弥漫大B细胞淋巴瘤临床预后系统与分子预后因素的研究进展

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，占西方成人NHL患者的30%~40%[1]，占中国NHL患者的37.94%[2]。DLBCL在病理及临床方面呈高度异质性，患者对治疗的反应及预后也相差很大。分子病理及靶向治疗的发展，使DLBCL的预后评估因素有了很大进展。临床预后评估系统由国际预后指数（IPI），逐渐进展为年龄调整的IPI（aa-IPI）、改良的IPI（R-IPI）、NCCN-IPI，而且出现了新的分子预后因素，主要包括生发中心／非生发中心（GCB/non-GCB）分子亚型、Ki-67、C-Myc、Bcl-2、CD5、p53等。在本文中我们将就DLBCL临床预后系统的演进及分子预后因素的研究进展进行综述。

一、临床预后评估系统

IPI是目前应用最广泛的预后评估系统[3]，包括年龄、体能状态、LDH、临床分期、结外器官受累数目5个因素，将DLBCL分为4个危险组。之后发现年龄是极为重要的预后因素，于是特别针对年龄<60岁的患者，形成aa-IPI[3]。在单纯化疗时代，IPI对于DLBCL的预后评估起很大作用。伴随CD20单克隆抗体的应用，DLBCL的治疗进入免疫化疗时代。Sehn等[4]研究显示IPI不能很好地评估R-CHOP方案治疗患者的预后，因此制定了R-IPI，将R-CHOP方案治疗的患者分为低危、中危、高危3个危险组，克服了之前低危与低中危组、中高危与高危组患者间生存曲线相互融合的问题。2014年Zhou等[5]通过对NCCN数据库资料进行分析，进一步针对IPI预后因素中的年龄、LDH进行细化，形成NCCN-IPI评估系统。与IPI相比，它适合所有方案治疗的患者，且患者均可以很好地分为低危、低中危、中高危及高危组。Melchardt等[6]对499例DLBCL患者进行分析，发现增加血浆白蛋白指标，可以使低危组的界限更精准，改善对老年DLBCL患者的预后分层，从而形成了改良的NCCN-IPI。

经历20年的进展，DLBCL的预后评估系统已经由来源于单纯化疗时期的IPI演进为更加细化、准确的NCCN-IPI，使DLBCL的预后评估更加完善，增加了个体化治疗的科学依据。然而随着分子预后新指标的不断出现，临床评估系统的预后作用已逐渐减弱，需要引起更多的关注。

二、分子预后因素

依据基因表达谱（GEP），DLBCL分为GCB、活化B细胞样（ABC）、UNC（不能分类型）3个不同的分子亚型。依据免疫组化Hans/Tally/Choi模型，分为GCB和non-GCB亚型。研究表明，不论是CHOP/CHOP样方案；还是R-CHOP方案，non-GCB亚型都是DLBCL独立的不良预后因素。Lenz等[7]对233例DLBCL患者进行GEP检测确定分子亚型，给予R-CHOP方案治疗，GCB亚型者5年总生存（OS）率≥80%，ABC亚型者≤50%。分子亚型和IPI都是DLBCL患者独立的预后因素，但是目前还没有一个系统将二者结合起来进行预后评估。随着分子病理学的进展，新的分子预后指标不断出现，目前具有独立预后意义的分子预后因素主要包括Ki-67、C-Myc、Bcl-2、CD5、p53等。

1．Ki-67：Ki-67为细胞核抗原，是细胞增殖标志物，也是恶性肿瘤重要的预后指标。Gaudio等[8]对接受CHOP/R-CHOP方案治疗的111例初诊DLBCL患者进行研究发现，接受R-CHOP方案治疗患者的Ki-67高表达（>80%）是患者OS、无进展生存（PFS）率降低的独立危险因素。但也有研究者认为，Ki-67高表达与DLBCL患者的预后无关[9]。最近有研究者对580例接受R-CHOP方案治疗的初诊DLBCL患者进行研究，发现Ki-67高表达（>70%）是影响伴有骨髓浸润者OS和PFS的独立预后因素（P值均<0.001）[10]。综上，多数研究者认为Ki-67高表达是DLBCL独立预后因素。但由于检测标准的差异，高表达的界定存在偏差，可能导致对预后的判定意义有所不同。

2．C-Myc:C-Myc是存在于8q24的原癌基因，编码的蛋白属于核转录调控因子，控制>10％的人类基因组基因。C-Myc基因和蛋白表达异常，与细胞增殖、分化和凋亡密切相关。有5%~10％的DLBCL患者存在C-Myc基因重排，该类患者对CHOP/CHOP样、R-CHOP方案或增强方案的疗效均很差。Zhou等[11]首次通过meta研究证实，C-Myc基因对DLBCL患者具有预后价值，C-Myc基因和蛋白表达异常者较不伴有者的OS和无事件生存（EFS）期短（基因异常：OS：HR=2.22，95% CI 1.89~2.61；EFS：HR=2.29，95% CI 1.81~2.90。蛋白异常：OS：HR=2.13, 95% CI 1.55~2.91; EFS：HR= 2.21, 95% CI 1.36~3.61）。Yoon等[12]研究证实，C-Myc异常以GCB亚型多见。

