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. 2017 Jun 30;48(2):58–63.
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Mutational spectrum in breast cancer associated BRCA1 and BRCA2 genes in Colombia

Espectro de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 asociados a cáncer de mama en Colombia

Ignacio Briceño-Balcázar 1,✉, Alberto Gómez-Gutiérrez 2, Natalia Andrea Díaz-Dussán 1, María Claudia Noguera-Santamaría 2, Diego Díaz-Rincón 3, María Consuelo Casas-Gómez 3
PMCID: PMC5625557  PMID: 29021639

Abstract

Introduction:

The risk of developing breast and ovarian cancer is higher in families that carry mutations in BRCA1 or BRCA2 genes, and timely mutation detection is critical.

Objective:

To identify the presence of mutations in the Colombian population and evaluate two testing strategies.

Methods:

From a total universe of 853 individual blood samples referred for BRCA1 and BRCA2 typing, 256 cases were analyzed by complete direct sequencing of both genes in Myriad Genetics, and the remaining 597 cases were studied by partial sequencing based on founder mutations in a PCR test designed by ourselves ("Profile Colombia").

Results:

We found 107 patients carrying deleterious mutations in this group of patients, 69 (64.5%) located in BRCA1, and 38 (35.5%) in BRCA2. Overall, we detected 39 previously unreported mutations in Colombia (22 in BRCA1 and 17 in BRCA2) and only 4 out of the 6 previously reported founder mutations. Sixty four out of 597 patients (10.7%) studied by "Profile Colombia" showed mutations in BRCA1 or BRCA2, and 41/256 patients (16%) showed mutations by complete BRCA1-BRCA2 sequencing.

Conclusions:

The spectrum of 44 different mutations in Colombia as detected in our study is broader than the one previously reported for this country. "Profile Colombia" is a useful screening test to establish both founder and new mutations (detection rate of 10.7%) in cases with family history of breast cancer. Complete sequencing shows a detection rate of 16.0%, and should complement the study of the genetic basis of this disease.

Key words: Breast Neoplasms, genes, BRCA1, BRCA2, DNA Sequence Analysis, Female, DNA Mutational Analysis, Humans, Colombia

Introduction

Breast cancer is the second most common cancer in the world and the most common type of cancer among women, with an incidence of 1.67 million cases diagnosed in 2012 (25% of all cancers) 1 . In North America and Western Europe, 1 in 8 or 9 women will develop breast cancer during their lifetime 2 . In Colombia, cancer incidence and mortality rate in men and women is a growing public health issue 3 . Nearly 70,890 annual cases of cancer were reported between 2000 and 2006, 54.41% of which were diagnosed in women, the main locations being breast, cervix, thyroid, stomach and colon 3 , 4 . According to Rodríguez et al., the age-standardized incidence of ovarian cancer in Colombia is estimated as 10.1 cases per 100,000 individuals per year, and approximately 11.5% of all ovarian cancer patients carry a single BRCA1 mutation known to be a Colombian founder mutation 5 - 8 . Previous studies have registered incidence rates of 5-10% of hereditary cases in women under 45 years 9 , 10 .

According to results obtained by Torres et al., BRCA1 and BRCA2 gene mutations have been found affecting between 5 and 8% of breast cancer Colombian patients, and 10% of patients with ovarian cancer 6 - 8 . However, women with deleterious mutations in any of these genes are at 87% risk of developing breast cancer and 68% risk of ovarian cancer 8 . In addition to this, BRCA1 and BRCA2 mutations increase the risk of lymphomas, prostate, larynx, pancreas, gastrointestinal tract and liver cancer 2 , 11 - 14 .

The normal function of BRCA1 and BRCA2 genes is DNA repair, transcription and recombination, all of which prevent cancer development as part of the tumor suppressor group of genes. BRCA1 protein helps prevent the cells from growing in an uncontrolled way by repairing nuclear DNA with proteins encoded by RAD51 and BARD1, and is associated with RNA polymerases in their C-terminal domain allowing its interaction with histone deacetylase complexes participating in cell proliferation, developmental processes and transcription regulation. BRCA2 protein also controls cell growing, and interacts with RAD51 in DNA repair and homologous recombination 10 .

In some cases genetic mutations in BRCA1 and BRCA2 are inherited, which may generate uncontrolled proliferation of a single cell and contribute to the development of cancer7. The development of malignancy (carcinogenesis) is a multi-step process, characterized by a progression of genetic alterations in a single cell line, were cells respond inappropriately to normal regulatory mechanisms 7 , 15 .

BRCA1 gene, located in chromosome 17 (locus: 17q12-q21), was identified in 1990 after studying 23 families with a total of 143 cases of breast and ovarian cancer 16 , while BRCA2 gene was identified in 1994 in chromosome 13 locus:13q12-q13 through a study that analyzed 15 families at high risk of familial breast cancer, including male cases 17 - 19 .

Given the high relation of these mutations with the development of breast cancer, their incidence in Colombia has been studied for many years. In 2007, six deleterious founder mutations were reported, 50% of them where present in families with multiple cases of breast cancer and 33% in families who had breast cancer and/or ovarian cancer, for a total of 53 families included in the study 8 . The three most frequent deletions or transitions were 3450delCAAG and A1708E in BRCA1, and 3034delACAA in BRCA2 8 .

In a second report conducted in 780 patients with sporadic breast cancer (no criteria for family breast cancer), the six founder mutations previously described were studied and it was found that mutations A1708E and 3450delCAAG in BRCA1 were positive in 2.9% and mutation 3034delACAA in BRCA2 was positive in 1.3% of the patients 20 . Penetrance at 50 years of age was calculated up to 19% for BRCA1 and 10% for BRCA2. In a recent review in Latin America, Ossa and Torres 6 reported a restricted spectrum of founder mutations in different countries, and a specific spectrum of the above cited 3 founder mutations in Colombia (A1708E and 3450delCAAG in BRCA1 and 3034delACAA in BRCA2).

