Allergien und allergische Erkrankungen

Die adaptive Immunantwort ist ein entscheidender Bestandteil der Körperabwehr gegen Infektionen und für den Erhalt der Gesundheit essenziell. Adaptive Immunantworten werden jedoch manchmal auch durch Antigene ausgelöst, die nicht mit einem Krankheitserreger zusammenhängen, und dies kann zu Erkrankungen führen. Das ist beispielsweise dann der Fall, wenn bei Auftreten eines von sich aus harmlosen „Umwelt“-Antigens wie Pollen, Nahrungsmittel oder pharmakologische Wirkstoffe durch das Immunsystem ausgelöste, schädliche Überempfindlichkeitsreaktionen entstehen, die man allgemein als allergische Reaktionen bezeichnet.

In der historischen Entwicklung wurden diese Reaktionen von Gell und Coombs in vier Gruppen eingeteilt. Dabei stehen Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ I für sofort einsetzende allergische Reaktionen, die von IgE-Antikörpern ausgelöst werden, wobei es am Ende als vorherrschende Effektorreaktion zu einer Aktivierung der Mastzellen kommt. Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ II und III werden nach der Definition von antigenspezifischen IgG-Antikörpern ausgelöst; hier kommt es zur Aktivierung des Komplementsystems (Typ II) oder es werden FcR-tragende Effektorzellen stimuliert (Typ III ). Reaktionen vom Typ IV schließlich werden durch Effektorzellen vorangebracht, beispielsweise durch Lymphocyten und eine Reihe myeloischer Zelltypen. Das Klassifizierungssystem nach Gell und Coombs bietet zwar einen geeigneten Rahmen, um die Mechanismen einzuordnen, die einigen charakteristischen immunologischen Reaktionen zugrunde liegen, aber heute stellt sich zunehmend heraus, dass bei den meisten normalen und pathologischen Immunreaktionen des Körpers sowohl der humorale als auch der zelluläre Ast des Immunsystems eine Rolle spielen, und dass die Definitionen in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_11 für die Immunantwortmodule der Typen 1, 2 und 3 einen umfassenderen mechanistischen Zusammenhang herstellen, um die Pathogenese der einzelnen Krankheiten, einschließlich der allergischen Immunantworten (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_11#Fig5) zu verstehen. Die meisten allergischen Reaktionen, etwa auf Nahrungsmittel, Pollen oder Hausstaub, treten deshalb auf, weil die Betroffenen gegen ein harmloses Antigen – das Allergen – sensibilisiert wurden, indem sie dagegen IgE-Antikörper erzeugt haben. Dies ist im Allgemeinen die Folge einer unangebrachten Immunantwort vom Typ 2 auf das Allergen. Weitere Kontakte mit dem Allergen lösen in den betroffenen Geweben die Aktivierung von IgE-bindenden Zellen aus, vor allem von Mastzellen und basophilen Zellen. Dadurch kommt es zu einer Reihe von Aktivitäten, die für diese Art der allergischen Reaktion charakteristisch sind. Bei Heuschnupfen (allergische Rhinitis ) treten beispielsweise Symptome auf, wenn allergene Proteine aus Pollenkörnern von Gräsern und Kräutern mit den Schleimhäuten der Nase und der Augen in Kontakt kommen. Andere Überempfindlichkeitsreaktionen, beispielsweise die allergische Kontaktdermatitis , die Serumkrankheit und die Zöliakie , gehen jedoch nicht von IgE-Antikörpern aus, sondern sind unangebrachte Immunantworten, die von IgG-Antikörpern und/oder zellulären Immunantworten angetrieben werden.

Wir alle sind regelmäßig in der Umwelt verbreiteten Substanzen ausgesetzt, die bei einigen Betroffenen zu allergischen Reaktionen führen können. Der größte Teil der Bevölkerung entwickelt auf die Mehrzahl der potenziellen Allergene keine klinisch relevanten allergischen Reaktionen, aber in manchen Studien zeigt über die Hälfte der Bevölkerung eine allergische Reaktion auf mindestens eine Substanz aus der Umwelt. Einige Personen entwickeln allergische Reaktionen gegen mehrere häufig vorkommende Antigene. Eine Prädisposition für die Entwicklung einer IgE-abhängigen Sensitivität für Umweltallergene bezeichnet man als Atopie . Im weiteren Verlauf dieses Kapitels wollen wir die verschiedenen Faktoren besprechen – sowohl genetischer als auch umweltbedingter Art –, die zu dieser Prädisposition beitragen können. Für die Prädisposition einer individuellen IgE-abhängigen allergischen Erkrankung sind zweifellos genetische Faktoren von Bedeutung. Wenn beide Eltern von einer Atopie betroffen sind, liegt für ein Kind die Wahrscheinlichkeit bei 40–60 %, eine IgE-abhängige Allergie zu entwickeln. Das Risiko ist mit etwa 10 % wesentlich niedriger, wenn kein Elternteil atopisch ist.

