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相关临床试验：与预测贝伐珠单抗抗肿瘤治疗效果有关的生物学标记物

Clinical trials about predictive biomarkers for bevacizumab in anti-tumor therapy

研究者	研究 例数	肿瘤名称	治疗方案	所测生物学标记物	试验结果
BOND-2[29]	83	伊立替康难治性转移性结直肠癌	西妥昔单抗+贝伐珠单抗+伊立替康/西妥昔单抗+贝伐珠单抗	微切片肿瘤组织测表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth fac tor, VEGF）、血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）的DNA、RNA、cDNA或RT-PCR测量mRNA的表达水平	（1）肿瘤组织EGFR高表达； （2）VEGFR2与总生存时间（overall survival, OS）延长有关，其它基因与生存指标无关。
Jain[5]	178	各种实体肿瘤（非小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、卡波西肉瘤）	贝伐珠单抗（15 mg/kg或5 mg/m2）、索拉非尼、沙利度胺、西妥昔单抗、蛋白酶抑制剂	PCR法测血浆或全血VEGFR2基因是否存在H472Q或V297I变异型	携带VEGFR2 H472Q变异型基因者发生高血压（26例）、手足皮肤病变（22例）的几率高（高血压在变异型和野生型中的发生率分别为39%和21%，P=0.015；手足皮肤病变的发生率分别为33%和16%，P=0.013）。
Duda[15]	32	局部进展的直肠癌	贝伐珠单抗单药（5 mg/kg）序贯贝伐珠单抗+ 5-氟尿嘧啶（5-Fu）及放疗	测治疗前及治疗后第1、3、1 2、32、9 6天的血浆和尿中的V E G F、胎盘生长因子（placenta grow th fac tor, PIGF）和可溶性VEGF受体1（soluble vascular endothelial growth factor receptor 1, sVEGFR1）、sVEGFR-2的含量	（1）VEGF、PlGF在治疗后各检测点均升高；sVEGFR2仅在第3天升高；sVEGFR1仅在第3天下降；尿中各指标未见改变； （2）治疗前高水平血浆VEGFR1（切点127 pg/mL）与治疗反应好有关（Mandard score评分高，P < 0.01）； （3）治疗前高水平血浆VEGFR-1，发生Ⅲ°不良反应率为0。
Goede[18]	123	结直肠癌	贝伐珠单抗+化疗药	测治疗前血清血管紧张素- 2（angiopoietin 2, Ang-2）的含量（切点3.5 ng/mL）、VEGF（切点0.19 ng/mL）	（1）结直肠Ⅳ期患者的Ang-2水平比Ⅰ期-Ⅲ期和正常人高； （2）治疗前A n g - 2水平较低的患者治疗反应较好 （P < 0.01)、疾病无进展时间（progression-free time, PFS）长（P < 0.01)； （3）治疗前VEGF水平与治疗反应、PFS无关。
Ronzoni[24]	40	晚期结直肠癌	贝伐珠单抗（第1、2周：5 mg/kg，第3周：7.5 mg/ kg）+化疗药	流式细胞仪法测第一、三、六疗程治疗前总循环内皮细胞（total circulating endothelial cells, tCECs）、静息态（resting CECs, rCECs）和激活态（activated CECs, aCECs）循环内皮细胞以及循环内皮祖细胞（endothelial progenitor cells, CEPs）的数量	（1）结直肠癌患者中tCECs、rCECs升高明显； （2）影像学上完全或部分缓解的患者治疗后tCEC s降低（P=0.02）； （3）影像学上疾病进展或稳定的患者rCECs升高（P=0.07）。
