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. 2017 Jun 20;20(6):427–432. [Article in Chinese] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2017.06.10

免疫检查点抑制剂一线治疗晚期NSCLC的现状与展望

Prospect and Current Situation of Immune Checkpoint Inhibitors in First-line Treatment in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients

王 海洋 1
Editor: 范 云1,*
Reviewed by: 俞 晓晴1
PMCID: PMC5973355  PMID: 28641702

Abstract

随着程序性凋亡因子1受体(programmed death-1, PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂单药治疗在晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的二线和一线治疗中相继取得突破性进展,晚期NSCLC的诊治策略正在逐渐发生演变和优化。免疫联合治疗扩大受益人群、提高疗效,目前已经在一线治疗领域取得初步结果,有多项Ⅲ期随机对照研究正在进行中。本文将对免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC一线治疗中的现状和前景进行综述。

Keywords: PD-1/PD-L1抗体, 肺肿瘤, 一线治疗


程序性凋亡因子1受体(programmed death-1, PD-1)及其配体(PD-L1)是一对负性免疫共刺激分子,肿瘤细胞表达的PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)表面的PD-1分子结合,抑制淋巴细胞的功能及细胞因子的释放,并诱导淋巴细胞凋亡,从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用,最终导致肿瘤发生免疫逃逸[1]。PD-1/PD-L1抗体可阻断PD-L1/PD-1通路,从而使被抑制的效应T细胞(effector T cell, TE)功能恢复。

在过去的2年中,已经有3个PD-1/PD-L1抗体进入晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的二线治疗。Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab分别凭借CheckMate017、CheckMate057、KEYNOTE010及OAK研究获得晚期NSCLC二线治疗的适应症[2-5]。这些大型、Ⅲ期随机对照研究在含铂两药方案化疗失败的晚期NSCLC中比较PD-1/PD-l1抗体与多西他赛的疗效,结果表明Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab在缓解率(overall response rate, ORR)、无进展生存时间(progression-free survival, PFS)或/及总生存(overall survival, OS)上明显好于标准二线化疗多西他赛,由此奠定了PD-1/PD-L1抗体在晚期NSCLC二线治疗中的地位。

自20世纪70年代起,含铂化疗一直是晚期NSCLC的标准一线治疗。尽管化疗的疗效有限且不良反应明显,囿于治疗手段的匮乏,对于野生型患者而言,一线治疗并未获得突破性进展。随着PD-1/PD-L1抗体在晚期NSCLC的二线治疗中得到认可,应用于一线治疗的相关研究正在火热进行中。目前已有两项Ⅲ期随机对照研究公布了结果[6, 7],多项大型Ⅲ期临床研究仍在入组中。本文就PD-1/PD-L1抗体在晚期NSCLC一线治疗中的现状、未来的发展方向进行全面阐述。

1. 单药的一线治疗

多项Ⅲ期随机对照研究的结果显示,在未经选择的人群,PD-1/PD-L1抗体二线治疗晚期NSCLC的ORR为14.0%-20.0%,PFS为3.5个月-4.0个月,OS为9.2个月-13.8个月[2-5]。这样的疗效与标准二线治疗药物多西他赛7%左右的近期ORR相比[2-5],均表现出优越性。但是,在晚期NSCLC的一线治疗中,含铂两药方案的ORR达25%-35%[8-10];如果想超越这个疗效,势必要用生物标记物来富集治疗有效人群。到目前为止,主要的策略是用PD-L1的表达来筛选患者。为此,一些Ⅰ期-Ⅱ期临床研究进行了相应地探索。在KEYNOTE 001研究中[11],Pembrolizumab单药治疗晚期NSCLC的ORR为24.8%;但在PD-L1表达≥50%的初诊人群(n=27),ORR上升到58%,24个月OS达到61%。在CheckMate 012研究中[12],52例晚期NSCLC患者一线接受Nivolumab单药治疗,ORR为23%,mPFS为3.6个月;在PD-L1高表达(PD-L1≥50%)人群(n=12),ORR高达50%,PFS为8.3个月,1年生存率为83%。2016年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)会议上报道了抗PD-L1抗体Durvalumab(MEDI4736)治疗初诊晚期NSCLC患者的安全性和临床活性[13],共入组59例患者,其中PD-L1高表达患者49例,Durvalumab治疗剂量10 mg/kg q2w,全组患者的ORR为27%,PD-L1高表达患者的ORR为29%,PD-L1低表达/阴性患者的ORR为11%;10%患者出现了≥3级的药物相关不良事件,安全性可控。2016年世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer, WCLC)会议报告了一项Ⅱ期研究(BIRCH研究)[14],评价Atezolizumab治疗PD-L1表达的未经化疗的晚期NSCLC,入组138例PD-L1表达(TC2/3和或IC2/3)阳性患者,在TC或者IC2/3的患者,ORR为25%,mPFS为7.3个月,mOS为23.5个月;在TC3或者IC3的患者,ORR为34%,mPFS为7.3个月,mOS为26.9个月。评价Atezolizumab对比化疗一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究正在进行中。