IgE spielt eine besondere Rolle bei der Bekämpfung von extrazellulären Parasiten, insbesondere Helminthen und Protozoen (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_11#Sec11). Diese Parasiten sind in den Entwicklungsländern verbreitet, in den Industrieländern ist jedoch der größte Teil des Serum-IgE gegen harmlose Antigene gerichtet, was teilweise zu allergischen Reaktionen führt (Abb. 14.1). Fast die Hälfte der Bevölkerung von Nordamerika und Europa ist mindestens für eines der häufigen Umweltantigene sensibilisiert. Zwar sind die durch Kontakt mit einem spezifischen Allergen ausgelösten allergischen Erkrankungen selten lebensbedrohlich, aber sie verursachen Stress und führen zu Fehlzeiten in der Schule und bei der Arbeit. In der westlichen Welt besteht eine hohe Belastung durch allergische Erkrankungen, wobei sich deren Häufigkeit in den vergangenen 20 Jahren mehr als verdoppelt hat. In der Folge richtete sich der größte Teil des medizinischen und wissenschaftlichen Interesses für IgE-Antikörper auf deren pathologische Bedeutung bei allergischen Erkrankungen und nicht auf ihre Schutzfunktionen. Bis in das vergangene Jahrzehnt gab es in den Entwicklungsländern in Afrika und im Mittleren Osten relativ wenige Berichte über das Auftreten von Allergien. Diese Situation verändert sich jetzt jedoch rasant, wahrscheinlich aufgrund einer Modernisierung nach westlichem Vorbild.

In diesem Kapitel werden wir zunächst die Mechanismen behandeln, welche die Sensibilisierung eines Individuums für ein Allergen begünstigen, was schließlich zur Produktion von antigenspezifischem IgE führt. Danach beschreiben wir die IgE-vermittelte allergische Reaktion selbst – die pathophysiologischen Folgen der Wechselwirkung zwischen Antigen und IgE, das seinerseits an den hochaffinen Fcε-Rezeptor der Mastzellen und basophilen Zellen gebunden ist. Zum Schluss werden wir die Ursachen und Folgen anderer Typen immunologischer Hypersensitivitätsreaktionen betrachten.

IgE und IgE-abhängige allergische Erkrankungen

Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp sind allergische Reaktionen, die durch die Aktivierung von Mastzellen und basophilen Zellen hervorgerufen werden. Dabei kommt es durch multivalente Antigene zu einer Vernetzung der IgE-Antikörper, die an die Oberflächen dieser Zellen gebunden sind. IgE-Antikörper unterscheiden sich von anderen Antikörperisotypen dadurch, dass sie ständig in den Geweben lokalisiert sind, wo sie über den hochaffinen IgE-Rezeptor FcεRI (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_10#Sec27) fest an die Oberflächen der Mastzellen und einiger anderer Zelltypen gebunden sind. Die Bindung von Antigenen an IgE führt zu einer Quervernetzung der hochaffinen IgE-Rezeptoren. Dadurch werden von den Mastzellen Mediatoren freigesetzt, die zu einer allergischen Erkrankung führen können (Abb. 14.2). Wie eine erste Antikörperreaktion auf Umweltantigene bei atopischen Personen schließlich durch die IgE-Produktion dominiert wird, ist immer noch Forschungsgegenstand. In diesem Teil des Kapitels beschreiben wir den gegenwärtigen Wissensstand über die Faktoren, die zu diesem Prozess beitragen.

Bei einer Sensibilisierung kommt es beim ersten Kontakt mit dem Antigen zu einem Isotypwechsel zu IgE

Damit gegen ein bestimmtes Antigen eine allergische Reaktion ausgelöst werden kann, muss ein Individuum zuerst mit dem Antigen in Kontakt treten, und zwar unter Bedingungen, die zur Produktion von IgE-Antikörpern führen. Wenn ein Individuum auf diese Weise sensibilisiert wurde und dem Antigen erneut ausgesetzt ist, treten allergische Symptome auf. Der Kontakt mit dem Antigen kann zu verschiedenen Symptomkombinationen führen, abhängig von den am stärksten betroffenen Geweben. In den Industrieländern gibt es die meisten allergischen Reaktionen auf Allergene, die durch die Luft übertragen werden. Die dadurch ausgelösten Symptome betreffen vor allem die Nasengänge (allergische Rhinitis ), die Augen (allergische Konjunktivitis ) oder die unteren Atemwege und die Lunge (Asthma ). Durch die Nahrung aufgenommene Allergene können zu einer Lebensmittelallergie führen, von der manchmal nur der Gastrointestinaltrakt betroffen ist (etwa bei der eosinophilen Ösophagitis), aber nicht selten sind auch Gewebe betroffen, die von der Eintrittsstelle weit entfernt sind. Reaktionen in solchen entfernten Bereichen werden als systemische Reaktionen betrachtet und sie treten wahrscheinlich auf, weil sich das Antigen über den Blutkreislauf im gesamten Körper verteilt hat. Systemische Reaktionen können auf ein einziges entfernt liegendes Organ begrenzt sein. Wenn die Haut betroffen ist, kommt es zu einem juckenden Hautausschlag (Urticaria ), wenn die Lunge involviert ist, treten Bronchospasmen (Keuchanfälle) auf, und wenn das System der Blutgefäße betroffen ist, kommt es zu einer lebensbedrohlichen Abnahme des Blutdrucks. Schwerwiegende systemische Reaktionen bezeichnet man als Anaphylaxie . Es ist nicht bekannt, warum die Sensibilisierung mit einem bestimmten Allergen im Augenblick des Antigenkontakts in einem Fall zu lokalen Reaktionen führt, während die Sensibilisierung mit demselben Allergen bei einer anderen Person eine Anaphylaxie hervorrufen kann. Tatsächlich kann sogar bei derselben Person der Kontakt mit einem Antigen, der normalerweise eine leichte lokale Reaktion hervorruft, beim nächsten Kontakt einige Zeit später zu einer schweren systemischen Reaktion führen.