An unpublished diagnostic PCR test called "Profile Colombia" was developed by our group as a screening strategy in Colombia by sequencing upstream and downstream framing fragments around the reported founder mutations 8 . This strategy allowed the low cost detection of patients at high risk of developing cancer, and revealed the presence of four of the six most common mutations in Colombia (2 for BRCA1 and 2 for BRCA2) as described in Torres et al., as well as new mutations in the current population in this country. In mutation carrier patients, prevention strategies can be implemented to lower the risk by up to 98% 8 , 20 .

The majority of previous studies have been performed in the population of Bogotá, but Hernández et al., developed an investigation involving nearly 244 patients with breast cancer from Medellín, where only three mutations, two in BRCA1 -one with family history and one sporadic- and one in BRCA2, a sporadic case, were found in 1.2% of the patients. Of the three mutations reported in Medellín, the first two were included in "Profile Colombia" and the third, 5844del5, had not been previously reported in individuals with Colombian descent 10 .

The main objective of this study was to determine the mutational spectrum in BRCA1 and BRCA2 genes in Colombia, and compare two diagnostic strategies to detect patients at high risk of developing cancer and establish prevention programs.

Materials and Methods

Patient Population

Eight hundred and fifty three female patients with breast cancer diagnosed at any age in a 6 year period -between 2009 and 2014- were selected for this study from different regions of Colombia, with the following criterium: All samples sent to a reference laboratory in Colombia for analysis of mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes, including requests for "Perfil Colombia" and requests for "Complete sequence of the BRCA1 and BRCA2 genes". Applications from laboratories outside Colombia (mainly Ecuador and Panama) were excluded. This protocol was performed by convenience as a descriptive analytical study.

Participating centers approved the analytical protocol with the endorsement of the research committee of Instituto de Referencia Andino (IRA), and every patient who participated in the study gave written informed consent. After signing the informed consent, a blood sample was obtained from each patient, and referenced to IRA in Bogotá.

Extraction, amplification and DNA sequencing

In a global universe of 853 individual blood samples referred for BRCA1 and BRCA2 typing, DNA extraction was performed from all blood samples. Of these, 256 cases (30%) were analyzed by complete direct sequencing of both genes in Myriad Genetics® Laboratories, and the remaining 597 cases (70%) were studied by partial sequencing based on founder mutations in a test designed by IRA Laboratories in Bogotá ("Profile Colombia"). The second procedure was carried out based on primers designed along selected BRCA1 and BRCA2 sequences in order to include the six most common mutations in Colombia (3450delCAAG, A1708E, 3034delACAA, 6076delGTTA, 6503delTT, W31X) as reported by Torres et al., as well as upstream and downstream sequences in short (100-120 bp) framing fragments around the reported founder mutations. The partial sequences obtained were analyzed in a 4.8 Sequencher® program. BRCA1 and BRCA2 complete sequencing was analyzed by Myriad Genetics®. The analytical report and results were both referred to patients with a recommendation for a genetic counseling session.

Data analysis

Results of molecular analysis of the BRCA1 and BRCA2 gene sequences were registered in Excel® tables and mutation frequencies were subsequently defined. This protocol was performed by convenience as a descriptive analytical study.

Results

BRCA1 and BRCA2 genetic analyses from 853 patients were performed, of which 256 (30.0%) were analyzed by total direct sequence test and the remaining 597 (70.0%) were studied by partial sequence-based on founder mutations in the PCR analysis called "Profile Colombia". This study detected 107 patients carrying mutations of which 69 (64.5%) were located in BRCA1 and 38 (35.5%) in BRCA2. Additionally, among patients analyzed with "Profile Colombia", 209 (35.0%) showed a G5337A polymorphism in BRCA1 and 54 (9.0%) patients a A3199G polymorphism in BRCA2, the latter registered as a "class 1" mutation in NIH-BIC database. Overall, 39 new mutations were detected (22 in BRCA1 and 17 in BRCA2) which had not been reported in the previous studies of founder mutations in Colombia 6 , 8 , 20 in 2007, 2009 and 2016 (Table 1). Sixty four out of 597 patients showed different BRCA1 or BRCA2 deleterious mutations (10.7%) by "Profile Colombia", and 41 out of 256 patients (16.0%) showed different deleterious mutations by complete sequencing of the BRCA1 and BRCA2 genes.

Table 1. Mutations detected in BRCA1 and BRCA2 in Colombia and their clinical relevance according to NCBI (NIH-BIC and ClinVar). Pathogenic mutations as reported in international databases appear in bold.