最引入关注的是两项Ⅲ期随机对照KEYNOTE-024和CheckMate026研究[5, 6],分别在PD-L1阳性人群中比较一线含铂化疗方案与Pembrolizumab或Nivolumab。KEYNOTE-024研究将目标人群定位在PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC[5],入组305例患者。所有受试者被随机分配至Pembrolizumab组(200 mg/3 wk,静脉滴注)和含铂化疗组。研究发现,Pembrolizumab组的中位PFS为10.3个月,明显长于化疗组的6.0个月(HR=0.5, P < 0.001);ORR(45% vs 28%, P=0.001)和OS(中位OS两组均为达到,HR=0.6,P=0.005)均显著优于化疗组。Pembrolizumab治疗组3级-4级不良反应的发生率明显低于多西他赛(26% vs 51%)。同时,Pembrolizumab可显著改善患者的健康相关生活质量(health-related quality of life, HRQOL)[15],可使患者的症状和功能得到改善或维持在较高水平,显著延长至疾病恶化时间。基于KEYNOTE-024研究的结果,FDA已批准Pembrolizumab作为PD-L1表达TPS≥50%的晚期NSCLC新的标准一线治疗。

与此形成鲜明对照的是CheckMate 026研究[6],其设计与KEYNOTE-024研究相类似,主要不同的是入组人群,以PD-L1表达≥1%的Ⅳ期初诊NSCLC作为研究对象,以PD-L1表达≥5%的患者作为评价疗效的目标人群,共541例患者进入分析,结果Nivolumab未达到预设的主要研究终点,PFS对比单纯化疗未显示出优势(4.2个月vs 5.9个月,P=0.25),两组的ORR(26% vs 33.5%)和OS(14.4个月vs 13.2个月,HR=1.02)亦无统计学差异。

在PD-L1表达TPS≥50%的晚期NSCLC中,Pembrolizumab一线治疗的疗效已经得到确认。一些关键问题随之而来。首先是关于PD-L1高表达的cut-off值问题,TPS≥50%已经得到认可,TPS≥25%是否可行,目前已有针对PD-L1表达TPS≥25%人群的相关研究。第二,关于PD-L1的检测问题,如何对不同的检测试剂、检测平台、检测对象进行标准化评估。蓝印计划的结果显示[16],检测PD-L1表达的常用三种抗体 22C3、28-8和SP263,在检测率上有高度的一致性,是否这3种抗体及检测平台的结果可以互通[16]。第三,由于PD-L1表达≥50%的人群只占约30%的肺癌患者,是否在占比高达70%的PD-L1低表达或者不表达人群,PD-1/PD-L1抗体在一线治疗将就此失去机会。答案显然是否定的,免疫联合治疗为这类患者带来了希望,其中主要是PD-1/PD-L1抗体与化疗或者是CTAL4抗体的联合。