Von einer Atopie betroffene Personen entwickeln häufig eine Sensibilisierung gegen viele verschiedene Antigene. Sie können diverse Formen von allergischen Symptomen ausbilden, jeweils abhängig vom Eintrittsweg und der Menge des Allergens. So kann sich beispielsweise bei Kindern als Reaktion auf eine Sensibilisierung gegen Nahrungsantigene ein atopisches Ekzem entwickeln, woraufhin es bei einem Teil der Betroffenen auch zu einer allergischen Rhinitis und/oder sogar zu Asthma kommen kann, die dann von Antigenen hervorgerufen werden, die durch die Luft übertragen werden. Dieses Voranschreiten allergischer Reaktionen von einem atopischen Ekzem während der Kindheit hin zu einer allergischen Rhinitis und schließlich zu Asthma in späteren Lebensjahren, das in bestimmten Fällen auftritt, bezeichnet man als atopischen Marsch . Allergische Reaktionen bei nichtatopischen Personen sind im Gegensatz dazu vor allem auf die Sensibilisierung durch ein spezifisches Allergen zurückzuführen, etwa durch das Gift von Bienen oder Wirkstoffe wie Penicillin, und sie können in jeder Lebensphase auftreten. Hier ist jedoch festzuhalten, dass nicht jeder Kontakt mit einem potenziellen Allergen zu einer Sensibilisierung führt und nicht alle Sensibilisierungen, selbst bei atopischen Personen, eine symptomatische allergische Reaktion hervorrufen.

Die Immunantwort, die als Reaktion auf ein Antigen zur Produktion von IgE führt, wird durch zwei Arten von Signalen befördert, die insgesamt für eine Typ-2-Immunantwort charakteristisch sind. Zum einen handelt es sich um Signale, die die Differenzierung von naiven T-Zellen zum T_H2-Phänotyp begünstigen, zum anderen sind es T_H2-Cytokine und costimulierende Signale, die B-Zellen anregen, zur Produktion von IgE-Antikörpern zu wechseln. Der Werdegang einer naiven CD4-T-Zelle , die auf ein Antigenpeptid reagiert, das von einer dendritischen Zelle präsentiert wird (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec23), wird von den Cytokinen bestimmt, mit denen die CD4-T-Zelle vor und während dieser Reaktion in Kontakt kommt, aber auch von den Eigenschaften des Antigens, der Antigendosis und dem Präsentationsweg. Der Kontakt mit IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13 begünstigt die Entwicklung von T_H2-Zellen, während IFN-γ und IL-12 (und das damit verwandte IL-27) die Entwicklung von T_H1-Zellen fördern.

Die Immunantworten gegen vielzellige Parasiten erfolgen vor allem an deren Eintrittsstelle, etwa unter der Haut und in den mucosalen Geweben der Atemwege und des Darms. Zellen des angeborenen und des adaptiven Immunsystems, die sich in diesen Regionen befinden, sind darauf spezialisiert, Cytokine freizusetzen, die eine Typ-2-Immunantwort gegen eine Infektion mit Parasiten fördern. Wenn ein Parasit eingedrungen ist, nehmen dendritische Zellen in diesen Geweben die Antigene auf und wandern zu den regionalen Lymphknoten, wo sie tendenziell naive antigenspezifische CD4-T-Zellen anregen, sich zu T_H2-Effektorzellen zu entwickeln. T_H2-Zellen wiederum sezernieren IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13 und halten so eine Umgebung aufrecht, in der die Differenzierung weiterer T_H2-Zellen unterstützt wird. Das Cytokin IL-33 , das von aktivierten Mastzellen und geschädigten oder verletzten Epithelzellen produziert wird, trägt auch zur Verstärkung der T_H2-Reaktion bei. IL-33 kann über die IL-33-Rezeptoren der T_H2-Zellen direkt auf diese Zellen einwirken. Allergische Reaktionen gegen häufige Umweltantigene werden normalerweise verhindert, da die mucosalen dendritischen Zellen bei ausbleibenden Gefahrensignalen, wie sie sonst von mikrobiellen Infektionen ausgelöst werden, naive CD4-T-Zellen generell anregen, sich zu antigenspezifischen regulatorischen T-Zellen (T_reg-Zellen ) zu differenzieren. Die T_reg-Zellen unterdrücken dann T-Zell-Reaktionen und tragen zu einem Zustand der Toleranz gegenüber dem Antigen bei (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_12#Sec9). Die Bildung von Effektor- oder Helferzellen, die eine allergische Reaktion hervorrufen könnten, unterbleibt in diesem Fall.