Patients % Mutation registry (BIC) Mutation registry (ClinVar)
BRCA1*
3450 delCAAG** 13 18.8 Class 5 Pathogenic
A1708E** 27 39.1 Pending Pathogenic
G3031A 1 1.4 NR NR
T3014C 1 1.4 NR NR
C5214T 1 1.4 Pending Pathogenic
1163 delTG 1 1.4 NR NR
C5141T 3 4.3 NR NR
1793 delA 4 5.8 Class 5 Pathogenic
5221 delTG 1 1.4 Class 5 Pathogenic
5221 delT 1 1.4 NR NR
5637 delG 1 1.4 NR NR
C39R (234 T>C) 2 2.9 Pending NR
W1508X (4642 G>A) 1 1.4 Class 5 Pathogenic
5154 delTTTTC 1 1.4 Class 5 NR
E720X (2277G>T) 1 1.4 Class 5 NR
N1742S 1 1.4 NR Uncertain
2881 delGACA 1 1.4 NR (report: 2883 delACAG) NR
1499 insA 1 1.4 Class 5 Pathogenic
V1145F 2 2.9 NR NR
2031 delG 1 1.4 Class 5 Pathogenic
K168E 1 1.4 NR NR
5356 delT 1 1.4 NR NR
R1835X (5622 C>T) 1 1.4 Pending Pathogenic
W1712X (5255G>A) 1 1.4 Class 5 Pathogenic
Total 69 63.9
BRCA2***
3034 delACAA** 8 21.1 Class 5 Pathogenic
6076 delGTTA** 1 2.6 Class 5 Pathogenic
6503 delTT** 0 0.0 Class 5 Pathogenic
W31X** 0 0.0 Pending NR
T289A 1 2.6 NR NR
C6448A 1 2.6 Pending Benign
C3046T 1 2.6 Class 5 Pathogenic
V572L 1 2.6 NR Uncertain
P218L 1 2.6 NR NR
C6328T 3 7.9 Pending Benign
T10K 1 2.6 NR Uncertain
2929 delC 1 2.6 NR Benign
3154 TC>AT 1 2.6 Pending NR
C5972T 11 28.9 Class 1 Benign
T1011R (3260C>G) 1 2.6 Pending Conflicting interpretations
4772 delA 1 2.6 NR NR
6310 delGA 1 2.6 NR (report: 6310 delGAAGA) Benign
A5996C 1 2.6 Pending Conflicting interpretations
6062 insG 1 2.6 NR NR
S1630X (5117C>G) 1 2.6 Class 5 NR
N570S (1937A>G) 1 2.6 NR Uncertain
Totasl 38 35.5
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* 22 new mutations in Colombia

** Profile Colombia

*** 17 new mutations in Colombia

Most patients with BRCA1 and BRCA2 mutations among 107 positive individuals came from Bogotá (89/263 -33.8%- patients, corresponding to 10.43% of the global number of 853 patients), followed by Barranquilla and Atlántico (5/18 -27.8%- patients, i. e. 0.59% positive in the global sample), Medellín in Antioquia (3/8 -37.5%- patients, i. e. 0.35% of the global sample), Bucaramanga in Santander (2/8 -25%- patients, i. e. 0.23% of the Colombian sample), Cartagena in Bolívar (2/7 -28.6%- patients, i. e. 0.23% of the sample), Ibagué in Tolima (2/5 -40%- patients, i. e. 0.23% of the sample), Cúcuta in North of Santander (1/1 patient, i. e. 0.12% of the sample), Cali in Valle del Cauca (1/11 -27.3%- patient, i. e. 0.12% of the sample), Villavicencio in Meta (1/3 -33.3%- patient, i. e. 0.12% of the sample) and Montería in Córdoba (1/2 -50%- patient, i. e. 0.12% of this sample). Two patients were received from Pereira in Risaralda, who showed no specific BRCA1/BRCA2 mutations. Figure 1 represents the spectrum of the distribution of mutations found in the different departments of origin in Colombia, and Table 2 specifies the particular mutations found in each region.

Figure 1. Mutation distribution in Colombia. Numbers of patients carrying mutations in each region are specified inside the dark circles.

Figure 1

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Table 2. Mutations detected in BRCA1 and BRCA2 in different departments of Colombia.

Department of origin in Colombia BRCA1 Patients BRCA2 Patients Total % mutation carriers in Colombian sample
Bogotá (D. C.) 3450delCAAG 13 3034delACAA 7 89 10.43
A1708E 23 C5972T 7
1793delA 4 C6328T 3
5221delTG 1 A1937G 1
G3031A 1 6076delGTTA 1
1163delTG 1 T289A 1
C5141T 1 C6448A 1
5637delG 1 C3045T 1
5154delTTTTC 1 P218L 1
E720X 1 T10K 1
N1742S 1 2929delC 1
2881delGACA 1 V572L 1
1499insA 1 C3260G 1
R1835X 1 6310delGA 1
2031delG 1 4772delA 1
K168E 1 A5996C 1
T234C 2 C5117G 1
V1145F 2 6062insG 1
Antioquia C5141T 1 C5972T 1 3 0.35
W1508X 1
Atlántico A1708E 1 3154TC>AT 1 5 0.59
C5141T 1 C5972T 1
W1712X 1
Bolívar A1708E 1 2 0.23
T3014C 1
Córdoba 5356delT 1 1 0.12
Meta 3034delACAA 1 1 0.12
Norte de Santander C5972T 1 1 0.12
Santander A1708E 2 2 0.23
Tolima C5214T 1 2 0.23
5221delT 1
Valle del Cauca C5972T 1 1 0.12
Total number of patients 69 38 107 12.5%
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Among 107 affected patients, 69 (64.5%) were found to carry mutations in BRCA1, of which 40 (58.0%) were either 3450delCAAG or A1708E, previously reported as founder mutations 6 , 8 , 20 , and 38 (35.5%) in BRCA2, of which 9 mutations (23.7%) correspond to 3034delACAA or else 6076delGTTA, both previously defined as founder mutations and included in "Profile Colombia".

The global deleterious mutational spectrum included 24 different locations in BRCA1 and 22 in BRCA2, of which 22 are new for BRCA1 and 17 are new for BRCA2 in Colombia (Table 2), as related to preliminary reports of founder mutations in Colombian populations 6 , 8 , 20 . Furthermore, within non-founder mutations, a high prevalence was observed for the G5337A (BRCA1) and A3199G (BRCA2) polymorphisms, with 209 and 54 cases each on 35.0% and 9.0% of the patients respectively.

We identified the presence of a simultaneous deleterious mutation and a polymorphism in BRCA1 in the same patient and of simultaneous polymorphisms in both BRCA1 and BRCA2; simultaneous gene mutations and polymorphisms in the same patient were not observed in BRCA2. Both G5337A and A3199G polymorphisms present in BRCA1 and BRCA2 genes respectively, have not yet been reported as deleterious mutations (i.e. mutations directly involved in the development of breast cancer), and in consequence they should be considered as benign polymorphisms.