Hong[26]	31	治疗过的转移性结直肠癌	贝伐珠单抗（第1、2周：5 mg/kg，第3周：7.5 mg/kg）+化疗药	免疫组化法测肿瘤组织VEGF（切点80积分）、碳酸酐酶9（carbonic anhydrase 9, CA9）表达水平	（1）低表达CA9的患者疾病控制率高、疾病无进展时间和总生存时间长； （2）VEGF与治疗反应或生存指标无关（高表达组与低表达组的总反应率分别为62.5%和60.0 %，P=0.919）。
Wedam[27]	21	炎性和局部进展的乳腺癌	贝伐珠单抗（15 mg/kg）+多西紫杉醇+多柔比星	免疫组化法测治疗前后肿瘤组织V EG F、微血管密度（microvessel density, MVD）、VEGFR2、磷酸化VEGFR2（phosphorylated-VEGFR2, p-VEGFR2）（Y951、Y996）表达水平	（1）贝伐治疗后p - VEGFR2（Y951、Y996）明显下降（P=0.004, P=0.025）； （2）部分缓解和疾病稳定的患者治疗后p-VEGFR2（Y951、Y996）下降，疾病进展的患者p-VEGFR2（Y951、Y996）升高； （3）治疗有反应者VEGF下降更明显（治疗有反应者和无反应者的下降率分别为57.6%和0）； （4）MVD、VEGFR2、p-VEGFR2与治疗反应无关。
Baar[16]	49	局部进展的乳腺癌	贝伐珠单抗（10 mg/kg）+多西紫杉醇（DB组）和多西紫杉醇（D组）	测治疗前、第8周、第17周、第3、6、12个月血浆VEGF及血清E-选择素、血管细胞间粘附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）、细胞间粘附因子-1（intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1）含量	（1）第17周DB组VEGF、VCAM-1水平比D组上升的明显（VEGF: P < 0.0001; VCAM-1: P=0.069）； （2）ICAM升高（P =0.018）、E-选择素降低（P =0.006），但DB组和D组无差别； （3）单因素模型分析示治疗前VCAM-1、E-选择素水平低的治疗反应好（P=0.033, P=0.035）。
ECOG2100[28]	363	晚期乳腺癌	贝伐珠单抗+/-紫杉醇	RT - PCR法对肿瘤组织标本中的VEGF、VEGFR2进行寡核苷酸基因多态性的分析	（1）VEGF-2578 AA、VEGF-1154 AA与总生存时间增加 （P=0.023, P=0.001）； （2）VEGF-634 CC和VEGF-1498TT与较低的毒副反应有关（P=0.005, P=0.022）。
Burstein[19]	56	Ⅳ期乳腺癌	贝伐珠单抗（10 mg/kg）+长春瑞滨	治疗前测血浆VEGF（切点32.6 pg/ mL）含量	（1）高低水平组VEGF与治疗反应无关； （2）VEGF水平低的至疾病进展时间（time to progression, TTP）延长。
Cohen[20]	48	头颈部转移性鳞状细胞恶性肿瘤	贝伐珠单抗（15 mg/kg）+厄洛替尼	治疗前免疫组化法测肿瘤标本的VEGFR 2、pVEG FR 2、EGFR、pEGFR；同时测血清中VEGF（切点52 p g /mL）和转化生长因子-α（transforming growth factor – α, TGF-α），切点28.9 pg/mL）表达水平	（1）完全缓解者（2例）与部分缓解、疾病稳定、部分进展者（9例）相比：p-VEGFR2/VEGFR2、p-EGFR/ EGFR比值更高（P=0.036; P=0.036）且肿瘤缩小率更高（P=0.007; P=0.008）； （2）血清VEGF、TGF-α的水平与治疗反应、PFS、OS无关。