2. PD-1/PD-L1抗体联合化疗

细胞毒药物具有多方面的正向免疫调节作用,降低免疫抑制性细胞的数量和活性,增加肿瘤抗原递呈,激活和诱导树突状细胞成熟,增加效应T细胞功能,诱导肿瘤细胞PD-L1表达等等[16-19]。前期研究表明化疗联合PD-1/PD-L1抗体具有协同抗肿瘤作用[17-19]。KEYNOTE-021 C队列研究采用Pembrolizumab 2 mg/kg或10 mg/kg q3w联合卡铂/培美曲塞治疗晚期、初诊非鳞NSCLC[20],入组24例患者,ORR为71%,PFS为10.2个月,中位OS未达到;1例患者因3级表皮坏死导致治疗中断,无预期外毒副反应,无治疗相关死亡。KEYNOTE-021 G队列研究是一项Ⅱ期的随机对照研究[20],旨在未经化疗的晚期非鳞NSCLC患者中比较Pembrolizumab联合卡铂+培美曲赛与单纯化疗,筛选了219例患者,123例患者可评价疗效,Pembrolizumab联合化疗组相比单纯化疗组明显提高了ORR(55% vs 29%, P=0.001, 6),显著延长了PFS(13.0个月vs 8.9个月,P=0.01,HR=0.53),两组的OS无明显差异。在PD-L1≥50%的亚组人群,联合治疗组的ORR高达80%,显著高于化疗组的35%。联合治疗组≥3度的治疗相关不良反应发生率高于化疗组(39% vs 26%),但总体不良反应可耐受,不良反应谱可管理。这是首个评价PD-1/PD-L1抗体联合化疗对比单纯化疗的Ib期随机对照研究。目前,Pembrolizumab联合化疗已获美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)突破性治疗药物资格。其他PD-1/PD-L1单抗,如Nivolumab和Atezolizumab均进行了与化疗联合的相关研究。前期报道的Ⅰ期研究显示Nivolumab和Atezolizumab联合含铂方案化疗一线治疗晚期NSCLC的缓解率分别达47%和64%[7, 21]。这些Ⅰ期研究的结果显示PD-1/PD-L1抗体联合含铂方案化疗的近期疗效具有可比性,在晚期NSCLC的一线治疗中有望超越单纯化疗;是否能如愿斩获一线治疗的适应症,仍需大样本的Ⅲ期随机对照研究。现阶段多个PD-1/PD-L1抗体均有多项相关Ⅲ期随机临床试验正在入组中,以评估这些联合模式在晚期NSCLC一线治疗中的作用。

3. PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体

除了联合化疗,另一种引入关注的组合是PD-1/PD-L1抗体联合靶向细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)抗体。CTLA-4通路对于淋巴结部位的T细胞活化起作用,CTLA-4抗体能使T细胞活化增殖能力变强,并且使T细胞分化为效应T细胞,如CTL。CTLA-4和PD-1这两个抑制剂会在不同的环节和不同阶段对T细胞功能进行加强。临床前研究提示两者联合可放大checkpoint阻断作用,在免疫微环境中,充分恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的效能[1, 22]。CheckMate 012研究是一项多中心Ib期临床研究[23],分别评价Nivolumab单药、Nivolumab联合Ipilimumab的不同给药方式治疗未经化疗的晚期NSCLC,联合治疗组77例患者可评价疗效,总体ORR为43%,mPFS为8.0个月,2年生存率为44%,mOS为21.8个月。Nivolumab联合Ipilimumab的疗效在PD-L1≥1%人群,ORR为57%,mPFS达12.7个月;在PD-L1≥50%亚组,ORR高达92%,mPFS为13.6个月。Nivolumab联合Ipilimumab治疗的不良反应可耐受,不良反应谱同既往报道,NIVO 3 q2w+IPI 1 q12w治疗组(n=38)的不良反应发生率稍高于NIVO 3 q2w+IPI 1 q6w治疗组(n=39),3级-4级毒性的发生率分别为42%和31%,延长随访后未发现新的安全性问题或治疗相关死亡。CheckMate 012研究结果证明Nivolumab联合Ipilimumab在PD-L1≥1%的人群显示出良好疗效,其疗效随着肿瘤细胞PD-L1表达的增高而增强。此结果鼓励在晚期NSCLC的一线治疗中开展Nivolumab联合Ipilimumab的进一步研究。目前Ⅲ期随机对照研究CheckMate 227(NCT02477826)已经在进行中。

