La nécrolyse épidermique toxique

Abstract

Toxic epidermal necrolysis (TEN) or Lyell’s syndrome is a potentially life-threatening dermatological disorder, with clinical and histological features characterized by the destruction and detachment of the skin epithelium and mucous membranes. Intensive symptomatic management is crucial: analgesia, daily dressing changes, prevention of infections and symptomatic intensive care measures (hydration, nutrition and oxygen therapy). The aim of our study is to determine epidemiological, clinical and therapeutic characteristics of patients admitted to the intensive burn care unit of Tunis over 9 years, from July 2001 to July 2009.

Introduction

La nécrolyse épidermique toxique (NET) ou syndrome de Lyell (SL) est une toxidermie rare (0,5 à 1,4 nouveaux cas par million d’habitants et par an selon des études épidémiologiques occidentales et asiatiques), de survenue imprévisible, grave et potentiellement mortelle.^1,2 Elle est caractérisée par une destruction brutale de la couche superficielle de la peau et des muqueuses. La principale cause est iatrogène et de nombreux médicaments (benzodiazépines, antiépileptiques, sulfamides… ) ont été incriminés dans sa genèse.^3-7 La maladie s’observe surtout chez l’adulte, mais peut se voir à tout âge, chez les deux sexes. Le SL a été décrit pour la première fois en 1956 par le dermatologue écossais Alan Lyell, à propos de quatre patients présentant un décollement cutané semblable à celui observé chez les brûlés, évoquant une nécrolyse épidermique d’origine toxique.⁸ La prise en charge thérapeutique nécessite une unité de soins intensifs, au mieux un service de réanimation de brûlés. Le traitement est essentiellement symptomatique et se rapproche de celui des brûlés graves. Le pronostic du SL reste réservé. Il dépend de plusieurs facteurs dont les comorbidités, l’âge avancé, la surface du décollement cutané, le retard au diagnostic et à la prise en charge, l’arrêt tardif du médicament en cause et les complications notamment infectieuses, fréquentes et redoutables car responsables d’un fort taux de mortalité. Ce travail a pour objectif de décrire les données épidémiologiques, étiologiques, cliniques, thérapeutiques et évolutives des malades hospitalisés dans le service de réanimation des brûlés de Tunis pour SL.

