Mise à jour sur l’utilisation clinique de la buprénorphine

Résumé

Objectif

Examiner les données scientifiques actuelles sur la buprénorphine-naloxone pour le traitement des troubles liés aux opioïdes, en insistant sur le contexte des soins primaires.

Qualité des données

On a fait une recension dans MEDLINE et la base de données Cochrane des synthèses critiques. Les données probantes sont surtout de niveau I.

Message principal

La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs μ des opioïdes et un antagoniste des récepteurs κ des opioïdes ayant une longue demi-vie et un potentiel moins grand que la méthadone d’entraîner un usage abusif. Pour une désintoxication, la buprénorphine est au moins équivalente à la méthadone et supérieure à la clonidine. Comme thérapie de substitution, la buprénorphine est clairement supérieure au placebo. La méthadone comporte de légers avantages en ce qui a trait à la rétention en thérapie, mais une approche par étape en utilisant initialement la buprénorphine-naloxone est aussi efficace. Il est possible, sécuritaire et efficace de recourir à la buprénorphine en milieu de soins primaires. On peut obtenir l’autorisation de prescrire de la buprénorphine après avoir suivi une formation en ligne.

Conclusion

La buprénorphine est un agent sécuritaire et efficace pour la désintoxication en cas de dépendance aux opioïdes. Elle peut servir d’agent de première intention dans les programmes de thérapie de substitution, en raison de son potentiel plus faible d’usage abusif en comparaison d’autres opioïdes. Son efficacité en milieux de soins primaires en fait un outil thérapeutique utile pour les médecins de famille.

La dépendance aux opioïdes représente un problème de santé considérable, comme en témoigne le nombre estimé de consommateurs de drogues intraveineuses qui se situe entre 90 000 et 125 000 au Canada^1,2. Ces statistiques sont inquiétantes étant donné la prévalence élevée d’hépatite C (40 % à 90 %) et du VIH (10 % à 35 %) dans cette population^1,3,4. De plus, on constate une prévalence grandissante de l’usage abusif d’opioïdes d’ordonnance^1,5,6.

Compte tenu des taux élevés de morbidité médicale et psychiatrique concomitante chez les patients ayant une dépendance, les médecins de famille sont souvent confrontés à ce problème dévastateur^7,8. L’un des problèmes rencontrés par les cliniciens de première ligne se situe dans la complexité de prescrire de la méthadone, ce qui exige un permis spécial au Canada⁹. Aux États-Unis, la Food and Drug Administration a approuvé en 2003 la buprénorphine-naloxone pour une thérapie de substitution dispensée en cabinet que pourraient utiliser les médecins de soins primaires^10–13. En 2007, Santé Canada a approuvé le Suboxone, une combinaison de buprénorphine-naloxone pour le traitement des troubles liés aux opioïdes.

Étant donné le potentiel plus faible d’usage abusif de la buprénorphine-naloxone par rapport à d’autres opioïdes, les omnipraticiens qui travaillent dans la collectivité bénéficieraient d’avoir la capacité d’en prescrire¹⁴. Par contre, les données probantes se font de plus en plus nombreuses, ce qui complique la tâche des médecins qui ne sont pas familiers avec le sujet d’acquérir les connaissances appropriées. Cet article passe en revue les données scientifiques concernant l’utilisation clinique appropriée de la buprénorphine.

Qualité des données

On a fait une recension dans la base de données Cochrane des synthèses critiques et dans MEDLINE (Ovid) à l’aide du mot clé en anglais buprenorphine dans tous les articles publiés jusqu’en juillet 2010. La recherche se limitait aux études en anglais sur des sujets humains. Elle a produit 2 004 articles potentiels au total. Les études concernant le contrôle de la douleur ont été éliminées et les résumés de tous les autres articles ont fait l’objet d’une étude. Les études pertinentes faites selon une méthodologie adéquate, surtout des études cliniques randomisées et des méta-analyses, ont été sélectionnées et examinées en profondeur. Les données probantes sont surtout de niveau I.