Die Cytokine und Chemokine, die von den T_H2-Zellen produziert werden, verstärken die T_H2-Reaktion und stimulieren den Isotypwechsel der B-Zellen zur Produktion von IgE. Wie wir in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_10 erfahren haben, besteht das erste Signal, das die B-Zellen zur IgE-Produktion veranlasst, aus IL-4 oder IL-13. Diese Cytokine, die auf T- und B-Lymphocyten einwirken, aktivieren die Enzyme JAK1 und JAK3 , die zur Familie der Janus-Tyrosinkinasen gehören (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_7#Sec23), wodurch letztendlich bei T- und B-Lymphocyten der Transkriptionsregulator STAT6 phosphoryliert (und damit aktiviert) wird. Bei Mäusen, denen ein funktionsfähiges IL-4, IL-13 oder STAT6 fehlt, sind T_H2-Reaktionen sowie der IgE-Isotypwechsel gestört, was die Bedeutung dieser Cytokine und ihrer Signalübertragungswege bei der IgE-Reaktion unterstreicht. Das zweite Signal für die IgE -Produktion ist eine costimulierende Wechselwirkung zwischen dem CD40-Liganden auf der Oberfläche der T-Zelle und CD40 auf der Oberfläche der B-Zelle. Diese Wechselwirkung ist für alle Isotypwechsel unabdingbar. Patienten mit einem Defekt des CD40-Liganden erzeugen kein IgG, IgA oder IgE und zeigen den Phänotyp eines Hyper-IgM-Syndroms (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_13#Sec10).

Bei Mäusen können Mastzellen und basophile Zellen Signale produzieren, die die IgE-Produktion der B-Zellen stimulieren. Mastzellen und basophile Zellen exprimieren den Rezeptor FcεRI , und wenn sie durch ein Antigen, das diesen Rezeptor über das FcεRI-gebundene IgE quervernetzt, aktiviert werden, exprimieren sie den CD40-Liganden an ihrer Zelloberfläche und sezernieren IL-4. Ähnliche Effekte hat man auch bei den basophilen Zellen des Menschen festgestellt, die ebenfalls durch inflammatorische Signale angeregt wurden (Abb. 14.3). Diese Zellen können wie die T_H2-Zellen bei den B-Zellen den Isotypwechsel zur IgE-Produktion auslösen. Der Isotypwechsel zu IgE erfolgt im Allgemeinen in den Lymphknoten (sekundäre lymphatische Organe), die aus der Eintrittsstelle des Antigens die Flüssigkeit ableiten, oder in den induzierbaren Lymphfollikeln (tertiäre lymphatische Organe), die sich in den mucosalen oder auch in anderen Geweben an Stellen mit anhaltenden Entzündungen bilden. Mastzellen oder basophile Zellen haben das Potenzial, die B-Zell-Antwort nahe einer Region mit einer allergischen Reaktion zu verstärken, da sich tertiäre Lymphfollikel mit Keimzentren, in denen B-Zellen durch einen Isotypwechsel schließlich IgE produzieren, jederzeit in den mucosalen Geweben bilden können. Ein Ziel bei der Behandlung von Allergien besteht darin, diesen Verstärkungsprozess zu blockieren, um zu verhindern, dass sich allergische Reaktionen selbst erhalten.

Sobald beim Menschen die IgE-Reaktion eingeleitet ist, kann diese durch die Bindung von IgE-Antikörpern an Fcε-Rezeptoren auf dendritischen Zellen ebenfalls verstärkt werden. Einige Populationen der unreifen dendritischen Zellen des Menschen – beispielsweise die Langerhans-Zellen der Haut – exprimieren in einer Entzündungsumgebung FcεRI auf der Oberfläche, und sobald gegen das Allergen gerichtete IgE-Antikörper produziert werden, können sie an diese Rezeptoren binden. Die gebundenen IgE-Moleküle bilden eine wirksame „Falle“ für das Allergen, das dann von den dendritischen Zellen effizient prozessiert und den naiven T-Zellen präsentiert wird. So wird die T_H2-Reaktion auf das Allergen aufrechterhalten und verstärkt. Es gibt Hinweise darauf, dass auch eosinophile Zellen IgE-Rezeptoren exprimieren, aber das ist weiterhin umstritten. Eosinophile können in einer Standardsituation gegenüber den T-Zellen als antigenpräsentierende Zellen fungieren, nachdem die Eosinophilen die Expression ihrer MHC-Klasse-II-Proteine und costimulierenden Moleküle erhöht haben. Das geschieht jedoch wahrscheinlich in den Geweben, in die aktivierte T-Zellen eingewandert sind, und nicht in den Lymphknoten, wo die naiven T-Zellen durch die dendritischen Zellen primär geprägt werden.