PD-L1抗体(Durvalumab)联合CTLA-4抗体(Tremelimumab)的Ib期研究在102例初诊的晚期NSCLC中进行[24],严重不良事件(serious adverse event, SAE)的发生率达36%,约28%的患者中断治疗。基于前期研究的安全性及临床资料,在剂量扩增研究中,推荐治疗剂量Durvalumab 20 mg/kg加Tremelimumab 1 mg/kg,每4周1次;在63例可评价疗效的患者中,ORR为23%。Durvalumab联合Tremelimumab对比含铂两药化疗一线治疗初诊晚期NSCLC的Ⅲ期随机对照MYSTIC研究(NCT02453282)和NEPTUNE研究(NCT02542293)正在入组中。

4. PD-1/PD-L1抗体联合其他药物

肿瘤血管生成与肿瘤的免疫抑制相互促进,相互影响。临床前研究显示VEGF通过不同的机制在免疫抑制调节中发挥着重要的作用,同时免疫抑制细胞对肿瘤血管生成具有促进作用,因此抗血管生成治疗联合免疫治疗具有协同效应[25]。临床数据显示:贝伐珠单抗联合干扰素、CTLA-4抑制剂取得了较好的临床疗效[27],且耐受性良好。目前多个贝伐珠单抗联合免疫治疗(Checkpoint抑制剂及疫苗)的研究正在开展,尤其是贝伐珠单抗联合化疗及Atezolizumab的随机对照研究已进入Ⅲ期临床,结果值得期待。

靶向药物是驱动基因阳性患者的主要治疗手段,与PD-1/PD-L1抗体的强强联合是否能达到增效作用。TATTON研究评价Osimertinib联合Durvalumab治疗EGFR突变的晚期NSCLC[26],A组23例为EGFR-TKI治疗失败患者,B组11例为初诊患者,结果发现联合治疗在A组有6例(26%)患者出现间质性肺炎,2例为3级/4级;B组有7(64%)例患者出现间质性肺炎,3级/4级3例。一项Ⅰ期、开放性、多中心研究(NCT02040064)评价Tremelimumab联合吉非替尼在EGFR突变的NSCLC患者中安全性、耐受性和临床疗效,针对吉非替尼/厄洛替尼治疗失败的Ⅳ期NSCLC患者,共入组20例,至少接受1个剂量Tremelimumab治疗,17例患者可评估疗效及安全性,无完全缓解(complete response, CR)和部分缓解(partial response, PR)患者,DCR 62%,联合用药的不良反应谱与单药一致[27]。鉴于PD-1/PD-L1抗体在EGFR突变患者中的疗效偏低[28],结合一些小样本的初步研究结果,PD-1/PD-L抗体联合EGFR TKIs可能有较高的间质性肺炎发生率;该联合治疗模式受到一定质疑,现阶段正在进行的主要是Ⅰ期探索性研究。

CheckMate 012研究中,21例EGFR突变的患者经厄洛替尼联合Nivolumab治疗后,19%的患者出现了3级毒副反应,但没有出现4级毒副反应;其ORR为19%,51%的患者PFS达到了24周,64%的患者OS达到了18周,其研究终点尚未达到[29]。在另一项正在进行的Ib期研究中,28例患者接受Atezolizumab联合厄洛替尼治疗,没有患者因存在不可耐受的毒性而停药,重要的是并未观察到间质性肺炎;然而在39%的患者中观察到了3级-4级的毒副反应,包括谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)升高(7%)、发热(7%)和皮疹(7%)[30]