Niveaux des données probantes

Niveau I: Au moins une étude contrôlée randomisée effectuée de manière appropriée, une synthèse critique ou une méta-analyse

Niveau II: Autres études comparatives, de cohortes non randomisées, de cas-contrôles ou épidémiologiques et préférablement plus d’une étude

Niveau III: Opinion d’experts ou déclarations consensuelles

Message principal

Pharmacologie

La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs μ des opioïdes et un antagoniste des récepteurs κ des opioïdes^15,16. Son potentiel d’usage abusif est moins grand que les autres opioïdes parce que l’intensité de l’effet euphorique est moins élevée et atteint un plateau même à des doses plus élevées^16,17. Cet effet «plafond» est en partie attribuable à l’action agoniste partielle des récepteurs des opioïdes et possiblement à l’action agoniste sur le récepteur ORL1 (opioid receptor-like)¹⁸. L’action agoniste partielle de la buprénorphine (caractérisée par une activité intrinsèque faible et une affinité de liaison élevée) peut induire l’effet de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes qui utilisent des agonistes complets (p. ex. méthadone, héroïne) en déplaçant les opioïdes des récepteurs¹⁹. Elle a tendance à produire un effet de normalisation chez les héroïnomanes déjà en état de sevrage, par opposition aux symptômes classiques d’une intoxication par opioïdes chez les sujets de contrôle²⁰. La buprénorphine sublinguale a une longue demi-vie (24 à 60 heures, en moyenne 37 heures) et elle se lie fortement aux protéines plasmatiques (96 %). Elle est métabolisée par le CYP 3A4 en divers métabolites, y compris la norbuprénorphine active^15,21–23. Le blocage des récepteurs μ peut durer jusqu’à 5 jours en raison de la dissociation lente du récepteur²⁴.

En dépit de ces propriétés, on a signalé certains cas d’usage abusif et de symptômes de sevrage aux opioïdes à la suite d’une discontinuation abrupte de la buprénorphine^17,25,26. Pour contrer un usage abusif potentiel, le Suboxone est formulé sous forme de combinaison de buprénorphine et de naloxone, un antagoniste des opioïdes, dans un rapport de 4 pour 1, par administration sublinguale. La naloxone a une faible biodisponibilité sous forme sublinguale; par conséquent, c’est l’effet de la buprénorphine qui prédomine^15,27. Toutefois, si la buprénorphine-naloxone est prise de manière inappropriée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, suffisamment de naloxone est absorbée pour induire certains symptômes de sevrage chez les personnes dépendantes aux opioïdes^28–30.

La buprénorphine est un traitement sécuritaire ayant des effets secondaires prévisibles de sédation, de constipation, de céphalée, de nausée ou de vomissements et d’étourdissement et elle présente un plus faible risque de dépression respiratoire que les agonistes complets des opioïdes^15,31. On a rapporté de rares cas d’hépatotoxicité ainsi que quelques cas de décès lorsqu’elle est combinée à des benzodiazépines^31,32. Il faut évaluer la fonction hépatique périodiquement. La buprénorphine est associée à moins de prolongation de l’intervalle QT que la méthadone^33,34.

Désintoxication

Les principales caractéristiques de l’état de sevrage sont la nausée, les vomissements, la diaphorèse, les bâillements, la fatigue, le malaise et la douleur, la diarrhée, la mydriase et l’horripilation³⁵.Les symptômes subjectifs sont bien plus considérables que les signes objectifs^36,37. L’état de manque commence de 4 à 6 heures après la dernière dose d’opioïdes à action brève, entraînant un comportement de recherche active de drogue. L’anxiété, la diaphorèse et l’agitation se produisent ensuite après 8 à 12 heures et les autres symptômes, après 12 à 24 heures. Le pire inconfort du sevrage se produit habituellement après 36 à 72 heures et s’atténue par la suite³⁵. Tous ces symptômes sont retardés avec des opioïdes à longue durée d’action comme la méthadone. La conscience est habituellement intacte et, en lui-même, le sevrage des opioïdes n’est pas dangereux pour la vie, même sans traitement. Tant chez les patients en clinique externe que chez ceux en milieu hospitalier, l’objectif thérapeutique de l’utilisation d’un agent à longue durée d’action comme la buprénorphine est d’éliminer l’utilisation illicite d’opioïdes, de contrôler le rythme du sevrage progressif, de réduire les symptômes du servage et d’améliorer la fidélité au traitement.

Les meilleures données scientifiques concernant l’efficacité de la buprénorphine dans la désintoxication aiguë proviennent d’une méta-analyse tirée de Cochrane en 2009 par Gowing et collaborateurs³⁸. Dans des études comparant la buprénorphine à la clonidine (un agoniste des récepteurs α₂), la buprénorphine était clairement supérieure sur les plans du point culminant moyen et de l’évaluation globale de l’effet de sevrage. Les taux de fidélité étaient considérablement plus élevés avec la buprénorphine (risque relatif de 1,64, P < ,001, nombre nécessaire à traiter de 4³⁸), sans différence dans les réactions indésirables ^38–40. Avant tout, dans les 5 études comparant la buprénorphine avec la méthadone, les taux de fidélité au traitement étaient semblables, avec une tendance en faveur de la buprénorphine. Il n’y avait pas de différence dans l’intensité des symptômes de sevrage ni dans les réactions indésirables. Les études initiales ont produit des résultats contradictoires quant à la durée optimale du sevrage progessif^41–43. Une récente étude randomisée de grande envergure a démontré qu’après un mois de stabilisation avec un traitement actif, un sevrage de 7 jours équivalait à un sevrage de 28 jours en ce qui a trait au nombre d’échantillons d’urine sans opioïdes⁴⁴. Par contre, une autre étude comparative laisse entendre qu’un sevrage de 30 jours améliore la participation à un traitement à plus long terme en comparaison d’un sevrage sur 5 jours⁴⁵.