Viele Arten von Antigenen können eine allergische Sensibilisierung hervorrufen, jedoch wirken häufig Proteasen als sensibilisierende Faktoren

Die meisten durch die Luft übertragenen Allergene sind relativ kleine lösliche Proteine in trockenen Partikeln wie Pollenkörnern oder Milbenkot (Abb. 14.4). Bei einem Kontakt mit den schleimbedeckten Epithelzellen der Augen, der Nase oder der Atemwege wird das lösliche Antigen aus dem Partikel entfernt und diffundiert nun in die Mucosa. Dort kann es von dendritischen Zellen aufgenommen werden und eine Sensibilisierung hervorrufen (Abb. 14.2). Auf den Oberflächen der Schleimhäute werden Allergene dem Immunsystem im Allgemeinen nur in geringen Konzentrationen präsentiert. Schätzungen zufolge ist ein Mensch pro Jahr höchstens 1 μg der weit verbreiteten Pollenallergene der Beifuß-Ambrosie (Ambrosia-Spezies) ausgesetzt. Man nimmt an, dass die Sensibilisierung mit niedrigen Dosen die Ausbildung starker T_H2-Reaktionen begünstigt. Daher können diese minimalen Dosen von Allergenen bei atopischen Personen belastende und sogar lebensbedrohliche T_H2-stimulierte IgE-Antikörperreaktionen auslösen.

Antigenkontakte, die zu allergischen Reaktionen führen, erfolgen nicht immer nur in so geringen Dosen, insbesondere in anderen Geweben. So ist beispielsweise das Gift von Bienen häufig die Ursache für eine allergische Sensibilisierung . Einzelne Stiche von Bienen führen zur Injektion von 12–75 μg des Giftes (eine oder zwei Größenordnungen mehr als die Gesamtjahresdosis für das Beifußantigen , das in die Atemwege gelangt). Wenn bei einer Lebensmittelallergie viele Gramm eines allergenen Nahrungsmittels für längere Zeiträume in den Gastrointestinaltrakt aufgenommen werden, kommt es möglicherweise zu einer Sensibilisierung. Die Sensibilisierung kann auch als Reaktion auf kleine oder große Dosen injizierter Antigene erfolgen. So konnte es vor der Einführung des rekombinanten humanen Insulins dazu kommen, dass Personen mit Diabetes eine Allergie gegen Schweineinsulin entwickelten, das üblicherweise in Dosen von 1–2 mg pro Injektion verabreicht wurde. Im Gegensatz dazu können penicillinähnliche Wirkstoffe (etwa Cephalosporine und andere β-Lactam-haltige Antibiotika) zu einer Sensibilisierung führen, wenn bei einer intramuskulären oder intravenösen Injektion 1–2 g pro Gabe verabreicht werden.

Man hat erhebliche Anstrengungen unternommen, die physikalischen, chemischen und funktionellen Merkmale zu bestimmen, die vielleicht allen Allergenen gemeinsam sein könnten, hatte damit aber keinen Erfolg. Anscheinend kann bei anfälligen Personen grundsätzlich jedes Antigenmolekül eine allergische Reaktion hervorrufen.

Zwar kann offensichtlich jede Art von Molekül eine allergische Reaktion auslösen, aber bei der Suche nach den gemeinsamen Merkmalen hat man festgestellt, dass einige klinisch relevante Allergene Proteasen sind. Eine ubiquitäre allergen wirkende Protease ist die Cysteinprotease Der p 1 , die im Kot der Hausstaubmilbe Dermatophagoides pteronyssinus vorkommt. Der p 1 ruft bei etwa 20 % der nordamerikanischen Bevölkerung Allergien hervor. Das Enzym spaltet Occludin , einen Proteinbestandteil der Tight Junctions in den Schleimhäuten der Atemwege. Hier zeigt sich eine der möglichen Ursachen für die allergene Wirkung bestimmter Enzyme. Der p 1 zerstört den Zusammenhalt der festen Verbindungen zwischen den Epithelzellen und hat so einen anormalen Zugang zu den antigenpräsentierenden Zellen unter den Epithelien (Abb. 14.2). Die Neigung von Proteasen , die IgE-Produktion anzuregen, zeigt sich besonders deutlich bei Personen mit dem Netherton-Syndrom (Abb. 14.5). Dieses ist gekennzeichnet durch ein hohes Niveau von IgE-Antikörpern und vielfache Allergien. Die Krankheit wird durch eine Mutation im SPINK5-Gen (SPINK für Serinproteaseinhibitor Kazal Typ 5 ), das den Serinproteaseinhibitor LEKTI (lymphoepithelial Kazal type-related inhibitor) codiert. LEKT1 wird von der am stärksten differenzierten lebenden Hautschicht (Stratum granulosum) exprimiert, die direkt unter der Hornschicht (Stratum corneum) liegt. Das Fehlen von LEKTI beim Netherton-Syndrom führt zu einer übermäßigen Aktivität der epidermalen Kallikreine . Das sind Proteasen, die die Desmosomen der Haut abbauen können. Dadurch kommt es zu einem Ablösen von Keratinocyten und zu einer Störung der Barrierefunktion der Haut. Die übermäßige Aktivität von Kallikrein 5 führt in der Haut zu einer Überproduktion von TNF-α, ICAM-1, IL-8 und des thymusstromalen Lymphopoetin (TSLP). TSLP ist ein wichtiger Agonist für allergische Symptome in der Haut und verantwortlich für die Entwicklung der ekzemischen Hautläsionen und der allergischen Symptomatik (etwa bei der Lebensmittelallergie), die beim Netherton-Syndrom auftreten. Darüber hinaus hemmt LEKT1 wahrscheinlich die Proteasen, die von Bakterien, etwa von Staphylococcus aureus , freigesetzt werden. Das ist möglicherweise für den ekzematösen Prozess von besonderer Bedeutung, da viele Betroffene mit einem chronischen Ekzem eine persistierende Besiedlung mit S. aureus aufweisen, und die Heilung des Ekzems wird dadurch erreicht, dass man Staphylococcus beseitigt und die Entzündungsreaktion unterdrückt.

