多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）作为一种起源于B细胞系的恶性克隆性疾病，其发病率在所有血液系统恶性肿瘤中可高达10%[1]，其常规化疗缓解率低，难以治愈。靶向治疗药物如蛋白酶体抑制剂、新的联合化疗方案以及二次造血干细胞移植可明显地延长患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）时间[2]–[4]。然而，老年MM患者由于对化疗的耐受性较差，不具备造血干细胞移植条件，以及常合并其他系统疾病，其生存期未得到显著改善[5]–[8]。本研究我们选取≥70岁且合并其他系统疾病的56例MM患者为研究对象，探讨其临床特征及转归。
病例与方法
1．病例：回顾性分析2008年1月至2017年12月天津市第一中心医院收治的初诊、≥70岁、至少合并1个其他系统（心血管、中枢神经、消化、内分泌、呼吸、泌尿系统等）疾病的MM患者56例。诊断采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）2014年标准[9]。
2．观察指标：性别、年龄、临床表现（贫血、骨痛、髓外转移等）、血常规、生化指标（白蛋白、球蛋白、肌酐、β2微球蛋白、血钙、LDH）、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、血尿游离轻链、骨髓检查（细胞形态学、流式细胞术、染色体、FISH）。骨损害均通过X线片、CT或PET-CT证实，髓外浸润通过影像学、病理学和（或）流式细胞术检测证实。
3．治疗方案与疗效评估方法：30例选择新药硼替佐米（1.3 mg/m2，每周1次或第1、4、8、11天）为基础的方案（硼替佐米+地塞米松；硼替佐米+地塞米松+沙利度胺；硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺），19例选择传统方案（美法仑+地塞米松；美法仑+地塞米松+沙利度胺；地塞米松+沙利度胺），7例未接受针对原发病的治疗。完成至少2个疗程治疗者评价疗效，依据IMWG2014标准[9]，分为完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。总有效率（ORR）为CR+VGPR+PR率。PFS时间定义为开始接受诱导治疗至疾病进展的间隔时间；OS时间定义为疾病确诊至死亡或最后随访的间隔时间。所有患者随访至2017年12月31日。
4．统计学处理：采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料组比较采用t检验，生存分析采用Kaplan-Meier方法，生存期组间比较采用Log-rank检验,多因素分析采用Cox回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．疗效评估：56例患者中有49例接受至少2个疗程的治疗，CR、VGPR、PR、MR、PD率分别为32.65%、28.57%、18.37%、12.24%、8.16%，总有效率为79.59%（39/49）。
2．合并其他系统疾病对患者疗效及生存的影响：将接受治疗的49例患者按合并其他系统疾病数分为两组：合并1个组20例，合并≥2个组29例。两组患者间年龄、性别、临床类型及分期、生化指标、细胞遗传学等临床特征比较差异均无统计学意义（P值均>0.05），患者的ORR差异有统计学意义（95.00%对68.97%，χ2=4.491，P=0.027）（表1）。两组患者的中位OS时间（59个月对38个月，χ2=7.188，P=0.007）、中位PFS时间（21个月对16个月，χ2=4.351，P=0.037）差异均有统计学意义（图1）。
表1. 49例接受治疗的多发性骨髓瘤患者临床特征及疗效比较.
| 临床特征 | 合并不同疾病数分组 |
不同治疗方案分组 |
||||||
| 1个组(20例) | ≥2组(29例) | 统计值 | P值 | 硼替佐米组(30例) | 非硼替佐米组(19例) | 统计值 | P值 | |
| 年龄［岁，M（范围）］ | 74.23(70～82) | 75.36(71～84) | 1.051 | 0.673 | 75.61(72～84) | 75.26(70～82) | 0.124 | 0.963 |
| 性别［例(%)］ | ||||||||
| 男 | 8(16.33) | 16(32.65) | 14(28.57) | 10(20.41) | ||||
| 女 | 12(24.49) | 13(26.53) | 16(32.65) | 9(18.37) | ||||
| 类型［例(%)］ | 1.315 | 0.628 | 2.473 | 0.529 | ||||
| IgA型 | 6(12.24) | 8(16.33) | 10(20.41) | 5(10.20) | ||||
| IgG型 | 11(22.45) | 13(26.53) | 15(30.61) | 9(18.37) | ||||
| IgD型 | 0(00.00) | 2(4.08) | 1(2.04) | 1(2.04) | ||||
| 未分泌型 | 1(2.04) | 2(4.08) | 1(2.04) | 1(2.04) | ||||
| 轻链型 | 2(4.08) | 4(8.16) | 3(6.12) | 3(6.12) | ||||