Lors de l’étape de l’induction, on peut commencer à administrer aux patients de la buprénorphine (maximum de 8 mg le premier jour, tel qu’indiqué dans la monographie du médicament, en dose unique ou divisée) de 12 à 24 heures après la dernière dose d’opioïdes. On peut ensuite ajuster la dose en fonction des symptômes cliniques^12,15,46. Les patients doivent être sous surveillance médicale au moins pendant les 2 heures suivant la dose initiale⁴⁷. Chez les patients dépendants aux opioïdes, il est important d’observer des symptômes de sevrage avant de commencer la buprénorphine parce que l’action agoniste partielle des récepteurs μ pourrait précipiter abruptement les symptômes de sevrage. La surveillance des symptômes à l’aide d’une échelle du sevrage aux opioïdes, comme le Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS) ou la Clinical Institute Narcotic Assessment (CINA)⁴⁸, peuvent être utiles pour assurer que les patients sont en état de sevrage avant l’induction de la buprénorphine. On peut estimer le dosage initial à l’aide d’équivalences (Tableau 1)⁴⁹; par contre, les cliniciens doivent être au courant que ces équivalences n’ont pas été élaborées pour des populations de personnes dépendantes aux opioïdes et qu’elles doivent donc être utilisées en exerçant un jugement clinique. Extrapolant à partir de Mattick et collaborateurs, 6 à 12 mg de buprénorphine correspondraient grosso modo à entre 35 et 60 mg de méthadone⁵⁰. Une fois qu’on a atteint une stabilisation, les doses peuvent être réduites de 10 % à 20 % chaque jour ou aux 2 jours. Par ailleurs, il pourrait être avantageux de faire un sevrage plus lent et de négocier avec le patient le taux de réduction. Le fabricant recommande de s’en tenir à la même dose pendant 2 mois, si possible^46,51.

Tableau 1.

Équivalences approximatives d’opioïdes comparées à 10 mg de morphine par voie parentérale : Les équivalences représentent des approximations et devraient être utilisées en exerçant un jugement clinique; les cliniciens doivent être particulièrement prudents quand la dose totale d’opioïdes équivalente est supérieure à 100 mg de méthadone.

NOM GÉNÉRIQUE	DOSES ÉQUIVALENTES, MG	RATIO DE PUISSANCE PAR RAPPORT À LA MORPHINE PARENTÉRALE
Morphine par voie orale	20–30	Environ 0,5
Morphine par IV	10	1
Méthadone par voie orale	20	0,5
Codéine par voie orale	200	0,05
Oxycodone par voie orale	20	0,5
Hydromorphone par IV	1,5	5
Hydromorphone par voie orale	7,5	1,3
Héroïne	5–10	1–2
Fentanyl	0,05–0,1	100–200
Mépéridine IM	75	0,13
Mépéridine par voie orale	300	0,03

IM—par voie intramusculaire, IV— par voie intraveineuse

Données de Knotkova et collab.⁴⁹

Il est intéressant pour les médecins de soins primaires de savoir que l’induction avec la buprénorphine-naloxone peut se faire comme intervention en cabinet et même comme traitement à domicile et qu’elle produit des résultats adéquats⁵². Ceci ouvre la possibilité aux médecins de famille de procéder à une désintoxication initiale avec la buprénorphine-naloxone et de demander une consultation dans un centre spécialisé pour les patients chez qui les résultats ne sont pas satisfaisants pour une désintoxication en milieu hospitalier ou un essai à la méthadone. Kahan et ses collègues offrent plus de renseignements sur le processus de l’induction⁵³.

Thérapie de substitution

Quoique la désintoxication puisse parfois mener à une abstinence totale des opioïdes, les taux de rechute sont élevés⁵⁴. Pour améliorer les résultats, les traitements à long terme de substitution avec des agonistes des opioïdes ont été élaborés dans le contexte d’une approche de réduction des préjudices⁵⁵. Le but est de réduire l’utilisation illicite d’opioïdes et de réduire le recours aux injections et ses dommages concomitants comme l’infection au VIH et l’hépatite C. La méthadone a été largement utilisée dans les programmes de substitution des opioïdes et elle a depuis longtemps une réputation de sécurité et d’efficacité.