Der Befund, dass beim Netherton-Syndrom Funktionsverlustmutationen in einem Proteaseinhibitor zur Entwicklung multipler Allergien führen, spricht für die Überlegung, dass Proteaseinhibitoren bei einigen allergischen Erkrankungen als neue Therapeutika einsetzbar sein könnten. Darüber hinaus wird die Cysteinprotease Papain, die aus der Papaya gewonnen wird, als Zartmacher bei der Fleischzubereitung genutzt. Papain kann bei Arbeitern, die das Enzym isolieren, allergische Reaktionen hervorrufen. Allergien, die durch Umweltantigene am Arbeitsplatz entstehen, bezeichnet man als berufsbedingte Allergien . Der p 1 und Papain sind zwar starke Allergene, aber nicht alle Allergene sind Enzyme. Tatsächlich sind zwei Allergene, die man bei Filarien (Fadenwürmern) entdeckt hat, Enzyminhibitoren, und allgemein gilt, dass die allergenen Proteine in Pollen anscheinend keine enzymatische Aktivität besitzen.

Kenntnisse über die verschiedenen Arten von allergenen Proteinen können ein wichtiger Beitrag für die öffentliche Gesundheit sein und auch ökonomische Bedeutung erlangen. Das lässt sich durch die folgende Schilderung veranschaulichen, die als Warnung dienen mag: Vor einigen Jahren hat man das Gen für das 2S-Albumin aus der Paranuss , das viel Methionin und Cystein enthält, durch gentechnische Verfahren auf Sojabohnen übertragen, die als Tierfutter gedacht waren. Dadurch sollte der Nährwert der Sojabohnen verbessert werden, die von sich aus nur einen geringen Anteil dieser schwefelhaltigen Aminosäuren aufweisen. Das Experiment führte zu der Entdeckung, dass das Protein 2S-Albumin das Hauptallergen der Paranuss darstellt. Eine Injektion von Extrakten aus diesen gentechnisch veränderten Sojabohnen in die Epidermis führte bei Personen mit einer Allergie gegen Paranüsse ebenfalls zu einer allergischen Reaktion. Da sich nicht zweifelsfrei ausschließen ließ, dass diese veränderten Sojabohnen nicht doch in die Nahrungskette des Menschen gelangen könnten, wenn sie in großem Maßstab produziert würden, hat man auf die Entwicklung dieses gentechnisch veränderten Futtermittels verzichtet.

Genetische Faktoren tragen zur Entwicklung von IgE-abhängigen allergischen Erkrankungen bei

Für die Anfälligkeit, allergische Erkrankungen zu entwickeln, sind sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren verantwortlich. Bei Untersuchungen in den westlichen Industrieländern zeigen 40 % der getesteten Bevölkerung gegenüber einem breiten Spektrum von häufigen Allergenen aus der Umwelt eine übermäßige Neigung, IgE-Reaktionen zu entwickeln. Atopische Personen entwickeln häufig zwei oder mehr allergische Erkrankungen wie Heuschnupfen, allergisches Asthma oder allergische Ekzeme. Betroffene, die drei dieser Erkrankungen aufweisen, exprimieren eine sogenannte atopische Trias .

