Avaliação da certeza							Número de pacientes		Efeito		Certeza	Importância
Número dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	Lopinavir/ritonavir	Cuidados padrão	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%))
Melhora clínica
2	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Não grave	Não grave	Grave†	Nenhum	Cao et al.(18), 2020: % de melhora clínica aos 14 dias, mediana - Lopinavir/ritonavir versus padrão: 45(45,5%) versus 30 (30,0%); diferença, 15,5%; (IC95% 2,2 - 28,8) Li et al., 2020(19): Taxa de alívio de tosse - aos 14 dias: lopinavir/ritonavir: 17/19 (89,5%); controle: 5/6 (83,3%) Taxa de antipirese - aos 14 dias: lopinavir/ritonavir: 10/11 (90,9%); controle: 2/2 (100%) Taxa de deterioração para estado grave - lopinavir/ritonavir: 8/21 (38,1%); controle: 1/7(14,3%) Melhora na tomografia computadorizada de tórax - aos 14 dias: lopinavir/ritonavir: 16/19 (84,2%); controle: 6/6 (100%)‡,§,¶,||				⨁⨁◯◯ Baixa	Importante
Mortalidade em 28 dias (seguimento: 28 dias)
1#	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Não grave	Não grave	Grave†	Nenhum	19/99 (19,2%)	25/100 (25,0%)	HR = 0,77 (0,45 para 1,30)	51 menos por 1.000 (de 129 menos para 62 mais)	⨁⨁◯◯ Baixa	Crítico
Tempo de hospitalização em UTI (seguimento: 28 dias)
1	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Não grave	Não grave	Grave**	Nenhum	Estadia em UTI (mediana, dias) lopinavir/ritonavir versus padrão: 6 versus 11; diferença, -5 dias (IC95% -9 - 0)				⨁⨁◯◯ Baixa	Importante
Tempo de hospitalização (seguimento: 28 dias)
1	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Não grave	Não grave	Grave††	Nenhum	Lopinavir versus padrão: 12 versus 14; diferença, 1 dia; (IC95% 0 - 3)‡‡				⨁⨁◯◯ Baixa	Importante
Carga viral
2	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Não grave	Não grave	Grave†	Nenhum	Cao et al., 2020(18): Carga viral em 14 dias (log10 cópias/mL - DP) - lopinavir/ritonavir versus padrão: 4,4 ± 2,0 versus 3,7 ± 2,1 % de pacientes com RNA SARS-CoV-2 - lopinavir/ritonavir versus padrão: dia 5, 34.5% versus 32.9%; dia 10, 50.0% versus 48.6%; dia 14, 55.2% versus 57.1%; dia 21, 58.6% versus 58.6%; e dia 28, 60.3% versus 58.6% Li et al., 2020(19): Tempo de negativação RNA SARS-CoV-2 - lopinavir/ritonavir versus controle: 8,7 ± 6,0 dias versus 7,0 ± 5,9 dias; Taxas de negativação após 7 dias: lopinavir/ritonavir versus controle: 42,9% (21/9) versus 71,4% (5/7); Taxas de negativação após 14 dias: lopinavir/ritonavir versus controle: 76,2% (16/21) versus 71,4% (5/7)§§¶¶				⨁⨁◯◯ Baixa	Importante
Eventos adversos
2	Ensaios clínicos randomizados	Grave*	Grave||||	Não grave	Grave##	Nenhum	Cao et al.(18): Evento adverso grau III ou IV, lopinavir/ritonavir versus padrão, n (%) qualquer: 20 (21,1) versus 11 (11,1); linfopenia: 12 (12,6) versus 5 (5,1) Evento grave: 17 (17,9) versus 31 (31,3); falha respiratória ou SARA: 12 (12,6) versus 27 (27,3); dano renal agudo: 2 (2,1) versus 5 (5,1); infecção secundária: 1(1,1) versus 6 (6,1). Li et al., 2020(19): Grupo lopinavir/ritonavir: 5 (23,8%) apresentaram eventos adversos. Eventos: diarreia (3/21;14,3%), perda de apetite (2/21; 9,5%) e elevação da alanina aminotransferase > de 2,5 (1/21; 4,8%). Nenhum evento adverso ocorreu no grupo arbidol ou no grupo controle***				⨁⨁◯◯ Muito baixa	Crítico

IC95% - intervalo de confiança de 95%; HR - hazard ratio; UTI - unidade de terapia intensiva; DP - desvio padrão; SARS-CoV-2 - síndrome respiratória aguda grave; SARA - síndrome de angústia respiratória aguda.

^*É possível que o conhecimento da atribuição do tratamento possa ter influenciado na tomada de decisão clínica, o que poderia afetar as medidas da escala ordinal utilizadas. Ademais, inicialmente havia maior carga viral nos pacientes do grupo lopinavir/ritonavir, o que pode ter dificultado os resultados de redução da carga viral;

^†para desfechos com potencial risco e benefício (não significantes), o GRADE recomenda que valores abaixo do limiar de 25% para benefício ou risco (ou seja 1,25 ou 0,75, para medidas dicotômicas) devam ser classificados como imprecisos;

^‡Cao et al., 2020⁽¹⁸⁾: tempo até a melhora clínica (melhora de 2 pontos na escala) - hazard ratio = 1,31; intervalo de confiança de 95% 0,95 - 1,85; p = 0,09; Tempo até a deterioração (piora de 2 pontos na escala) - hazard ratio = 1,01; intervalo de confiança de 95% 0,76 - 1,34;