Les études comparant la buprénorphine à un placebo ont dégagé des conclusions majoritairement en faveur d’un traitement actif^56,57. Les études initiales comparant la buprénorphine à la méthadone pour un traitement de substitution ont produit des résultats contradictoires^58–61. Des méta-analyses comparant ces médicaments ont révélé généralement un léger avantage du traitement de substitution avec la méthadone^50,62,63. La plus importante méta-analyse par Mattick et ses collaborateurs incluait 24 études randomisées sur 4 497 patients⁵⁰. Pour des doses flexibles des 2 médicaments, il était légèrement plus probable avec la méthadone que les patients restent fidèles au traitement (risque relatif 0,80). Les doses moyennes de buprénorphine (7 à 15 mg) étaient supérieures à de faibles doses de méthadone (20 à 35 mg), mais pas à des doses de méthadone allant de 50 à 80 mg. Les auteurs ont avancé l’hypothèse que la supériorité de la méthadone pourrait être attribuable à l’induction trop lente du traitement avec la buprénorphine^50,64.

En 2007, Kakko et ses collègues ont publié une intéressante étude dans laquelle des doses flexibles de méthadone étaient comparées à une approche thérapeutique par étape avec la buprénorphine-naloxone. Les patients du dernier groupe ont reçu initialement de la buprénorphine-naloxone, mais on les faisait passer à la méthadone s’ils avaient besoin de plus de 32 mg par jour⁶⁵. Après une phase d’induction de 24 jours, les patients ont fait l’objet d’un suivi pendant 6 mois et d’un ajustement optimal du dosage. Le taux de fidélité au traitement (78 %) était semblable dans les 2 groupes. Dans le groupe prenant de la buprénorphine-naloxone, 46 % de ceux qui ont complété l’étude avaient continué à prendre de la buprénorphine et 54 % avaient changé à la méthadone. Même si une certaine partie de l’échantillon a dû passer à la méthadone, ce qui importe pour les médecins de famille, c’est qu’un essai en première ligne de buprénorphine-naloxone peut être efficace et apporter des résultats globaux semblables à ceux obtenus avec la méthadone. Étant donné son meilleur profil sur le plan de la sécurité, la buprénorphine est une option intéressante à mettre en œuvre dans des cliniques externes de soins primaires, qui ont tendance à attirer des patients ayant des caractéristiques différentes que ceux des cliniques spécialisées^66,67.

Un autre fait intéressant se situe dans la quantité de counseling nécessaire pour un traitement rentable. Durant une étude contrôlée randomisée de 24 semaines en cabinet de soins primaires, les patients qui recevaient chaque semaine leurs médicaments et avaient une visite médicale normale (20 minutes) ont eu des résultats aussi satisfaisants que les patients qui suivaient une séance prolongée de prise en charge médicale (45 minutes) et recevaient leurs médicaments 3 fois par semaine⁶⁸. Ces conclusions font valoir que de courtes séances de counseling médical sont efficaces quand un traitement pharmacologique approprié est institué. Même si elles étayent la faisabilité d’un traitement en milieu de soins primaires, il ne faut pas oublier l’importance des interventions psychosociales dans le traitement des problèmes liés à la toxicomanie⁶⁹.

Doses et fréquence d’administration

Il est bien établi que des doses de moyennes à élevées (8 à 16 mg) ont une efficacité considérablement plus grande (P < ,05) que de faibles doses (1 à 3 mg)^50,70,71. Quoique la dose maximale recommandée par le fabricant soit de 24 mg, des doses allant jusqu’à 32 mg ont été utilisées dans certaines études⁶⁵. La longue demi-vie de la buprénorphine et sa lente dissociation des récepteurs d’opioïdes font en sorte qu’il est possible de ne pas l’administrer tous les jours. Une administration 3 fois par semaine peut être aussi efficace qu’une dose quotidienne pour tous les résultats recherchés^72,73. Par contre, avant de ce faire, il faut tout d’abord en arriver à une stabilisation avec une dose quotidienne et le dosage doit être fixé pour maintenir la même quantité totale de médicament^74,75.

