Table 1.
Inhibition of DPP-IV, -8 and -9 activity by 1,3-dihydroisoindoline derivatives 4, their metabolic clearance by rat and human and their enzyme-inducing (CYP1A, CYP2B, and CYP3A) capacity
| Compound 4 | R | IC50 (nM) | CL'int (L/h/Kg) | Enzyme induction (rat) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DPP-IV | DPP8 | DPP9 | Rat | Human | CYP1A | CYP2B | CYP3A | ||
| a | -H | 2.3 | > 100,000 | > 100,000 | 1.3 | 0.2 | + | + | + |
| b | 5-Me | 3.4 (28)c | 59,000 | > 100,000 | 2.3 | 0.1 | - | - | - |
| c | 5-F | 1.9 | > 100,000 | > 100,000 | 2.6 | 4.8 | - | + | N.T.b |
| d | 5-Br | 3.0 | 36,000 | > 100,000 | N.T.b | N.T.b | - | + | N.T.b |
| e | 5-Cl | 4.8 | 44,000 | > 100,000 | N.T.b | N.T.b | - | + | N.T.b |
| f | 5-CF3 | 5.4 | > 100,000 | > 100,000 | N.T.b | N.T.b | + | + | N.T.b |
| g | 4-F | 2.6 | > 100,000 | > 100,000 | N.T.b | N.T.b | - | + | N.T.b |
| h | 4-Me | 4.0 | > 100,000 | > 100,000 | N.T.b | N.T.b | - | + | N.T.b |
| i | 4,7-diCl | 2.6 | > 100,000 | > 100,000 | N.T.b | N.T.b | + | - | N.T.b |
| j | 5,6-diCl | 22 | > 100,000 | 74,000 | N.T.b | N.T.b | + | + | N.T.b |
| k | 4-MeO-6-Me | 16 | > 100,000 | > 100,000 | N.T.b | N.T.b | - | + | N.T.b |
| l | 5-CH2OH | 1.9a | N.T.b | N.T.b | N.T.b | N.T.b | - | - | N.T.b |
aIC50 determined with respect to human plasma DPP-IV in separate experiments.
bNot tested.