Figura 2. Modelo de señalización de CD28 y CTLA-4. A. Cuando ocurre la estimulación de células T, se fosforilan los residuos intracelulares de tirosina de CD28, esto atrae a la quinasa 3 fosfatidilinositol (PI3K). La activación de PI3K, la cual incluye la fosforilación del fosfatidilinositol (PI) a fosfatidilinositol 3 fosfato (PIP3), puede promover la activación de la proteína quinasa B (PKB/Akt), seguida de la del factor nuclear-kB (NF-kB), resultando en la sobreregulación del gen BCL-XL que favorece la supervivencia de las células T. La activación de Akt puede también promover la producción de interleucina 2 (IL-2). B. El complejo HLA-péptido es reconocido por el TCR y por su co-receptor CD4 o CD8, lo que activa a la quinasa Lck, la cual fosforila al complejo CD3. Esto ocasiona el reclutamiento y fosforilación de la proteína asociada a la cadena ζ (ZAP70), la cual inicia una cascada de señalización que activa la fosfolipasa Cγ1 (PLCγ1) y RAC. PLCγ1 promueve la movilización de calcio y la activación de la vía RAS. La combinación de estas cascadas de señalización promueve la activación de factores de transcripción y proliferación celular. C. CTLA-4 suprime la activación y la función de las células T mediante el reclutamiento de la proteína tirosina fosfatasa (SHP-2) y la proteína serina/treonina fosfatasa 2A (PP2A). Estas fosfatasas desfosforilan varios de los puntos de señalización que son esenciales para la co-estimulación de las células T (Modificado de Alegre ML et al. 2001, Chen et al. 2013 & Nirschl et al. 2015) ^31,78,79.