Bei genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) hat man über 40 Anfälligkeitsgene für atopische Ekzeme (atopische Dermatitis ) und allergisches Asthma identifiziert (Abb. 14.6). Einige dieser Gene spielen sowohl bei atopischen Ekzemen als auch bei allergischem Asthma eine Rolle. Das deutet darauf hin, dass einige Komponenten der atopischen Diathese (Prädisposition) mit ähnlichen genetischen Faktoren verknüpft sind, unabhängig davon, welche Organe das Ziel der allergischen Reaktion sind. So zeigen beispielsweise spezifische Allele des IL-33-Rezeptors und der IL-13 -Loci eine starke Assoziation sowohl mit allergischem Asthma als auch mit atopischen Ekzemen. Dieser Zusammenhang zwischen genetischen Risikoallelen bei allergischem Asthma und atopischen Ekzemen passt zu dem Befund, dass diese beiden Krankheiten in atopischen Familien häufig gemeinsam auftreten, wobei einige Familienmitglieder beides entwickeln, während andere nur an einem atopischen Ekzem oder allergischem Asthma erkranken, aber nicht an beiden. Es gibt jedoch bei vielen Genen Allele, die eine Kopplung mit atopischen Ekzemen aufweisen, ohne das Risiko für allergisches Asthma oder Heuschnupfen zu erhöhen. Das trifft vor allem auf Gene zu, die die Barrierefunktion der Haut regulieren. Das deutet darauf hin, dass für den Phänotyp einer allergischen Empfindlichkeit, die ein Individuum dann exprimiert, andere genetische Faktoren auf bedeutsame Weise mitverantwortlich sind. Darüber hinaus gibt es bei den Anfälligkeitsgenen für die jeweiligen allergischen Erkrankungen viele ethnisch bedingte Unterschiede. Mehrere der chromosomalen Regionen, die mit Allergien oder Asthma zusammenhängen, sind auch mit Psoriasis, einer entzündlichen Krankheit, und mit Autoimmunerkrankungen assoziiert, was darauf hindeutet, dass diese Loci Gene enthalten, die zu übermäßigen Entzündungen beitragen.

Ein Kandidatengen für die Anfälligkeit für allergisches Asthma und atopische Ekzeme liegt in der Chromosomenregion 11q12-13 und codiert die β-Untereinheit des hochaffinen IgE-Rezeptors FcεRI. Eine andere genomische Region, die mit allergischen Krankheiten zusammenhängt, ist 5q31-33. Hier befinden sich mindestens vier Arten von Kandidatengenen, die möglicherweise für eine erhöhte Anfälligkeit verantwortlich sind. Zum einen liegt hier ein Cluster von eng gekoppelten Genen für Cytokine, die den IgE-Isotypwechsel, das Überleben der eosinophilen Zellen und die Proliferation der Mastzellen fördern. All diese Effekte tragen dazu bei, eine IgE-abhängige allergische Reaktion hervorzurufen und aufrechtzuerhalten. Dieser Cluster enthält die Gene für IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 und den Granulocyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF). Insbesondere hängt anscheinend die genetische Variabilität in der Promotorregion des IL-4-Gens mit den erhöhten IgE-Spiegeln bei atopischen Personen zusammen. Die Promotorvarianten führen in experimentellen Modellsystemen zu einer erhöhten Expression eines Reportergens, sodass dadurch wahrscheinlich in vivo die IL-4-Expression erhöht wird. Atopien hat man einer Funktionsgewinnmutation in der α-Untereinheit des IL-4-Rezeptors zugeordnet, wobei die Mutation dazu führt, dass die Signale nach einer Bindung des Rezeptors stärker sind.

Eine zweite Gruppe von Genen dieser Region auf Chromosom 5 gehört zur TIM-Familie (TIM für T-Zell‑, Immunglobulin- und Mucindomäne). Die Gene dieser Gruppe codieren die drei Zelloberflächenproteine Tim-1, -2 und -3 sowie das Protein Tim-4, das primär auf antigenpräsentierenden Zellen exprimiert wird. Bei Mäusen wird das Tim-3-Protein spezifisch auf T_H1-Zellen exprimiert und T_H1-Reaktionen werden dadurch negativ reguliert. Tim-2 hingegen, und in geringerem Maß Tim-1, werden vor allem von T_H2-Zellen exprimiert und führen hier ebenfalls zu einer negativen Regulierung. Mausstämme, die unterschiedliche Varianten der Tim-Gene tragen, unterscheiden sich sowohl in ihrer Anfälligkeit für allergische Entzündungen der Atemwege als auch in der Produktion von IL-4 und IL-13 durch ihre T-Zellen. Es wurde beim Menschen zwar kein zu Tim-2 der Mäuse homologes Protein gefunden, aber die vererbbare Variabilität der drei TIM-Gene des Menschen ließ sich mit einer Hypersensitivität der Atemwege in Verbindung bringen. Bei dieser Erkrankung verursacht nicht nur der Kontakt mit dem Allergen, sondern auch mit nichtspezifischen Reizstoffen, eine Verengung der Atemwege (Bronchokonstriktion), wobei es zu einer keuchenden Kurzatmigkeit kommt, also ähnlichen Symptomen wie bei Asthma. Das dritte Kandidatengen für Anfälligkeit in dieser genomischen Region codiert p40 , eine der beiden Untereinheiten von IL-12 und IL-23. Diese Cytokine unterstützen T_H1- und T_H17-Reaktionen, und die genetisch bedingte Variabilität der p40-Expression, die zu einer geringeren Produktion von IL-12 und IL-23 führt, hängt offensichtlich mit schwerem Asthma zusammen. Ein viertes Kandidatengen für Anfälligkeit, das den β-adrenergen Rezeptor codiert, liegt ebenfalls in dieser Region. Varianten dieses Rezeptors sind möglicherweise mit Veränderungen der Reaktionsfähigkeit der glatten Muskulatur auf endogene und pharmakologische Liganden assoziiert.