Discussion

The present study estimated the prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in a broad Colombian population of 853 breast cancer patients. For some patients (30.0%), complete sequencing of BRCA1 and BRCA2 genes, and for the rest (70.0%) an extended profile of six previously reported funder mutations were performed in order to identify eventual immediate upstream and downstream gene mutations previously unreported in Colombia.

We identified 43 deleterious mutations in BRCA1 and BRCA2 (39 new and 4 previously reported founder mutations), all of them involved in the development of breast cancer. Among these, 24 were identified in BRCA1, in addition to the G5337A polymorphism, which, given its high prevalence, requires further study to determine its clinical implication. On the other hand, 19 mutations were reported in BRCA2, in addition to the A3199G polymorphism which was also found in a high proportion in this population.

Although the clinicians that referred the patients would not report specific clinical criteria taken into account as the basis for their request of genetic testing in a total of 853 patients included in this study, more than a third of the sample (39.3%) had a mutation or polymorphism and, among these, 49 cases (5.7%) showed founder mutations reported by the 2007 study 8 , which are part of "Profile Colombia".

The most frequent mutations in BRCA1 were A1708E (27 patients) and 3450delCAAG (13 patients), followed by four patients with 1793delA, C5141T (3 patients), C39R (234T>C) and V1145F (2 patients each). As for BRCA2, the most frequent mutations besides the previously reported founder mutation 3034delACAA (8 patients), were C5972T (11 patients) and 6328C>T (3 patients), all of which could be considered founder mutations in Colombia (Tables 1 and 2 ).

Although the largest proportion of scientific literature suggests that when cancer is highly related to genetic factors and is attributable to specific founder mutations in a given population, it is possible to perform an inexpensive screening -as compared to the cost of the complete sequencing of each gene 15 , the results obtained in this study show that 84.3% of the patients carrying a mutation in BRCA1 or BRCA2 did not show any one of the previously defined founder mutations. This fact may be the consequence of an admixed population as the one that inhabits Colombia. We therefore suggest complete sequencing of BRCA1 and BRCA2 genes in patients with negative results in the screening test denominated "Profile Colombia", where up to 10.7% of the population would be detected by this particular PCR analysis as carriers of deleterious mutations as showed in our study, in order to clear an important subset of genetic risk factors.

Although there were limitations associated with the pre-analytical phase of this study, as data from clinical records were scarce and no follow-up was undertaken directly by us in patients who tested positive for a mutation associated in the development of breast cancer, and even if the genetic sequencing of restricted fragments of BRCA1 and BRCA2 will necessarily leave out an indeterminate proportion of possible mutations in these genes, the record of 39 new deleterious mutations by two complementary molecular testing protocols, which have not been previously reported in Colombia, suggests that Colombians should not be considered as restricted as other populations such as the Finnish or the Ashkenazi Jews, as could have been deduced from the previous report of a small number of founder mutations 8 . However, it is clear that there is a high prevalence of mutations that can be associated to founder events, namely: 3450delCAAG (13 patients in our study) and A1708E (27 patients in our study) in BRCA1, and 3034delACAA (8 patients in our study) and C5972T (11 patients in our study) in BRCA2 6 . As shown in Table 1, the clinical significance of each mutation was investigated in the NCBI databases (BIC and ClinVar), and at least 12/24 (50.0%) BRCA1 mutations and 4/19 (21.0%) BRCA2 mutations were found to be registered as "pathogenic", the others being either uncertain, conflicting or not yet reported in these databases. Only 5 mutations in BRCA2, namely C6448A, C6328T, 2929delC, C5972T and 6319delGA were found to be reported as "benign" in one of the databases, and only in one case (C5972T), both BIC and ClinVar define this mutation as "benign" and "class 1".

Finally, the large proportion of patients clinically diagnosed with breast cancer in whom no mutations were found, especially among those with complete sequence of the BRCA1 and BRCA2 genes, supports the fact that the development of breast and ovarian cancer not only depends on a reduced spectrum of genetic factors associated with mutations in these particular genes, and that other genetic and non-genetic factors must be considered.

Conclusion

Due to the worldwide high breast cancer incidence and the diversity of mutations identified in a Colombian population, early detection of carriers by profiling and subsequent gene sequencing should allow for monitoring and prevention strategies long before the development of disease. "Profile Colombia" (which includes upstream and downstream neighbor sequencing of previously identified founder mutations) has proved to be a low cost screening PCR analysis useful for local detection of supplementary deleterious and founder mutations.

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Colomb Med (Cali). 2017 Jun 30;48(2):58–63. [Article in Spanish]

Espectro de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 asociados a cáncer de mama en Colombia

Introducción

El cáncer de mama es el segundo cáncer más común en el mundo y el más común entre las mujeres, con una incidencia de 1.7 millones de casos diagnosticados en el 2012 (25% de todos los cánceres) 1.

En América del Norte y en Europa Occidental, 1 de 8-9 mujeres desarrollarán cáncer de mama durante su vida 2. En Colombia, la tasa de incidencia de mortalidad de cáncer en hombres y mujeres es un problema de salud pública 3. Alrededor de 70,890 casos de cáncer anuales fueron reportados entre el 2000-2016, 54.41% de los cuales fueron diagnosticados en mujeres, siendo sus localizaciones principales mama, cérvix, tiroides, estómago y cólon 3,4. De acuerdo con Rodríguez et al, la edad estándar de incidencia de carcinoma de ovario en Colombia se estimó como 10.1 casos por cada 100,000 individuos por año, y aproximadamente 11.5% de todos los carcinomas de ovario se hallaron en pacientes que portan una sola mutación de BRCA1, conocida como una mutación fundadora en Colombia 5,8. Estudios previos registraron tasas de incidencia de 5-10% de casos hereditarios en mujeres por debajo de los 45 años de edad 9,10.