Populations particulières

Les médecins de soins primaires ont souvent à traiter des problèmes de douleur chronique^6,76,77. Selon les Lignes directrices canadiennes sur l’utilisation sécuritaire et efficace des opioïdes pour la douleur chronique non cancéreuse⁷⁸, on peut utiliser la buprénorphine pour le traitement d’une dépendance aux opioïdes dans les cas de douleur chronique non cancéreuse et elle pourrait être préférable aux autres options chez les patients présentant des risques plus élevés de toxicité (p. ex. patients plus âgés, utilisateurs de benzodiazépines), les adolescents et les jeunes adultes ou dans les communautés où la méthadone n’est pas disponible.

La méthadone représente la norme de soins pour les femmes enceintes et il a été démontré qu’elle réduisait l’utilisation illicite d’opioïdes, rehaussait la conformité aux soins obstétriques et améliorait les résultats chez les nouveau-nés^79.80. Dans une petite méta-analyse par Cochrane sur la fidélité au traitement durant la grossesse, il n’y avait pas de différence dans les résultats maternels et fœtaux entre les 2 groupes prenant soit de la buprénorphine ou de la méthadone⁸¹. Les auteurs ont conclu qu’il y avait insuffisamment de données pour conclure à la supériorité de l’un ou l’autre des traitements. De récentes études ont fait valoir que la buprénorphine était supérieure sur le plan des résultats chez le fœtus, notamment un syndrome d’abstinence néonatal moins sévère^82,83.

L’intoxication à la buprénorphine chez les enfants est relativement peu dangereuse⁸⁴. Dans une étude rétrospective, aucun effet grave ne s’était produit chez les enfants qui avaient ingéré moins de 4 mg et il n’y avait eu aucun décès⁸⁴. Il faut donner des soins d’urgence aux enfants dans le cas d’une ingestion de plus de 2 mg ou de tout genre d’ingestion supérieure à un toucher avec la langue s’il l’enfant à moins de 2 ans.

Conclusion

La buprénorphine est un agent efficace de désintoxication dans les cas de dépendance aux opioïdes (niveau I) et elle est au moins équivalente, si ce n’est supérieure, à la méthadone à cette fin³⁹. La littérature médicale démontre que la buprénorphine est efficace pour une thérapie de remplacement des opioïdes à plus long terme (niveau I), quoique la méthadone demeure une thérapie de substitution légèrement supérieure⁵⁰. Son potentiel d’usage abusif moins grand et son bon profil sur le plan de la sécurité la rendent particulièrement attrayante pour les médecins de famille. La buprénorphine est utilisée de manière optimale dans le cadre d’une approche thérapeutique par étape selon laquelle on la met d’abord à l’essai et, pour les patients qui ont besoin de doses plus fortes ou qui ne répondent pas au traitement, on fait appel à une thérapie de substitution à la méthadone⁶⁵. Il faut habituellement des doses allant de moyennes à élevées (8 à 24 mg) de buprénorphine. L’utilisation de la buprénorphine-naloxone en milieu de soins primaires est efficace, sécuritaire et faisable et ce, avec une imposition de contraintes de temps raisonnables^11,68.

S’il est nécessaire d’avoir un permis spécial pour prescrire de la méthadone, les médecins qui veulent prescrire de la buprénorphine n’ont qu’à compléter une formation en ligne de 60 à 90 minutes (www.SuboxoneCME.ca). Lorsque les médecins ont terminé les 6 modules nécessaires pour utiliser la buprénorphine en toute sécurité, ils obtiennent l’autorisation de prescrire ce médicament. Des programmes de formation médicale continue plus approfondis sont offerts aux médecins qui ont moins d’expérience dans le traitement de la dépendance aux opioïdes. Étant donné les données scientifiques actuelles, les médecins canadiens qui travaillent auprès de cette population de patients complexes devraient se prévaloir de ce nouvel outil.

POINTS DE REPÈRE DU RÉDACTEUR

Étant donné les taux élevés de morbidité médicale et psychiatrique concomitante chez les personnes toxicomanes, les médecins de famille font souvent face à des patients ayant des problèmes de dépendance liés aux opioïdes. L’un des problèmes que rencontrent les cliniciens de première ligne se situe dans la complexité de prescrire de la méthadone, ce qui exige un permis spécial au Canada. Santé Canada a approuvé la buprénorphine-naloxone en 2007 pour le traitement des problèmes liés aux opioïdes. La buprénorphine est un agent efficace pour la désintoxication dans les cas de dépendance aux opioïdes; elle est équivalente sinon supérieure à la méthadone à cette fin. La littérature médicale démontre que la buprénorphine est efficace dans une thérapie de remplacement à plus long terme des opioïdes, quoique la méthadone soit légèrement supérieure comme traitement de substitution. Les médecins qui souhaitent prescrire de la buprénorphine doivent compléter un programme de formation en ligne qui dure de 60 à 90 minutes.