^§dois estudos observacionais: Deng et al., 2020⁽²⁰⁾ - estudo comparando lopinavir/ritonavir versus umifenovir + lopinavir/ritonavir apresenta dados para melhora da pneumonia por tomografia computadorizada de tórax: lopinavir/ritonavir versus umifenovir + lopinavir/ritonavir: 5 (29%) versus 11 (69%). Ye et al., 2020⁽²¹⁾ - estudo comparando lopinavir/ritonavir + associações (interferon e umifenovir) versus associações (interferon e umifenovir) apresenta dados de tempo de melhora na temperatura corporal: grupo teste (n=42) = 4,8 ± 1,94 dias versus grupo controle (n=5) = 7,3 ± 1,53 dias, p = 0,0364;

^¶Shi et al. 2020⁽²³⁾: coorte retrospectiva com 184 pacientes divididos em sete grupos de antivirais. Não foi demonstrada diferença significativa na alteração do volume de pneumonia nos resultados de imagem por tomografia computadorizada entre os grupos (p = 0,151). Não houve diferença significativa na proporção de resolução de pneumonia entre os grupos após o ciclo de tratamento de 5 dias (p = 0,116);

^||Liu et al., 2020. Coorte retrospectiva com 504 pacientes; 257 pacientes receberam umifenovir; 66 pacientes receberam oseltamivir;259 pacientes receberam lopinavir/ritonavir. Em relação à redução média do tamanho da lesão por tomografia computadorizada (n=326 sobreviventes): umifenovir (209 pacientes) versus não uso (117 pacientes): 46,43% (desvio padrão ± 29,00) versus  36,80% (desvio padrão ± 24,95); oseltamivir (55 pacientes) versus não uso (271 pacientes): 41,18% versus 43,34%; lopinavir/ritonavir (186 pacientes ) versus não uso (140 pacientes): 37,26% versus 50,56%;

^#Liu et al., 2020⁽¹⁷⁾: coorte retrospectiva com 504 pacientes de 3 hospitais com COVID-19; 257 pacientes receberam umifenovir; 66 pacientes receberam oseltamivir; 259 pacientes receberam lopinavir/ritonavir. Em relação à mortalidade: umifenovir x não uso: 7,0% versus 24,7% (razão de chance: 0,230; intervalo de confiança de 95% 0,124 - 0,411); oseltamivir versus não uso: 12,2% versus 16,21%; razão de chance: 0,713; intervalo de confiança de 95% 0,282 - 1,589); lopinavir/ritonavir versus não uso: 14,29% versus 17,14%; razão de chance: 0,806; intervalo de confiança de 95% 0,483- 1,341);

^**desfecho envolve intervalo de confiança amplo, variando de não efeito à não diferença estatística;

^††o intervalo de confiança não é largo, mas existe certa imprecisão clínica, pois o dado é não significativo, ou seja, pode não ter diferença na estadia entre grupo ou ter dias a mais. Dias a mais de unidade de terapia intensiva geram um impacto enorme, clínica e financeiramente;

^‡‡Shi et al., 2020⁽²³⁾: coorte retrospectiva de 184 pacientes divididos em sete grupos de antivirias. Não houve diferença significativa no tempo de internação entre os grupos (p = 0,355);

^§§dois estudos observacionais: Deng et al., 2020⁽²⁰⁾ - estudo comparando lopinavir/ritonavir versus Umifenovir + lopinavir/ritonavir apresenta dados para: carga viral zerada em 7 dias: lopinavir/ritonavir versus umifenovir + lopinavir/ritonavir: 6 (35%) versus 12 (75%); p<0,05; e carga viral zerada em 14 dias: lopinavir/ritonavir versus umifenovir + lopinavir/ritonavir: 9 (53%) versus 15 (94%); p < 0,05; Ye et al., 2020⁽²¹⁾ - estudo observacional comparando lopinavir/ritonavir + associações (interferon e umifenovir) versus associações (interferon e umifenovir) apresenta dados para: tempo médio de negativação RNA síndrome respiratória aguda grave: lopinavir/ritonavir versus controle: 7,8 ± 3,09 dias versus 12,0 ± 0,82 dias; p = 0,0219;

^¶¶Zhu et al., 2020⁽²²⁾: coorte restrspectiva que inclui 55 pacientes com diagnóstico de COVID-19; 34 pacientes receberam lopinavir/ritonavir. No sétimo dia após admissão, a carga viral foi indetectável em 50% dos pacientes que receberam umifenovir e em 23,5% dos pacientes tratados com lopinavir/ritonavir. No 14º dia após a admissão, a carga viral foi indetectável em todos os pacientes do grupo umifenovir e detectável em 44,1% dos pacientes que receberam lopinavir/ritonavir;

^||||Um dos estudos não demonstra eventos adversos no grupo controle;

^##são mostrados eventos adversos que ocorreram em mais de um paciente após a randomização até o dia 28. Alguns pacientes tiveram mais de um evento adverso. Não houve nenhuma intenção do estudo em diferenciar os grupos estatisticamente, apesar de, para alguns eventos adversos, as diferenças entre os grupos serem de quase 50%;

^***Sun et al., 2020⁽²⁴⁾: coorte retrospectiva com 217 pacientes internados com COVID-19. Um total de 94 reações adversas ao medicamento foi identificada em 82 pacientes. A taxa de incidência foi de 37,8%: 119 (54,8%) pacientes usaram umifenovir; 179 (82,5%) pacientes usaram lopinavir/ritonavir; 37 (17,1%) pacientes usaram cloroquina.