De acuerdo con los resultados obtenidos por Torres et al, se han encontrado mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 afectando entre el 5 y 8% de los pacientes con cáncer de mama en Colombia, y en 10% de los pacientes con carcinoma de ovario 6,8. Sin embargo, mujeres con mutaciones deletéreas en cualquiera de estos genes tienen 87% de riesgo de desarrollar carcinoma de mama y 68% de riesgo de desarrollar carcinoma de ovario 8. Adicionalmente, mutaciones del BRCA1 y BRCA2 incrementan el riesgo de linfoma, carcinoma de próstata, de laringe, de páncreas, de tracto gastrointestinal y carcinoma de hígado 2,11-14.

Las funciones normales de los genes BRCA1 y BRCA2 son la reparación, transcripción y recombinación del ADN, las cuales previenen el desarrollo del carcinoma como parte del grupo de genes supresores de tumores. La proteína BRCA1 ayuda a prevenir el crecimiento incontrolado de las células reparando el ADN nuclear con proteínas codificadas por los genes RAD51 y BARD1, y está asociada con las polimerasas ARN en el dominio C-terminal, permitiendo su interacción con complejos de histona deacetilasas, participando en la proliferación celular, procesos de desarrollo y regulación de transcripción. La proteína BRCA2 también controla el crecimiento celular e interactúa con el RAD51 en reparación del ADN y recombinación homóloga 10.

En algunos casos, mutaciones genéticas en BRCA1 y BRCA2 son heredadas, lo cual podría generar proliferación descontrolada de una sola célula y contribuir al desarrollo del cáncer 7. El desarrollo de la malignidad (carcinogénesis) es un proceso multifacético, caracterizado por la progresión de alteraciones genéticas en una sola línea celular, donde las células responden inapropiadamente a un mecanismo regulatorio normal 7,15.

El gen BRCA1, localizado en el cromosoma 17 (locus: 17q12-q21), fue identificado en 1990 después de estudiar 23 familias con un total de 143 casos de carcinoma de mama y ovario 16, mientras que el gen BRCA2 fue identificado en 1994 en el cromosoma 13 (locus: 13q12-q13), a través de un estudio que analizó 15 familias con un elevado riesgo para cáncer de mama, incluyendo casos masculinos 17-19.

Dada la relación de estas mutaciones con el cáncer de mama, su incidencia en Colombia ha sido estudiada durante muchos años. En 2007 se reportaron seis mutaciones deletéreas fundadoras, 50% de ellas presentes en familias con múltiples casos de cáncer de mama y 33% en familias que tenían cáncer de mama y/o de ovario, para un total de 53 familias incluidas en el estudio 8. Tres de las más frecuentes deleciones o transiciones fueron: 3450delCAAG y A1708E en BRCA1 y 3034delACAA en BRCA2 8.

En un segundo reporte conducido en 780 pacientes con cáncer de mama esporádico (sin criterio para cáncer de mama familiar), las seis mutaciones fundadoras previamente descritas fueron estudiadas, y se encontró que las mutaciones A1708E y 3450delCAAG en BRCA1 fueron positivas en el 2.9% de los casos, y la mutación 3034delACAA en BRCA2 fue positiva en 1.3% de los pacientes 20. La penetrancia a los 50 años de edad fue calculada hasta el 19% para BRCA1 y 10% para BRCA2. En estudios recientes en Latinoamérica, Ossa y Torres6 reportaron un espectro restringido de mutaciones fundadoras en diferentes países, y un espectro específico de las tres mutaciones fundadoras nombradas previamente en Colombia (A1708E y 3450delCCAG en BRCA1 y 3034delACAA en BRCA2).

Una prueba de PCR diagnóstica original denominada "Perfil Colombia" fue desarrollada por nuestro grupo como una estrategia de tamizaje en Colombia secuenciando corriente arriba y corriente bajo los fragmentos enmarcados alrededor de las mutaciones fundadoras reportadas previamente 8. Esta estrategia permitió la detección a bajo costo de pacientes con alto riesgo de desarrollar cáncer, y reveló la presencia de 4 de las 6 mutaciones más comunes en Colombia (dos para BRCA1 y dos para BRCA2) de acuerdo con el reporte de Torres et al., además de encontrar nuevas mutaciones en la población actual en este país. En pacientes portadores de mutación, la detección temprana puede ser implementada para disminuir el riesgo hasta un 98% 8,20.

La mayoría de los estudios previos fueron realizados en la ciudad de Bogotá, pero Hernández et al., desarrollaron una investigación que involucró alrededor de 244 pacientes con cáncer de mama de Medellín, donde solo tres mutaciones, dos en BRCA1 -una con historia familiar y una esporádica- y una en BRCA2, caso esporádico, fueron encontrados en el 1.2% de los pacientes. De las tres mutaciones reportadas en Medellín, las primeras dos fueron incluidas en el "Perfil Colombia" y la tercera, 5844del5, no se había reportado previamente en individuos de ascendencia colombiana 10.

El objetivo principal de este estudio fue determinar el espectro mutacional en los genes BRCA1 y BRCA2 en Colombia, y evaluar dos estrategias diagnosticas para proponer una metodología de detección de pacientes de alto riesgo de desarrollo de cáncer y establecer programas de prevención.

Materiales y Métodos

Población de estudio

Ochocientos cincuenta y tres pacientes del género femenino con cáncer de mama diagnosticados a cualquier edad en un periodo de seis años (entre 2009-2014) fueron seleccionadas para este estudio de diferentes regiones de Colombia bajo el siguiente criterio: Todas las muestras enviadas a un laboratorio de referencia en Colombia para análisis de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, incluyendo órdenes para "Perfil Colombia" y órdenes para "Secuenciación completa de genes BRCA1 y BRCA2", excluyendo aplicaciones de laboratorios fuera de Colombia, principalmente de Ecuador y Panamá. Este protocolo fue realizado por conveniencia, como un estudio analítico descriptivo.