Patients et méthodes

Il s’agit d’une étude descriptive rétrospective sur une période de 9 ans (juillet 2001- juillet 2009). Tous les dossiers des patients admis dans le service de réanimation des brûlés de Tunis pour SL ont été analysés. Les malades inclus dans cette étude répondent à la définition du SL, selon la classification de Bastuji-Garin.⁹ La NET associe un décollement cutané supérieur à 30% de la surface corporelle, des cocardes atypiques planes et non palpables et des macules érythémateuses purpuriques étendues. Lorsque le décollement cutané est inférieur à 10% avec les mêmes lésions, il s’agit du syndrome de Stevens – Johnson (SSJ), et les cas avec un décollement de 10 à 30% de surface sont dans la zone «indéterminée» Lyell/SSJ. Le diagnostic de la NET est posé sur la clinique et confirmé par l’examen histologique d’une biopsie cutanée. Pour chaque patient, nous avons recueilli les données épidémiologiques (âge, sexe, antécédents pathologiques…), anamnestiques (médicaments pris, chronologie, motif de prise…), cliniques (délai d’apparition de la symptomatologie, type et siège des lésions cutanées, étendue du décollement cutané, délai de consultation, atteinte des muqueuses, atteinte systémique…), thérapeutiques (soins locaux, traitements des complications…) et évolutives (délai de cicatrisation, complications, durée de séjour, survie ou décès). L’étendue du décollement cutané est appréciée selon les règles appliquées chez les brûlés, en utilisant les tables de Lund et Browder. L’évaluation du degré d’imputabilité d’un médicament est effectuée à l’aide d’une enquête pharmacologique réalisée par le centre de pharmacovigilance de l’hôpital Charles Nicole de Tunis, en utilisant la méthode française élaborée en 1978 et actualisée en 1985.^1,10 Cette méthode est basée sur des scores d’imputabilité intrinsèque et extrinsèque. L’imputabilité intrinsèque est établie de manière indépendante pour chaque médicament sans prendre en compte celle des médicaments associés. Elle repose sur 7 critères, répartis en 2 groupes: critères chronologiques et critères sémiologiques. Les critères chronologiques sont notés sur une échelle à 4 niveaux (C0 à C3, Tableau I), les critères sémiologiques sur 3 niveaux (S1 à S3, Tableau II). La combinaison des niveaux chronologique et sémiologique permet de calculer le score d’imputabilité intrinsèque I (Tableau III). L’imputabilité extrinsèque repose sur la revue des données bibliographiques concernant les effets indésirables d’un médicament. Elle comprend quatre degrés: B3 - effet notoire bien décrit dans les ouvrages usuels de pharmacologie; B2 - effet non notoire du médicament, publié uniquement une ou deux fois; B1 - effet non décrit dans la littérature; B0 - effet non décrit après recherche exhaustive dans la littérature. Le pronostic des patients est évalué à l’aide d’une échelle de sévérité spécifique de la maladie, le SCORTEN.¹⁰ Ce score est constitué de sept paramètres cliniques et biologiques, devant être recueillis dans les 24 heures après l’admission (Tableau IV). L’étude statistique a été réalisée à l’aide d’un logiciel SPSS 17 (IBM software). La moyenne et l’écart type ont été utilisés pour les variables continues: âge, surface cutanée décollée, délai et durée d’hospitalisation, délai de la symptomatologie… Le dénombrement et la fréquence ont été utilisés pour les variables catégorielles: sexe, complications, évolution favorable ou non, décès. Nous avons comparé les caractéristiques des patients en utilisant un test indépendant de Student (t-test) pour les variables continues et le χ² pour les variables catégorielles. Une valeur de p < 0,05 définit le seuil de significativité.

Tableau I. Critères et scores d’imputabilité chronologique.

Tableau II. Critères et scores d’imputabilité sémiologique.

Tableau III. Table de décision de l’imputabilité intrinsèque.

Tableau IV. SCORTEN.