T细胞的活化受抑制性和刺激性受体双重调节作用,如PD-1、CTLA4抑制T细胞的活化, 刺激性分子激活增强T细胞受体的信号通路。OX40促进抗原依赖性效应T细胞的活化并调节抑制T细胞。OX40激动剂具有双重作用机制,刺激效应T细胞、调节抑制性T细胞。OX40激动剂MOXR0916是一种人工合成的IgG1抗体,临床前研究证明OX40激动剂和PD-L1抑制剂联合具有互补效应。在2016年ASCO会议上报道了OX40激动剂MOXR0916联合PD-L1抑制剂Atezolizumab治疗晚期实体肿瘤患者的剂量递增Ib期研究,结果显示饱和剂量的MOXR0916在与Atezolizumab联合使用时耐受良好,未达到剂量限制性毒性[31]

5. 小结

基于KEYNOTE-024研究的结果,PD-L1≥50%的晚期、野生型NSCLC的一线治疗模式已经发生改变,推荐Pembrolizumab单药作为一线治疗;相信不久的将来,会有多个PD-1/PD-L1抗体进入可供选择的行列。对于PD-L1低表达或者不表达的人群,主要的解决之道是联合治疗。目前报道的PD-1/PD-L1抗体联合其他药物的临床研究均为Ⅰ期/Ⅱ期,普遍存在样本量小、随访期短、入组人群可能有选择偏倚等缺陷。基于前期研究的良好结果,多种模式的免疫联合治疗在进一步探索中。在晚期NSCLC的一线治疗中,众多大型、Ⅲ期随机对照的临床研究正在如火如荼进行;如CheckMate 227研究、KEYNOTE-189研究、IMpower130研究、IMpower131研究、MYSTIC研究、NEPTUNE研究等等[8]。这些研究聚焦在晚期NSCLC的初诊患者,选择不同的PD-L1表达人群,将回答PD-1/PD-L1抗体联合化疗、CTLA4抗体或者抗血管生存药物等作为一线治疗的可行性、适用人群及不同联合模式之间的差异性。相比PD-1/PD-L1抗体的单药治疗,免疫联合治疗扩大了受益人群,提高了疗效,是未来的发展方向。免疫联合治疗仍有许多问题亟待解决:如最佳的联合搭档;最合适的给药方式;不良反应的管理;生物标记物的筛选;药物经济学等等。可以预见,Pembrolizumab一线治疗PD-L1高表达人群仅仅是即将来临的新的免疫治疗策略的前奏,晚期NSCLC一线治疗的格局将会发生革命性的变化。

