Avaliação da certeza							Número de pacientes		Efeito		Certeza	Importância
Número dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Hidroxicloroquina/cloroquina + azitromicina	Não utilizar	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)
Negativação de detecção viral (PCR)
3	Estudo observacional	Grave*	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	Million et al., 2020(8): dos 1.061 pacientes avaliados, após 10 dias de tratamento com hidroxicloroquina + azitromicina, a persistência do derramamento viral foi observada em 47 pacientes (4,4%) Gautret et al.; 2020(4): o grupo hidroxicloroquina + azitromicina teve 100% de pacientes negativados (n = 6/6) em comparação ao grupo hidroxicloroquina 57,1% (n = 8/14) Gautret et al., 2020(10): dos 80 pacientes, após o tratamento hidroxicloroquina + azitromicina, observou-se queda rápida da carga viral nasofaríngea, com 83% de negativos no sétimo dia e 93% no oitavo dia†				⨁◯◯◯ Muito baixa	Importante
Mortalidade cardiovascular
1	Estudo observacional	Não grave	Não grave	Grave‡	Não grave	Forte associação	Lane et al., 2020(9): análise restrospectiva com 130 mil pacientes com artrite reumatoide mostrou risco de morte cardiovascular 119% maior em 30 dias (HR = 2,19; 1,22 - 3,94) com a hidroxicloroquina + azitromicina em comparação com hidroxicloroquina + azitromicina + amoxicilina				⨁⨁◯◯ Baixa	Crítico
Mortalidade por todas as causas
6	Estudo observacional	Grave§	Não grave	Não grave	Não grave	Nenhum	Efeito combinado de seis estudos observacionais (Million et al., 2020(8), Gautret et al., 2020(10), Molina et al., 2020(11), Chorin et al., 2020(12), Columbia University Kidney Transplant Program, 2020(13), Borba et al., 2020(7)) mostrou 35 mortes em um total de 1.342 pacientes incluídos				⨁◯◯◯ Muito baixa	Crítico
Morbidade cardiovascular (arritmias, fibrilação atrial, alongamento QTc e insuficiência cardíaca)
6	Estudo observacional	Não grave	Não grave	Grave*	Não grave	Forte associação	Lane et al., 2020(9): análise restrospectiva com 130 mil pacientes com artrite reumatoide mostrou aumento no risco de angina (HR = 1,15; IC95% 1,05- 1,26) e insuficiência cardíaca (HR = 1,22; IC95% 1,02-1,45) com associação de hidroxicloroquina + azitromicina Million et al., 2020(8): dos 1.061 pacientes utilizando hidroxicloroquina + azitromicina, nenhum apresentou toxicidade cardíaca Borba et al., 2020(7): 11/73 pacientes tratados com alta e baixa doses de cloroquina + ceftriaxona + azitromicina apresentaram intervalo QTc > 500ms Chorin et al., 2020(12): dos 84 pacientes tratados utilizando hidroxicloroquina + azitromicina, 30% dos pacientes apresentaram aumento de QTc em mais de 40ms. Em 11% dos pacientes, o QTc aumentou para > 500ms Chang 2020(16): ao longo de 295 pacientes-dia, houve 28 alertas urgentes para 18 (15,4%) pacientes. A fibrilação atrial com resposta ventricular rápida foi a mais comum (15, 53,6%). Houve cinco (17,9%) alertas para QTc> 500ms Ramireddy et al., 2020(15): dos 98 pacientes incluídos no estudo, 61 pacientes fizeram uso de hidroxicloroquina + azitromicina. As alterações no QTc foram mais altas com a combinação dos dois fármacos, porém não significativas, quando comparadas com o grupo de pacientes que receberam só azitromicina (n=27)¶				⨁⨁◯◯	Crítico

IC95% - intervalo de confiança de 95%; PCR - reação da cadeia da polimerase; HR - hazard ratio.

^*Gautret et al., 2020⁽⁴⁾ possui risco sério de viés para vários domínios considerados na avaliação;

^†o estudo Lane et al., 2020⁽⁹⁾ incluiu pacientes com artrite reumatoide;

^‡série de casos com dez pacientes. Após o tratamento com a combinação de hidroxicloroquina (600mg) + azitromicina (500 mg no primeiro dia, 250 nos próximos 4 dias), oito pacientes (80%; intervalo de confiança de 95% 49-94) apresentaram detecção viral positiva após avaliação com reação em cadeia da polimerase (Molina et al., 2020⁽¹¹⁾);

^§Borba, et al, 2020⁽⁷⁾ avaliaram hidroxicloroquina 600mg 2 vezes ao dia versus hidroxicloroquina 450mg 2 vezes ao dia (ambos os braços com associação com azitromicina), havendo interrupção precoce no grupo de dose alta por aumento de mortalidade;

^¶Gabriels et al., 2020: mulher de 72 anos com história de fibrilação atrial recebendo hidroxicloroquina + azitromicina realizou monitoramento de eletrocardiograma duas vezes por dia por telemetria. No segundo dia, depois da primeira dose do medicamento, paciente apresentou um episódio de arritmia. Paciente foi medicada e retornou ao ritmo sinusal. Seu tratamento com hidroxicloroquina + azitromicina foi continuado, sem mais eventos arrítmicos apresentando uma QTc estável; Molina et al., 2020⁽¹¹⁾: em 1/11 paciente, a combinação de hidroxicloroquina (600mg) + azitromicina (500 mg no primeiro dia, 250 nos próximos 4 dias) foi descontinuada após 4 dias devido a um prolongamento do intervalo QT de 405ms antes do tratamento para 460 e 470ms após a combinação