| DS分期［例(%)］ | 6.146 | 0.158 | 4.153 | 0.279 | ||||
| Ⅰ期 | 2(4.08) | 2(4.08) | 3(6.12) | 1(2.04) | ||||
| Ⅱ期 | 3(6.12) | 6(12.24) | 5(10.20) | 4(8.16) | ||||
| Ⅲ期 | 15(30.61) | 21(42.86) | 22(44.90) | 14(28.57) | ||||
| ISS分期［例(%)］ | 3.486 | 0.617 | 2.793 | 0.781 | ||||
| Ⅰ期 | 1(2.04) | 2(4.08) | 2(4.08) | 1(2.04) | ||||
| Ⅱ期 | 3(6.12) | 6(12.24) | 6(12.24) | 3(6.12) | ||||
| Ⅲ期 | 16(32.65) | 21(42.86) | 22(44.90) | 15(30.61) | ||||
| 骨髓异常浆细胞比例 | ||||||||
| 涂片［%，M（范围）］ | 32.47(7.36～98.00) | 37.85(5.00～82.99) | 1.859 | 0.584 | 33.57(5.00～93.16) | 36.27(6.18～98.00) | 4.572 | 0.136 |
| 流式细胞术［%，M（范围）］ | 21.49(5.00～67.49) | 23.52(7.92～73.47) | 2.024 | 0.471 | 20.14(6.71～73.47) | 23.89(5.00～70.28) | 1.065 | 0.836 |
| 生化 | ||||||||
| 肌酐清除率［ml/min，M（范围）］ | 32.6(24.1～70.5) | 35.8(25.0～69.7) | 5.476 | 0.158 | 34.2(24.1～66.3) | 34.8(26.6～70.5) | 2.951 | 0.451 |
| 血清β2微球蛋白［mg/L，M（范围）］ | 10.0(1.4～24.1) | 10.6(1.7～25.8) | 2.016 | 0.472 | 9.9(1.6～17.5) | 11.5(1.4～25.8) | 5.728 | 0.147 |
| LDH［U/L,M（范围）］ | 206.4(90.5～681.3) | 264.8(98.5～739.8) | 6.147 | 0.063 | 210.6(90.5～701.2) | 259.0(91.4～739.8) | 5.914 | 0.083 |
| 白蛋白［g/L，M（范围）］ | 38.8(33.0～40.0) | 36.8(33.0～38.0) | 5.792 | 0.091 | 35.7(33.0～40.0) | 38.6(36.0～40.0) | 3.569 | 0.368 |
| 球蛋白［g/L，M（范围）］ | 37.2(22.9～48.8) | 40.9(25.1～47.9) | 4.352 | 0.147 | 39.1(22.9～46.3) | 38.8(26.4～48.8) | 1.357 | 0.571 |
| 校正血钙［mmol/L，M（范围）］ | 2.37(2.18～2.84) | 2.63(2.37～2.84) | 3.911 | 0.269 | 2.45(2.18～2.78) | 2.63(2.38～2.84) | 3.467 | 0.239 |
| 染色体核型［例(%)］a | 4.971 | 0.168 | 5.672 | 0.081 | ||||
| 正常核型 | 11(30.56) | 13(36.11) | 14(38.89) | 10(27.78) | ||||
| 复杂核型 | 7(19.44) | 5(13.89) | 8(22.22) | 4(11.11) | ||||
| 疗效［例(%)］ | ||||||||
| 完全缓解 | 7(35.00) | 9(31.03) | 3.425 | 0.621 | 10(33.33) | 1(5.26) | 7.491 | 0.009 |
| 非常好的部分缓解 | 6(30.00) | 8(27.59) | 2.958 | 0.722 | 10(33.33) | 4(21.05) | 2.978 | 0.526 |
| 部分缓解 | 6(30.00) | 3(13.34) | 6.245 | 0.011 | 7(23.33) | 7(36.84) | 3.158 | 0.796 |
| 总有效率 | 19(95.00) | 20(68.97) | 4.491 | 0.027 | 27(90.00) | 12(63.16) | 4.245 | 0.041 |
注：a36例有染色体核型分析结果
图1. 合并其他系统疾病数对老年多发性骨髓瘤患者总生存（A）和无进展生存（B）的影响.
3．硼替佐米治疗对患者疗效及生存的影响：将接受治疗49例患者按治疗方案中是否含有硼替佐米分组，硼替佐米组30例、非硼替佐米组19例，两组患者间一般临床特征比较差异均无统计学意义（P值均>0.05）。患者ORR差异有统计学意义（90.00%对63.16%，χ2=4.245，P=0.041）（表1）。两组患者的中位OS时间（55个月对28个月，χ2=39.443，P<0.001）、中位PFS时间（21个月和13个月，χ2=18.211，P<0.001）差异均有统计学意义（图2）。
图2. 硼替佐米对多发性骨髓瘤患者总生存（A）和无进展生存（B）的影响.