Los centros participantes aprobaron el protocolo analítico con respaldo del comité del Instituto de Referencia Andino (IRA), y cada paciente participante diligenció el consentimiento informado por escrito. Después de firmar el consentimiento informado, se obtuvo una muestra de sangre de cada paciente y esta fue referenciada al IRA en Bogotá.

Extracción, amplificación y secuenciación de ADN

En un universo global de 853 muestras de sangre individuales referidas para tipificación de BRCA1 y BRCA2se realizó la extracción de ADN de todas las muestras. De estas, 256 casos (30%) fueron analizados por secuenciación directa para ambos genes en Laboratorios Myriad Genetics® (USA), los 597 casos restantes (70%) fueron estudiados por secuenciación parcial basada en las mutaciones fundadoras reportadas previamente en la población, en una prueba diseñada por laboratorios IRA en Bogotá ("Perfil Colombia"). El segundo procedimiento fue llevado a cabo con primers diseñados sobre secuencias seleccionadas de BRCA1 y BRCA2 para incluir las seis mutaciones más comunes en Colombia (3450delCAAG, A1708E, 3034delACAA, 6076delGTTA, 6503delTT, W31X), como fue reportado por Torres et al. Adicionalmente, se realizaron secuencias cortas (100-120 pares de bases) en el marco de los fragmentos alrededor de las mutaciones fundadoras mencionadas. Las secuencias parciales obtenidas fueron analizadas en un el programa Sequencher® 4.8. La secuenciación completa para BRCA1 y BRCA2 fue llevada a cabo por Myriad Genetics®. El reporte analítico y sus resultados fueron entregados a los pacientes con recomendación de una sesión de consejería genética.

Análisis de datos

Los resultados de los análisis moleculares de los genes BRCA1 y BRCA2 fueron registrados en tablas Excel® y las frecuencias de mutación fueron subsecuentemente definidas. Este protocolo fue realizado por conveniencia en el marco de un estudio descriptivo analítico

Resultados

Se realizaron análisis genéticos en los genes BRCA1 y BRCA2 de 853 pacientes colombianos, de los cuales 256 (30.0%), fueron analizados por secuenciación directa total y los 507 restantes (70.0%) fueron estudiados por secuenciación parcial basada en las mutaciones fundadoras en el análisis de PCR denominado "Perfil Colombia". Este estudio detectó 107 pacientes portando mutaciones en estos genes, de las cuales 69 (64.5%) fueron localizadas en BRCA1, y 38 (35.5%) en BRCA2. Adicionalmente, entre los pacientes analizados con "Perfil Colombia", 209 (35.0%) mostraron el polimorfismo G5337A en BRCA1, y 54 (9.0%) de los pacientes el polimorfismo A3199G en BRCA2, este último registrado como mutación "clase 1" en la base de datos del NIH-BIC. En total fueron detectadas 39 nuevas mutaciones (22 en BRCA1 y 17 en BRCA2), las cuales no habían sido reportadas en estudios previos de mutaciones fundadoras en Colombia 6,8,20 en los años 2007, 2009 y 2016 (Tabla 1). Sesenta y cuatro de 597 pacientes (i. e. 10,7%) mostraron diferentes mutaciones deletéreas de BRCA1 o BRCA2 por "Perfil Colombia", y 41 de los 256 pacientes (16%), mostraron diferentes mutaciones deletéreas por secuenciación completa de los genes BRCA1 y BRCA2 en Myriad Genetics®.

Tabla 1. Mutaciones detectadas en BRCA1 y BRCA2 en Colombia y su relevancia clínica de acuerdo con el NCBI (NIH-BIC y ClinVar). Las mutaciones patogénicas se reportan tal y como están reportadas en bases de datos internacionales, y aparecen en negrilla.