Résultats

Durant la période d’étude, 1896 patients ont été hospitalisés dans le service de réanimation des brûlés. Dix huit (0,95%) l’ont été pour un SL. L’âge moyen des patients était de 49 ± 17 ans (extrêmes 12 et 74 ans). La tranche d’âge la plus touchée était celle de 40 à 60 ans (n=7). Le sex ratio était de 1,57/1 (11 H/ 7F). Les patients provenaient des différents gouvernorats du nord, du centre et du sud tunisiens. Le délai entre la première prise médicamenteuse et l’apparition des premiers signes cliniques variait de 1 à 30 jours avec une moyenne de 12,61 jours. La moitié des patients ont développé les symptômes dans un délai de moins de 7 jours. Un délai de 30 jours a été retrouvé dans 2 cas (avec l’allopurinol). Tous les malades ont été admis suite à un transfert secondaire, en particulier en provenance d’un service de dermatologie (45%). Le délai moyen d’hospitalisation dans le service d’origine était de 4,61 jours (extrêmes: 1-18 jours), le délai moyen d’admission dans le service de réanimation des brûlés de 10,50 jours (extrêmes: 2-34 jours). Le décollement cutané touchait toutes les parties de corps, mais surtout la face, le tronc et la partie proximale des membres, et un signe de Nikolsky était retrouvé chez tous les patients. La surface cutanée décollée (SCD) moyenne était de 67,11 ± 15,21% (extrêmes: 37-90%). Une atteinte muqueuse existait chez tous les patients dès l’admission. Elle est surtout oropharyngée, suivie par l’atteinte oculaire et de l’atteinte respiratoire à type de polypnée et d’encombrement bronchique (2 cas). Une prise médicamenteuse, a dans tous les cas, précédé l’apparition des symptômes, les patients prenant 1 à 10 médicaments (moyenne 3,61). Dans trois cas, il s’agissait d’automédication, ailleurs le médicament était prescrit par un médecin. Le motif de prescription est dominé par l’hyperuricémie, suivie par les pathologies neurologiques. L’enquête de pharmacovigilance, réalisée chez tous les patients, a permis de retenir la responsabilité de 19 médicaments, les plus fréquemment impliqués étant l’allopurinol et les anticonvulsivants (5 cas chacun) (Tableau V). Le diagnostic de SL a été confirmé par biopsie cutanée chez 14 patients (elle n’est pas été réalisée chez les 4 autres en raison de troubles de l’hémostase). À l’examen histologique, on observe typiquement une nécrose de la totalité de l’épiderme, se détachant d’un derme peu altéré. L’étude en immunofluorescence directe était toujours négative. Pour tous les patients, les soins locaux ont consisté en un décapage des lésions, un badigeonnage aux antiseptiques et un pansement gras. Le traitement des dysfonctions d’organes associées a été symptomatique associant un remplissage vasculaire par des cristalloïdes et des colloïdes chez tous les patients associés dans la moitié des cas aux amines guidé par un monitorage hémodynamique. L’évolution a été émaillée par plusieurs complications: 6 patients ont présenté une détresse respiratoire, nécessitant le recours à la ventilation mécanique; 13 patients ont présenté au moins un épisode d’infection à type de septicémie (n=12) à point de départ pulmonaire dans 5 cas, d’infection urinaire (n=1) et surinfection cutanée (n=7). La durée moyenne d’hospitalisation a été de 12,78 jours. L’évolution a été favorable chez 11 patients, le délai de réépidermisation étant de 23,42 ± 11,5 jours (extrêmes: 10-50). Ce délai a été supérieur à 3 semaines dans 4 cas, du fait d’une surinfection cutanée. Le délai moyen de cicatrisation des lésions muqueuses a été de 25 ± 12,44 jours. Le taux de mortalité a été de 41,21%, le décès étant secondaire à un choc septique dans tous les cas. Le SCORTEN, calculé chez tous les malades, prédisait correctement la mortalité (Tableau VI), sauf pour SCORTEN 2. L’augmentation de la mortalité observée par apport à la mortalité prédite chez ces patients est probablement liée à leur retard d’hospitalisation dans le service. Le décès est survenu dans un délai de 23,29 ± 4,27 jours après le décollement. Les principaux facteurs pronostiques des malades survivants et décédés sont résumés dans le Tableau VII.

Tableau V. Médicaments responsables du SL et leur score d’imputabilité.

Tableau VI. Nombre de décès prédits par le SCORTEN comparé au nombre de décès observés.

Tableau VII. Facteurs pronostiques des malades décédés et survivants.