Sathornsumetee[25]	60	恶性胶质瘤	贝伐珠单抗+厄罗替尼+/-抗癫痫药	免疫组化法测肿瘤组织中的VEGF-A、VEGFR2、CA9、CD31、低氧诱导因子2α（hypoxia-inducible factor-2α, HIF-2α）表达水平	（1）高表达VEGF的患者（共20例）影像学治疗反应更好（完全缓解和部分缓解者为9例，P=0.024）； （2）CD31、CA9和HIF-2α与治疗反应无关； （3）VEGFR2表达较低的患者的1年生存率较高（P=0.008）。
Stopeck[23]	52	复发进展的非霍奇金淋巴瘤	贝伐珠单抗（10 mg/kg）+化疗药	测治疗前、第8周、全部治疗后血浆VCAM-1（切点789 ng/mL）、尿中的VEGF（切点68 pg/mL）、全血中的CEC（切点33 CEC /uL）含量。免疫组化测治疗前骨髓活检标本中的VEGF、VEGFR1、VEGFR2表达水平	（1）治疗后尿液VEGF下降（由67 pg/mL降至51 pg/ mL）、血浆VCAM上升（由750 pg/mL升至1, 142 pg/ mL）、CEC下降（由81 CEC/uL降至22 CEC/uL）； （2）治疗前尿液VEGF、血浆VCAM低的PFS、OS更长（PFS: P=0.05, P=0.03; OS: P=0.07, P=0.06）； （3）治疗前CEC水平低的12例患者中对治疗有反应者治疗后CEC水平升高； （4）免疫组化中VEGF、VEGFR1主要表达于肿瘤细胞表面；VEGFR2主要表达与内皮细胞表面。
ECOG4599[3]	878	非鳞癌的非小细胞肺癌	B P C组：紫杉醇+卡铂+贝乏单抗（15 mg/kg）；PC组：紫杉醇+卡铂	治疗前血浆VEGF（切点值35.7 pg/ mL）； 治疗前及第7周血浆成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）、ICAM（切点260 ng/mL）、E-selectin的含量	（1）高水平VEGF：BPC组的有效率（33%）高于PC组（7.7%），P=0.01； （2）低水平VEGF：PC组和BPC组有效率分别29%和28.6%，P值无意义； （3）治疗前血浆ICAM低者中，PC组/BPC组有关PFS的风险比（hazard ratio, HR）为2.14。
Horn[21]	63	治疗过晚期小细胞肺癌	贝伐珠单抗（15 mg/kg）+顺铂+依托铂苷	治疗前、第7周测血浆VEGF（切点52 pg/mL）、ICAM（291 ng/mL）、VCAM（626 ng/mL）、E-选择素（32 ng/mL）、bFGF（5.01 pg/mL）的含量	所有标记物与治疗反应无关
Han[22]	62	复发耐药的卵巢癌及腹膜肿瘤	贝伐单药（15 mg/ kg）	治疗前及第4程前免疫组化法测肿瘤组织CD31-MVD（切点14）、VEGF（切点10 0）、p53表达水平和血浆及血清VEGF的含量（切点值分别为79.95 pg/mL和445.92 pg/mL）	（1）治疗前血浆、血清VEGF水平高低与治疗反应、PFS无关； （2）治疗前高水平血清VEGF者的中位生存期缩短22个月、死亡风险增高(HR=2.666)； （3）治疗前CD31-MVD水平高者对治疗反应差，高表达CD31-MVD者治疗反应率为14%（3/22），低表达CD31-MVD治疗反应率39%（7/18）； （4）治疗前VEGF、p53表达水平与治疗反应无关； （5）p53表达阳性的女性患者总生存时间长。
Smerdel[17]	38	多重耐药卵巢癌	贝乏单抗单药（10 mg/kg）	每程治疗前测血清VEGF（切点值540 pg/mL）、VEGFR1-2（浓度分别为64 pg/mL-222 pg/mL和4, 895 pg/mL-17, 760 pg/mL）及CA125的含量，同时PCR法测全血VEGF-DNA多态性	（1）治疗后血清VEGF下降；sVEGFR1无明显变化；sVEGFR2在第二个疗程后升高； （2）治疗前低VEGF水平组（15例）治疗反应率更高为60%，P=0.01； （3）VEGF-2578、-1154、-460、+405、+936及血清VEGFR1-2与治疗效果或PFS、OS均无关。