Pacientes % Registro mutacional (BIC) Registro mutacional (ClinVar)
BRCA1*
3450 delCAAG** 13 18.8 Clase 5 Patogénica
A1708E** 27 39.1 Pendiente Patogénica
G3031A 1 1.4 NR NR
T3014C 1 1.4 NR NR
C5214T 1 1.4 Pendiente Patogénica
1163 delTG 1 1.4 NR NR
C5141T 3 4.3 NR NR
1793 delA 4 5.8 Clase 5 Patogénica
5221 delTG 1 1.4 Clase 5 Patogénica
5221 delT 1 1.4 NR NR
5637 delG 1 1.4 NR NR
C39R (234 T>C) 2 29 Pendiente NR
W1508X (4642 G>A) 1 1.4 Clase 5 Patogénica
5154 delTTTTC 1 1.4 Clase 5 NR
E720X (2277G>T) 1 1.4 Clase 5 NR
N1742S 1 1.4 NR Uncertain
2881 delGACA 1 1.4 NR (reporte: 2883 delACAG) NR
1499 insA 1 1.4 Clase 5 Patogénica
V1145F 2 2.9 NR NR
2031 delG 1 1.4 Clase 5 Patogénica
K168E 1 1.4 NR NR
5356 delT 1 1.4 NR NR
R1835X (5622 C>T) 1 1.4 Pendiente Patogénica
W1712X (5255G>A) 1 1.4 Clase 5 Patogénica
TOTAL 69 63.9
BRCA2***
3034 delACAA** 8 21.1 Clase 5 Patogénica
6076 delGTTA** 1 2.6 Clase 5 Patogénica
6503 delTT** 0 0.0 Clase 5 Patogénica
W31X** 0 0.0 Pendiente NR
T289A 1 2.6 NR NR
C6448A 1 2.6 Pendiente Benigna
C3046T 1 26 Clase 5 Patogénica
V572L 1 2.6 NR Incierta
P218L 1 2.6 NR NR
C6328T 3 7.9 Pendiente Benigna
T10K 1 2.6 NR Incierta
2929 delC 1 2.6 NR Benigna
3154 TC>AT 1 2.6 Pendiente NR
C5972T 11 289 Class 1 Benigna
T1011R (3260C>G) 1 2.6 Pendiente en conflicto
4772 delA 1 2.6 NR NR
6310 delGA 1 2.6 NR (reporte: 6310 delGAAGA) Benign
A5996C 1 2.6 Pendiente En conflicto
6062 insG 1 2.6 NR NR
S1630X (5117C>G) 1 2.6 Clase 5 NR
N570S (1937A>G) 1 26 NR Incierta
Total 38 35.5
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La mayoría de los pacientes con mutaciones BRCA1 y BRCA2 (107 individuos positivos) enviaron su muestra desde Bogotá (89/263 -33.8%- correspondientes al 10.4% del número global de 853 pacientes), seguidos por quienes la enviaron desde Barranquilla y Atlántico (5/18 -27.8%-, es decir 0.59% de pacientes positivos en la muestra global), desde Medellín en Antioquia (3/8 -37.5%- pacientes, es decir 0.35% de la muestra global), desde Bucaramanga en Santander (2/8 -25%- pacientes, es decir 0.23% de la muestra colombiana), desde Cartagena en Bolívar (2/7 -28.6%- pacientes, es decir, 0.23% de la muestra), desde Ibagué en Tolima (2/5 -40%- pacientes, es decir 0.23% de la muestra), desde Cúcuta en Norte de Santander (1/1 pacientes, es decir, 0.12% de la muestra), desde Cali en Valle del Cauca (1/11 -27,3%- pacientes, es decir, 0.12% de la muestra), desde Villavicencio en Meta (1/3 -33.3%- pacientes, es decir 0.12% de la muestra y desde Montería en Córdoba (1/2 -50.0%- pacientes, es decir 0.12 de esta muestra). Dos pacientes fueron recibidos de Pereira en Risaralda, y no mostraron mutaciones específicas en BRCA1/BRCA2. La Figura 1 representa el espectro de distribución en las mutaciones encontradas en diferentes departamentos de origen en Colombia. La Tabla 2 especifica las mutaciones particulares encontradas en cada región. Entre los 107 pacientes afectados, 69 (64.5%) portaron mutaciones en BRCA1, de las cuales 40 (58.0%) fueron 3450delCAAG o A1708E, previamente reportadas como mutaciones fundadoras 6,8,20, y 38 (35.5%) portaban mutaciones en BRCA2. Entre todas estas, 22 fueron nuevas para BRCA1 y 17 fueron nuevas para BRCA2 en Colombia (Tabla 2), de acuerdo con en el reporte preliminar de mutaciones fundadoras en poblaciones colombianas 6,8,20. Además, entre las mutaciones no fundadoras, se halló una alta prevalencia para polimorfismos G5337A (BRCA1) y A3199G (BRCA2), con 209 y 54 casos cada uno, en 25.0% y 9.0% de los pacientes respectivamente.

Figura 1. Distribución de mutaciones BRCA1 y BRCA2 en Colombia. El número de pacientes portadores de mutaciones en cada región se halla insertado en los circulos negros.

Figura 1

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Tabla 2. Mutaciones detectadas en BRCA1 y BRCA2 en diferentes departamentos de Colombia.

Departamento de origen en Colombia BRCA1 Pacientes BRCA2 Pacientes Total % portadores de mutación en la muestra de Colombia
Bogotá (D. C.) 3450delCAAG 13 3034delACAA 7 89 10.43
A1708E 23 C5972T 7
1793delA 4 C6328T 3
5221delTG 1 A1937G 1
G3031A 1 6076delGTTA 1
1163delTG 1 T289A 1
C5141T 1 C6448A 1
5637delG 1 C3045T 1
5154delTTTTC 1 P218L 1
E720X 1 T10K 1
N1742S 1 2929delC 1
2881delGACA 1 V572L 1
1499insA 1 C3260G 1
R1835X 1 6310delGA 1
2031delG 1 4772delA 1
K168E 1 A5996C 1
T234C 2 C5117G 1
V1145F 2 6062insG 1
Antioquia C5141T 1 C5972T 1 3 0.35
W1508X 1
Atlántico A1708E 1 3154TC>AT 1 5 0.59
C5141T 1 C5972T 1
W1712X 1
Bolívar A1708E 1 2 0.23
T3014C 1
Córdoba 5356delT 1 1 0.12
Meta 3034delACAA 1 1 0.12
Norte de Santander C5972T 1 1 0.12
Santander A1708E 2 2 0.23
Tolima C5214T 1 2 0.23
5221delT 1
Valle del Cauca C5972T 1 1 0.12
Número total de pacientes 69 38 107 12.5%
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Identificamos también la presencia simultánea de mutaciones deletéreas y polimorfismos en el mismo paciente en BRCA1, y, por otra parte, de polimorfismos simultáneos en ambos genes, BRCA1 y BRCA2; no se observaron mutaciones y polimorfismos simultáneos en el mismo paciente en BRCA2. Estos polimorfismos, G5337A y A3199G, presentes en genes BRCA1 y BRCA2 respectivamente, aún no han sido reportados como mutaciones deletéreas (es decir, mutaciones directamente involucradas en el desarrollo de cáncer de mama), y en consecuencia deben ser considerados por lo pronto como polimorfismos benignos.

Discusión

El presente estudio estimó la prevalencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en una vasta población colombiana de 853 pacientes con cáncer de mama. Para algunos pacientes (30%), se procedió con la secuenciación completa de genes BRCA1 y BRCA2, y para el resto (70%), se realizó un perfil extendido ("Perfil Colombia") de 6 de las mutaciones fundadoras previamente reportadas en orden de identificar mutaciones inmediatas corriente arriba y corriente abajo, no reportadas previamente en Colombia.