将硼替佐米组30例患者按周疗次数进行分组，每周1次方案组16例，每周2次方案组14例，两组患者的ORR（87.43%对92.15%，χ2=0.850，P=0.914）、中位OS时间（53对56个月，χ2=0.531，P=0.466）和中位PFS时间（20对22个月，χ2=0.650，P=0.420）差异均无统计学意义。两组患者间常见不良反应（消化道反应、3级以上白细胞减少、3级以上血小板减少、周围神经病变）的发生率差异有统计学意义（表2）。提示硼替佐米周方案给药对疗效及生存期无影响，但可减轻老年，尤其是70岁以上MM患者不良反应。
表2. 硼替佐米每周1次与每周2次给药方案常见不良反应比较[例（%）].
| 不良反应 | 每周1次方案组(16例) | 每周2次方案组(14例) | χ2值 | P值 |
| 消化道反应 | 6(37.50) | 10(71.43) | 8.361 | 0.003 |
| 贫血 | 5(31.25) | 4(28.57) | 3.073 | 0.062 |
| 3级以上白细胞减少 | 4(25.00) | 8(57.14) | 6.743 | 0.014 |
| 3级以上血小板减少 | 5(31.25) | 7(50.00) | 4.793 | 0.037 |
| 周围神经病变 | 4(25.00) | 9(64.29) | 7.169 | 0.006 |
4．含硼替佐米方案治疗对合并其他系统疾病数≥2个患者生存的影响：在≥2个组的29例患者中，硼替佐米组13例，非硼替佐米组16例，两组患者的中位OS时间（43对25个月，χ2=6.897，P=0.009）、中位PFS时间（22对13个月，χ2=6.685，P=0.010）差异有统计学意义。
讨论
MM作为血液系统发病率仅次于淋巴瘤的第2位恶性肿瘤，好发于老年人，在美欧的中位发病年龄均>70岁，我国中位发病年龄为56岁[10]–[11]。随着人口老龄化的加剧，我国70岁以上MM患者数量逐年上升，且由于机体衰老过程伴随的各脏器功能下降，常合并其他系统疾病，不能耐受化疗。近年来，随着新型药物硼替佐米、来那度胺等的应用，老年MM患者CR、OS、PFS率得到了显著提高，但因其合并其他系统疾病，导致治疗中断，影响患者的生存时间。虽然年龄并非造血干细胞移植绝对禁忌[12]，但70岁以上患者大多无法耐受auto-HSCT治疗[13]。而细胞免疫治疗如CAR-T细胞治疗等在MM患者中的疗效仍不乐观。因此，针对70岁以上尤其是伴发其他系统疾病的老年MM患者，如何制订合理有效的个体化治疗方案，成为临床上亟需解决的问题。
硼替佐米是作为一种新型的靶向治疗药物，具有明显的抗骨髓瘤活性[14]。其机理在于：阻止IKB（NF-κB的抑制性受体）降解，抑制NF-κB活化；减少骨髓瘤浆细胞黏附至间质细胞，促使瘤细胞凋亡，并通过多种细胞因子调节，在骨髓微环境中阻断细胞自分泌和旁分泌，抑制微血管形成、DNA修复及破骨细胞活性等[15]。一项随机Ⅲ期APEX试验说明，患者早期接受硼替佐米治疗有较高的缓解率和生存期，因而对于初治MM患者推荐为一线治疗方案[14]。
本研究中，我们回顾性分析了56例70岁以上至少合并1个其他系统疾病的老年MM患者资料，结果显示对于合并1个与合并≥2个其他系统疾病的MM患者，接受治疗后的ORR差异有统计学意义，而中位OS和PFS时间后者较差。提示老年MM患者合并其他系统疾病，亦应在综合治疗前提下积极治疗原发病，其他系统疾病影响其ORR。
接受含硼替佐米化疗方案患者的ORR和CR、OS、PFS率均显著高于非硼替佐米组，说明合并其他系统疾病的老年MM患者对含硼替佐米治疗方案的反应效果较好，可延长MM患者的OS、PFS时间。在29例≥2个其他系统疾病的老年MM患者中，硼替佐米组在OS、PFS时间上亦显现优势。因此，我们认为即使合并多个其他系统疾病的老年MM患者仍首选硼替佐米为主的治疗方案。另外，硼替佐米周疗方案给药，疗效与标准方案无差异，为了减轻不良反应，可以对部分老年MM患者采取周疗方案治疗，同样可达到较好疗效。
综上，我们认为，含硼替佐米化疗方案在延长合并其他系统疾病的老年MM患者OS、PFS时间上具有一定的积极作用，且硼替佐米周疗方案疗效满意。然而由于本研究为回顾性研究及样本量的局限性，可能会对结果产生一定的偏差。我们将扩大临床样本，继续探讨该类患者的临床特征及对其预后进行分析，以便进一步改进老年MM患者的治疗方案，延长患者的生存期。
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