3．Bcl-2：Bcl-2是凋亡抑制基因，阳性表达诱导淋巴瘤细胞产生耐药。30%~60％的DLBCL患者高表达Bcl-2，在单纯化疗时代是独立于IPI的预后因素[13]。Mounier等[14]研究发现，在Bcl-2阳性的DLBCL患者中，R-CHOP方案治疗组的总有效率及PFS、OS率显著高于CHOP方案治疗组；Bcl-2阴性患者中则两组治疗方案上述差异无统计学意义，提示利妥昔单抗可克服Bcl-2带来的不利预后。

4．CD5：CD5是跨膜糖蛋白，主要表达于正常T细胞，少部分表达于正常或恶变的B细胞。5%~10％的DLBCL患者伴有CD5阳性，临床特征为老年女性较多、结外浸润、初诊为晚期、预后很差，R-CHOP方案可改善其PFS率，但不能改善OS率[15]。Miyazaki等[16]研究发现，12％的CD5阳性DLBCL患者伴有中枢神经系统累及，OS率较阴性者明显降低（P<0.001）。CD5阳性DLBCL以non-GCB型为主[15],[17]。

5．p53：p53是重要的抑癌基因。有研究显示，21.4％的DLBCL患者伴有p53基因突变，其中90.2％为单一核苷酸突变，9.8％为其他突变；p53基因突变主要影响GCB亚型患者的预后[18]。Kaplan-Meier分析结果显示，p53基因突变患者的预后明显差于无突变者，是DLBCL患者的独立预后因素[19]–[20]。

与治疗相关的最新分子预后进展详见表1。DLBCL相关信号通路有BCR信号途径、NF-κB信号途径、JAK-STAT信号途径等，与其相关的特异性抑制剂正不断出现[21]–[38]。其中硼替佐米、Ibrutinib可以抑制NF-κB的活性，在治疗复发难治性ABC型DLBCL患者方面获得广泛关注[39]。最新研究表明，Ibrutinib与S-Mepazin可以协同作用治疗CD79突变的DLBCL[40]，与HSp90信号通路相关的elF4E抑制剂可与HSp70抑制剂协同作用从而发挥对双打击或三打击DLBCL的抗肿瘤活性[41]，Cerdulatinib对ABC型和GCB型DLBCL患者均有显著的治疗效果[24]。可见靶向药物不仅在单独使用时疗效好，部分还可以协同作用增强疗效，也有靶向药物在不同信号通路均有作用靶点因而治疗效果显著，因此靶向治疗有望明显改善DLBCL患者的预后。

表1. DLBCL相关信号通路及靶向药物.

信号通路	作用靶点	药物名称	作者及参考文献
BCR信号途径	Syk	FosD（R788）、GS9973、Cerdulatinib、R406	Suljagic等[22]，Sharman等[23]，Ma等[24]，Szydlowski等[25]
	BTK	Ibrutinib（PCI-32765）、QL-X-138	Herman等[26]，Wu等[27]
NF-κB信号途径	MALT1	Z-VRPR-FMK、S-Mepazin Phenothiazine衍生物（Mepazine、Thioridozine Promazine）	Nagel等[28]
	IKK	Withaferin A、JQ1	Jackson等[29]，Ceribelli等[30]
	IκB	Bay 11-7085	Hussain等[31]
	PI3K	Idelalisib（GS-1101或CAL-101）	Bodo等[32]
PI3K/Akt/mTOR信号途径	Akt	Perifosine、MK-2206、Nelfinavir	Friedman等[33]，Petrich等[34]
	mTOR	Temsirolimus、Everoliums（RAD001）	Hess等[35]，Barnes等[36]
JAK-STAT信号途径	JAK	Pacritinib（SB-1518）、Cerdulatinib	Derenzini等[37]，Ma等[24]
Raf-MEK-ERK信号途径	MNK	Cercosporamide、QL-X-138	Sussman等[38]，Wu等[27]

注：BCR：B细胞受体；Syk：脾酪氨酸激酶；BTK：布鲁顿酪氨酸激酶；MALT1：黏膜相关淋巴组织蛋白1；IKK：人κB抑制蛋白激酶；IκB：核因子κB的抑制蛋白；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；Akt：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；JAK：Janus激酶；MNK：丝裂原活化蛋白激酶作用激酶

总之，non-GCB亚型、Ki-67高表达、C-Myc及Bcl-2基因异常、CD5阳性表达的DLBCL患者预后差，这些分子预后标志在临床预后评估系统的基础上进一步将DLBCL患者的预后分为不同亚层。随着对DLBCL相关信号通路研究的不断深入，与其相关的特异性抑制剂也不断出现，部分药物经临床试验证实具有显著的治疗效果，对于改善患者预后有重要意义。随着精准医学时代的到来，是否可以将临床与分子预后因素相结合，建立更加完善的DLBCL预后评估体系，同时充分应用靶向治疗的优势，从而实施更加精准的个体化治疗，依然需要全球性、多中心、大样本的临床研究。

Funding Statement

基金项目：吉林省省级经济结构战略调整引导资金专项（2014Y090）