Identificamos en total 43 mutaciones deletéreas en BRCA1 y BRCA2 (39 nuevas además de las 4 mutaciones fundadoras previamente reportadas), eventualmente involucradas en el desarrollo de cáncer de mama. Sobre estas, 24 fueron identificadas en BRCA1, en adición al polimorfismo G5337A, el cual, dada su alta prevalencia, requiere estudios adicionales para determinar su implicación clínica. Por otro lado, se reportaron 19 mutaciones en BRCA2, en adición al polimorfismo 3199G, el cual también fue hallado en una alta proporción de la población.

Aunque los médicos que refirieron los pacientes no reportan los criterios clínicos que los llevaron a solicitar los análisis genéticos más allá del cáncer de mama en sus pacientes, en un total de 853 individuos incluidos en el estudio, más de un tercio de la muestra (39.3%) presentó una mutación o polimorfismo y, entre estos, 49 casos (5.7%) presentaron mutaciones fundadoras reportadas por el estudio de 2007 8, las cuales hacen parte del "Perfil Colombia".

Las mutaciones más frecuentes en BRCA1 fueron A1708E (27 pacientes) y 3450delCAAG (13 pacientes), seguidas de cuatro pacientes con 1793delA, 3 pacientes con C5141T y 2 pacientes para C39R (234T>C) y para V1145F. En cuanto al BRCA2, las mutaciones más frecuentes además de la mutación fundadora 3034delACAA en 8 pacientes, se encontraron: C5972T (11 pacientes) y 6328C>T (3 pacientes). Todas estas podrían ser consideradas mutaciones fundadoras en Colombia en razón al número de pacientes portadoras (Tablas 1 y 2).

Aunque la mayor proporción de literatura científica sugiere que el cáncer está altamente relacionado con factores genéticos y es atribuible a mutaciones fundadoras específicas en una población dada, es posible desarrollar un tamizaje de bajo costo, en comparación a la secuenciación completa de cada gen 15; los resultados obtenidos en este estudio muestran que el 84.3 % de los pacientes portadores de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 no presentaron ninguna mutación fundadora de las previamente descritas. Este hecho podría ser la consecuencia de una población mezclada como los habitantes de Colombia. Por esta razón sugerimos la secuenciación completa de los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con resultados negativos del tamizaje denominado "Perfil Colombia", a través del cual se podría detectar hasta el 10.7% de la población portadora y en riesgo a través de este análisis restringido de PCR, como se describe en nuestro estudio. De esta manera se podría descartar un subgrupo importante de importantes factores genéticos de riesgo.

Aunque hubo limitaciones asociadas con la fase pre-analítica de este estudio, ya que la información de las historias clínicas fue escasa y no hubo seguimiento realizado directamente por nosotros a los pacientes que obtuvieron resultados positivos para una mutación asociada con el desarrollo de cáncer, e incluso si la secuenciación genética de fragmentos restringidos de BRCA1 y BRCA2 necesariamente deja por fuera una proporción indeterminada de posibles mutaciones en estos genes, el registro de 39 nuevas mutaciones deletéreas identificadas a través de dos protocolos complementarios de análisis molecular, las cuales no habían sido previamente reportadas en Colombia, sugiere que la población colombiana no debería ser considerada tan restringida genéticamente como otras poblaciones como los finlandeses o los judíos ashkenazi como podría haberse deducido de los reportes previos de un pequeño número de mutaciones fundadoras para esta población de la esquina norte de Suramérica 8. Sin embargo, es claro que hay una alta prevalencia de mutaciones que pueden estar asociadas a eventos fundadores conocidos, tales como: 3450delCAAG (13 pacientes en nuestro estudio) y A1708E (27 pacientes en nuestro estudio) en BRCA1, y 3034delACAA (8 pacientes en nuestro estudio) y C5972T (11 pacientes en nuestro estudio) en BRCA2 6. Como se ilustra en la Tabla 1, la significancia clínica de cada mutación fue investigada en las bases de datos del NBCI (BIC y ClinVar), y al menos 12/24 (50%) mutaciones de BRCA1 y 4/19 (21%) mutaciones de BRCA2 fueron registradas como "patogénicas". Las otras se clasificaron como "inciertas", "en conflicto" o aun no reportadas en estas bases de datos. Solo cinco mutaciones en BRCA2, conocidas (C6448A, C6328T, 2929delC, C5972T, 6319delGA) fueron encontradas y reportadas como benignas en una de las bases de datos y en un solo caso (C5972T), ambas bases, BIC y ClinVar, definen esta mutación como "benigna" y también de "clase 1".

Finalmente, la mayoría de los pacientes diagnosticados clínicamente con cáncer de mama en quienes no se hallaron mutaciones, específicamente entre los analizados con secuenciación completa de genes BRCA1 y BRCA2, soportan el hecho de que el desarrollo de cáncer de mama y de ovario, no solo depende en un espectro reducido de factores genéticos asociados con mutaciones en estos genes en particular, y que otros factores genéticos y no genéticos deben ser considerados en la evaluación diagnóstica de cada población.

Conclusión

Debido a la alta incidencia de cáncer de mama a nivel mundial, y a la alta diversidad de mutaciones identificadas en una población colombiana, la detección temprana de portadores realizada por secuenciación de genes y la aplicación de un perfil genético determinado (como el "Perfil Colombia") deben permitir estrategias de prevención y monitoreo mucho antes del desarrollo de esta enfermedad. El "Perfil Colombia" (que incluye la secuenciación vecina inmediata, corriente arriba y corriente abajo, de las mutaciones fundadoras previamente identificadas), ha probado ser un análisis de PCR útil como tamizaje, y de bajo costo, para la detección local de mutaciones deletéreas y fundadoras conocidas y suplementarias.

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