la NET. Un seul cas a été rapporté par Mercier.¹³ Dans le second cas, l'enquête était difficile à mener. Cependant le Cefaclor a été retrouvé après étude des ordonnances. Les bêta lactamines sont fortement suspectés dans la survenue de ces deux cas de NET.

La prise en charge dans le service de réanimation a consisté en l'arrêt des bêta-lactamines de façon définitive chez nos deux patientes.

Le protocole de remplissage vasculaire à base de cristalloïdes chez les patients atteints de la NET rejoint celui des brûlés, selon la formule d'Evans:

• volume de remplissage = (2 ml x pourcentage surface corporelle brûlée x poids [kg]) + 30 ml x poids (kg)

Chez notre deuxième patiente, qui présentait une insuffisance cardiaque, les objectifs de la réhydratation ont été les suivants: PA moyenne = 70 mm Hg; pression veineuse centrale = 5 à 8 mm Hg; diurèse = 1 ml/kg/h.

Les apports nutritionnels constituent une grande part dans la prise en charge du syndrome de Lyell. La nutrition artificielle a actuellement pour ambition de limiter les défaillances viscérales et de diminuer la morbidité et la mortalité en modulant la réponse inflammatoire et immunitaire, et en limitant le stress.¹⁴

Les conférences de consensus ou d'experts n'ont pas précisé le moment optimal pour initier la nutrition entérale (NE). Elle est immédiate quand elle est initiée dans les six premières heures d'hospitalisation, précoce, lorsqu'elle est débutée entre la 24ème et la 48ème heure, et conventionnelle lorsqu'elle est introduite après le 3ème jour.¹⁵ La NE présente plusieurs avantages par rapport à la nutrition parentérale¹⁶ (Tableau I). C'est une voie physiologique qui préserve la trophicité et la motricité digestive, elle réduit la translocation bactérienne et de toxines, diminue les complications secondaires à la voie parentérale et son coût est moindre.

Tableau I. Protocole d'alimentation entérale.

Dans la première observation la patiente a bénéficié d'une alimentation mixte, d'abord parentérale associée une semaine après à une nutrition entérale conventionnelle continue à faible débit par sonde gastrique à raison de 65 ml/h, augmentée progressivement. Dans le second cas devant l'absence de contre-indications à l'alimentation entérale chez cette patiente, elle a été débutée le premier jour de son hospitalisation. La nutrition entérale précoce diminue le risque de survenue d'un ulcère de stress. Néanmoins nous avons ajouté de l'Oméprazole pour diminuer encore plus le risque de survenue d'une hémorragie gastroduodénale de stress.

La NET entraîne un hypermétabolisme nécessaire pour maintenir une température centrale élevée chez ces patients dont la peau n'assure plus son rôle dans la thermorégulation. L'élévation de la température extérieure à 30-32 °C, les bains chauds (35 à 38° C), les lampes infrarouges et les lits fluidisés permettent habituellement le réchauffement de ces malades.⁴ Nos deux patientes ont été isolées dans des chambres chauffées à environ 32 °C, et mises sur des lits fluidisés.

La thromboprophylaxie a été assurée chez nos patientes par l'héparine de bas poids moléculaire. Cependant la prévention mécanique des thromboses a été impossible chez nos deux patientes (lésions cutanées étendues sur les membres inférieurs).

En outre la peau décollée constitue une immense porte d'entrée et la prévention de l'infection est fondée sur l'application des mesures d'asepsie très strictes telles que:

• l'isolement du malade afin de diminuer le risque de contamination croisée;

• l'asepsie stricte du personnel soignant, ainsi chez nos deux patientes tous les gestes de soins ont été assimilés à un acte opératoire, nécessitant le port de casaques, gants stériles, calots et bavettes, et cache-sabots;

• les soins locaux consistent en l'usage des topiques antiseptiques et en la réalisation précoce d'excision de nécroses et de la couverture biologique des lésions cutanées. Nos deux patientes ont bénéficié de balnéothérapie (baignoire contenant de l'eau stérile qu'on laisse couler sur les lésions sans frotter) et des soins à la Biafine®.

La surveillance de la contamination bactérienne passe avant tout par une surveillance clinique rigoureuse de la température, TA, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, diurèse, état de conscience et aussi une surveillance biologique par la mesure la CRP, du taux des globules blancs, des prélèvements bactériologiques cutanés, urinaires, aspirations bronchiques et hémocultures qui doivent être pratiquées devant toute anomalie clinique (dyspnée, intolérance digestive, intolérance glucidique, instabilité hémodynamique, oligurie…).

Les perturbations hématologiques sont fréquemment retrouvées au cours de la NET. Elles sont à type d'anémie, thrombopénie, lymphopénie et neutropénie. A l'admission, notre première patiente ne présentait qu'une légère leucopénie à 3000 éléments/mm³, suivie par l'installation d'une pancytopénie; cependant la deuxième présentait à l'admission une hyperleucocytose probablement en rapport avec une infection non documentée, une anémie à 9 g/dl alors que le taux des plaquettes restait normal. L'atteinte hématologique notée dans les deux cas fait partie des complications multisystémiques de la NET mais aggravée dans le premier cas par le sepsis sévère. Notre première patiente a présenté une coagulation intra-vasculaire disséminée qui rentrait dans le cadre du sepsis grave.

Le traitement des perturbations respiratoires est bien codifié. Notre première patiente a été admise dans un tableau de détresse respiratoire et elle a bénéficié d'une ventilation non invasive qui a l'avantage de diminuer les complications liées à la ventilation invasive évitant ainsi les traumatismes laryngés et trachéaux liés à la sonde d'intubation. Elle diminue les complications infectieuses et améliore le confort et la communication avec la patiente.

La prise en charge de la douleur continue due aux lésions cutanéo-muqueuses fait appel aux antalgiques périphériques et au chlorhydrate de morphine. Les soins cutanés et les pansements ont été réalisés sous anesthésie générale utilisant la kétamine. Cet agent anesthésique permet de diminuer la douleur intermittente due aux actes thérapeutiques, qui est de loin la plus intense.

La prise en charge psychologique s'impose chez ces malades, comme dans le cas de notre première patiente.

Il n'existe actuellement aucun traitement autre que symptomatique dont l'efficacité soit prouvée pour le syndrome de Lyell, en attendant la réalisation d'un essai contrôlé avec des immunoglobulines intraveineuses.^17-19 Cependant, il faut s'abstenir de prescrire des corticoïdes, qui n'ont pas d'effet sur l'évolution de la maladie mais aggravent par contre le pronostic, en favorisant les complications infectieuses et en retardant la cicatrisation.²⁰

Conclusion

La nécrolyse épidermique toxique est une pathologie grave et grevée d'une importante mortalité et morbidité. Ces observations illustrent l'importance d'une prise en charge précoce et multidisciplinaire des patients atteints de la NET au sein d'un service de réanimation et plus spécifiquement dans un centre des brûlés. Malheureusement l'efficacité supposée des immunoglobulines intraveineuses ne repose que sur des cas isolés sans essais contrôlés. Il est souhaitable de sensibiliser les médecins aux risques de la prescription médicamenteuse irréfléchie et non fondée surtout celle des antibiotiques,²¹ la consultation précoce devant être systématique avec tout symptôme dermatologique post-médicamenteux. Tous ces moyens de prévention contribueront à réduire davantage la fréquence de cette affection et à améliorer le pronostic.