Discussion

Le syndrome de Lyell est une maladie rare, observée dans le monde entier sans prédisposition ethnique particulière.^3,4 Son incidence varie selon les études épidémiologiques occidentales et asiatiques de 0,5 à 1,4 nouveaux cas par million d’habitants et par an.^1,2 Dans notre étude, le SL a représenté 0,95% des admissions entrées et 0,2/an/million d’habitant. Son aspect clinique est celui d’une brûlure superficielle, de laquelle il se distingue par les atteintes muqueuses. Le SL touche toutes les tranches d’âge avec un âge moyen qui varie entre 40 et 70 ans selon les séries.^1,2,11-18 L’incidence du SL est plus élevée chez les sujets âgés. Bastuji-Garin rapporte une incidence 2,7 fois plus élevée chez les sujets de plus de 65 ans que dans une population plus jeune.¹⁹ Dans notre série, toutes les tranches d’âge sont touchées avec un âge moyen de 49 ± 17 ans (12-74 ans), ce qui est comparable avec la littérature. Toutefois, la tranche d’âge la plus touchée est celle des adultes entre 40 et 60 ans. Dans la littérature, les auteurs rapportent une augmentation de la fréquence du SL chez les sujets polymédicamentés.^3,4,20,22 Selon Bonnetblanc,²² les associations médicamenteuses sont responsables, par le biais d’interaction de liaison (à un récepteur, aux protéines) ou par l’induction du cytochrome P450, d’une augmentation de la formation de métabolite réactif. Dans notre étude, 66 médicaments étaient pris par les patients (moyenne de 3,61 par malade). Dix de nos patients ont reçu un nombre de médicaments supérieur ou égal à trois. Les médicaments les plus fréquemment imputés dans la littérature sont les sulfamides anti-infectieux, les anticonvulsivants, les antiinflammatoires non stéroïdiens, l’allopurinol et quelques antibiotiques. ^1,5-6,14 La survenue du SL est indépendante de la dose reçue et une exposition mineure peut suffire à déclencher la maladie.^6,14 Incriminés dans un tiers des cas de SL, les sulfamides anti-infectieux sont les produits les plus fréquemment rapportés dans les séries publiées.^3,5,6,14 Dans notre série, un sulfamide (sulfonamide) est incriminé dans un seul cas. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent tous être imputés dans la genèse du SL.^23,24 Cette classe médicamenteuse n’a pas été incriminée dans notre série. L’imputabilité des antibiotiques, des analgésiques et des antipyrétiques est souvent difficile à établir car ils sont parfois administrés pour des symptômes grippaux qui peuvent être des prodromes du SL.^4,6 En outre, la survenue ou la persistance d’un syndrome fébrile dans ce contexte peut conduire à des errances diagnostiques. Selon la littérature, la quasi-totalité des antibiotiques peut être incriminée avec une fréquence particulière pour les pénicillines, ^6,25 puis succèdent les quinolones,^26,27 la vancomycine,28 les macrolides et les antituberculeux.^6,29 Le diagnostic du SL est clinique basé sur des arguments anamnestiques et les données de l’examen clinique. ^3,4,30,31 Si la pratique systématique d’une biopsie cutanée est préconisée afin de documenter cet accident d’origine iatrogène, tant pour les patients que pour la pharmacovigilance, il ne pourra être attendu son résultat pour arrêter les médicaments suspects. L’examen histologique permet d’affirmer le diagnostic du SL et surtout d’exclure des affections qui peuvent parfois y ressembler cliniquement, telles que l’érythème polymorphe, les dermatoses bulleuses médicamenteuses à IgA linéaires, la pustulose exanthématique aiguë. ^3,9,32 Le traitement du SL est essentiellement symptomatique et sera au mieux réalisé dans un CTB, mieux à même de dispenser le traitement local et rompu à la réanimation hydro-électrolytique et l’analgésie de ces patients. La première mesure est l’arrêt de tout médicament suspect. Les mesures de réanimation comprennent le réchauffement, l’oxygénothérapie, le rétablissement de l’équilibre hydroélectrolytique, le soutien nutritionnel, les soins cutanéo-muqueux locaux, réalisés dans des conditions d’asepsie rigoureuse. Il n’existe pas actuellement de traitement spécifique de validité démontrée. La corticothérapie générale reste controversée, divers traitements immunosuppresseurs (cyclophosphamide, ciclosporine) ont été essayés dans quelques cas, sans preuve convaincante de leur efficacité. Les bénéfices des fortes doses d’immunoglobulines intraveineuses n’ont pas été confirmés. Le pronostic du SL reste réservé, il dépend de plusieurs facteurs péjoratifs dont l’âge avancé, la surface du décollement cutané, le retard de diagnostic et de prise en charge, l’arrêt tardif du médicament et les complications notamment infectieuses, fréquentes et redoutables car responsables d’un fort taux de mortalité. ^15,16,30,31 Les séquelles les plus importantes sont des cicatrices dyschromiques à type d’hyperpigmentation et les séquelles cornéennes (taies pouvant nécessiter une greffe, et récidiver sur le greffon).

Conclusion

Le syndrome de Lyell reste une pathologie rare mais grave, grevée d’une morbidité-mortalité importante. La prise en charge précoce et multidisciplinaire en milieu de réanimation de brûlés permet d’améliorer le pronostic de cette affection. Néanmoins une sensibilisation de la population sur les risques liés à l’automédication et des médecins aux risques de la prescription médicamenteuse irréfléchie reste le meilleur moyen de prévention.