References

  • 1.Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–264. doi: 10.1038/nrc3239. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 2.Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell on-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123–135. doi: 10.1056/NEJMoa1504627. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 3.Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627–1639. doi: 10.1056/NEJMoa1507643. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 4.Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027):1540–1550. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 5.Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): A multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10030):1837–1846. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00587-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 6.Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–1833. doi: 10.1056/NEJMoa1606774. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 7.Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, et al. Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-linetreatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2016;34(25):2969–2979. doi: 10.1200/JCO.2016.66.9861. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 8.Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346(2):92–98. doi: 10.1056/NEJMoa011954. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 9.Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543–3551. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0375. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 10.Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006;355(24):2542–2550. doi: 10.1056/NEJMoa061884. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 11.Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. EYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–2028. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 12.Gettinger S, Rizvi NA, Chow LQ, et al. Nivolumab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin oncol. 2016;34(25):2980–2987. doi: 10.1200/JCO.2016.66.9929. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 13.Antonia SJ, Kim SW, Alexander I. Safety and clinical activity of durvalumab (MEDI4736), an anti-PD-L1 antibody, in treatment-na?ve patients with advanced non?small-cell lung cancer. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204515005446 Proc Am Soc Clin Oncol. 2016;34:Abstr 9029. [Google Scholar]
  • 14.Wakelee H, Patel JD, Heist R, et al. ORAL01.04: Phase Ⅱ trialof atezolizumab for patients with PD-L1-selected advanced NSCLC (BIRCH): updated efficacy and exploratory biomarker results: topic: medical oncology. https://www.doc88.com/p-5085649012388.html J Thorac Oncol. 2016;11(11S):S251–S252. [Google Scholar]
  • 15.Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–1833. doi: 10.1056/NEJMoa1606774. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 16.Hirsch FR, McElhinny A, Stanforth D, et al. PD-L1 immunohistochemistry assays for lung cancer: results from phase 1 of the blueprint PD-L1 IHC assay comparison project. J Thorac Oncol. 2017;12(2):208–222. doi: 10.1016/j.jtho.2016.11.2228. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 17.Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, et al. Mechanism of action of conventional and targeted anticancer therapies: reinstating immuneosurveillance. Immunity. 2013;39(1):74–88. doi: 10.1016/j.immuni.2013.06.014. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 18.Galluzzi L, Buque A, Kepp O, et al. Immunological effects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents. Cancer Cell. 2015;28(6):690–714. doi: 10.1016/j.ccell.2015.10.012. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 19.Apetoh L, Ladoire S, Coukos G, et al. Combining immunotherapy and anticancer agents: the right path to achieve cancer cure? https://academic.oup.com/annonc/article/26/9/1813/189074/Combining-immunotherapy-and-anticancer-agents-the. Ann Oncol. 2015;36(9):1813–1823. doi: 10.1093/annonc/mdv209. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 20.Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, nonsquamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016;17(11):1497–1508. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30498-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 21.Camidge DR, Liu SV, Powderly JD, et al. Atezolizumab (MPDL3280A) combined with platinum-based chemotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC): a phase 1b study. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)00587-0/fulltext J Thorac Oncol. 2015;10:Abstr 02.7. [Google Scholar]
  • 22.Curran MA, Montalvo W, Yagita H, et al. PD-1 and CTLA-4combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(9):4275–4280. doi: 10.1073/pnas.0915174107. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 23.Hellmann MD, Rizvi NA, Goldman JW, et al. Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012): results of an open-label, phase 1, multicohort study. Lancet Oncol. 2017;18(1):31–41. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30624-6. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 24.Antonia S, Goldberg SB, Balmanoukian A, et al. Safety and antitumouractivity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: a multicenter phase 1b study. Lancet Oncol. 2016;17(3):299–308. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00544-6. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 25.Mahoney KM, Rennert PD, Freeman GJ. Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(8):561–584. doi: 10.1038/nrd4591. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 26.Ahn MJ, Yang J, Yu H, et al. Osimertinib combined with durvalumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer: results from the TATTON phase Ib trial. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383518301290 J Thorac Oncol. 2016;11(4 Suppl):S115. [Google Scholar]
  • 27.Planchard D, Barlesi F, Gomez-Roca C, et al. Phase Ⅰ, safety, tolerability and preliminary efficacy study of tremelimumab (Trem) in combination with gefitinib (Gef) in EGFR-mutant (EGFR-mut) NSCLC (GEFTREM) Ann Oncol. 2016;27(suppl_6):1245. [Google Scholar]
  • 28.LEE CK, Man J, Lord S, et al. Brief report: checkpoint inhibitors in metastatic EGFR-mutated non-small cell lung cancer-a meta-analysis. J Thorac Oncol. 2017;12(2):403–407. doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 29.Antonia SJ, Rizvi NA, Chow LQ, et al. Nivolumab (anti-PD-1; Bms-936558, Ono-4538) in combination with platinum-based doublet chemotherapy (Pt-DC) or erlotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2016.66.9929?cmpid=jco_etoc_1September2016 J Thorac Oncol. 2014;32(5s):abstr 8113. [Google Scholar]
  • 30.Ma BBY, Rudin CM, Cervantes A, et al. Preliminary safety and clinical activity of erlotinib plus atezolizumab from a phase Ib study in advanced NSCLC. http://esmoopen.bmj.com/content/1/4/e000081.abstract Ann Oncol. 2016;27:S9. [Google Scholar]
  • 31.Infante JR, Hansen AR, Pishvaian MJ, et al. A phase Ib dose escalation study of the OX40 agonist MOXR0916 and the PD-L1 inhibitor atezolizumab in patients with advanced solid tumors. https://meetinglibrary.asco.org/record/125370/abstract Proc Am Soc Clin Oncol. 2016;34:Abstr 101. [Google Scholar]

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