Da es immer wieder notwendig ist, die genetischen Grundlagen von komplexen Krankheitsbildern zu ermitteln, hat man inzwischen zahlreiche potenzielle Anfälligkeitsgene entdeckt. Relativ kleine Regionen des Genoms, bei denen man herausgefunden hat, dass dort Gene für eine veränderte Krankheitsanfälligkeit liegen, enthalten möglicherweise viele infrage kommende Kandidatengene, was sich aufgrund ihrer bekannten physiologischen Aktivitäten einschätzen lässt. Um das Gen oder die Gene zu identifizieren, die tatsächlich zur Krankheit führen, sind möglicherweise Studien mit sehr großen Patienten- und Kontrollgruppen erforderlich. Für die chromosomale Region 5q31-33 ist es jetzt noch zu früh, um zu wissen, wie bedeutsam jeder der einzelnen Polymorphismen für die komplexe Genetik der Atopie ist.

Eine zweite Form der vererbbaren Variabilität bei den IgE-Reaktionen hängt mit der HLA-Klasse-II-Region (der humanen MHC-Klasse-II-Region) zusammen. Sie betrifft Reaktionen gegen spezifische Allergene und nicht eine allgemeine Anfälligkeit für eine Atopie. Die IgE-Produktion als Reaktion auf bestimmte Allergene ist mit bestimmten HLA-Klasse-II-Allelen assoziiert. Das lässt den Schluss zu, dass bestimmte Peptid:MHC-Kombinationen möglicherweise eine starke T_H2-Reaktion begünstigen. So sind beispielsweise IgE-Reaktionen auf einige Antigene aus Beifußpollen mit Haplotypen verknüpft, die das HLA-Klasse-II-Allel DRB1*1501 enthalten. Viele Menschen tragen deshalb schon eine allgemeine Prädisposition für eine T_H2-Reaktion und reagieren daher auf einige Antigene stärker als andere. Bei allergischen Reaktionen auf Wirkstoffe wie Penicillin hat man ursprünglich vermutet, dass zwischen dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Atopie und HLA-Klasse II ein Zusammenhang besteht. Neuere Untersuchungen haben jedoch ergeben, dass einige Wirkstoffe auf eine Weise mit spezifischen HLA-Allelen interagieren, dass sich die Struktur des Peptidantigens ändert, das in der Furche des HLA-Moleküls gebunden ist. Die so veränderten Peptide können eine Autoimmunreaktion auslösen. Ein Beispiel dafür ist die Bindung des krampflösenden Wirkstoffs Carbamazepin an HLA-B15:02 des entsprechenden HLA-B-Allels und das daran gebundene Peptid. Die Immunantwort auf diesen Carbamazepin:Peptid:HLA-B-Komplex kann zur Entwicklung einer toxischen Nekrolyse der Epidermis führen, eine schwerwiegende, durch das Immunsystem vermittelte Hautreaktion, bei der es aufgrund der Nekrose zu einem großflächigen Verlust der Haut kommt, sodass die Haut wie verbrannt aussieht.

Wahrscheinlich gibt es auch Gene, die nur bestimmte Merkmale einer Krankheit betreffen. Bei Asthma beispielsweise gibt es Hinweise darauf, dass verschiedene Gene mindestens drei Komponenten der Krankheit beeinflussen – IgE-Produktion, Entzündungsreaktion und klinische Reaktionen auf bestimmte Behandlungsmaßnahmen. Der Polymorphismus auf Chromosom 20 im Gen für die Metalloproteinase ADAM33 , die von den Zellen der glatten Muskulatur in den Bronchien und von Lungenfibroblasten exprimiert wird, wurde mit Asthma und Hyperreaktivität der Bronchien in Zusammenhang gebracht. Dies ist wahrscheinlich ein Beispiel für eine genetische Variabilität bei den Entzündungsreaktionen der Lunge und den pathologischen Veränderungen in der Anatomie der Atemwege (Remodellierung der Atemwege). Das Filaggrin der Haut trägt in hohem Maß zur normalen Barrierefunktion der Haut bei, indem es die Keratinmoleküle in die Lipidhülle der verhornenden Keratinocyten einbindet. Funktionsverlustmutationen im Gen für Filaggrin führen zur Entwicklung von Ekzemen. Aufgrund noch unbekannter Mechanismen können Mutationen in Filaggrin auch zur Entwicklung von Asthma beitragen. Fast die Hälfte der Menschen in den USA, die an starken Ekzemen leiden, tragen mindestens ein mutiertes Filaggrinallel. Zwischen 7 und 10 % der weißen Bevölkerung tragen eine Funktionsverlustmutation im Filaggringen und die Häufigkeit dieser Mutation ist bei Menschen mit Asthma deutlich höher.

Umweltfaktoren können mit der genetisch bedingten Anfälligkeit in Wechselwirkung treten und eine allergische Erkrankung hervorrufen

Anfälligkeitsstudien deuten darauf hin, dass Umweltfaktoren und die genetische Variabilität zu jeweils etwa 50 % zum Risiko beitragen, eine Atopie zu entwickeln. Die Häufigkeit von atopischen allergischen Erkrankungen, insbesondere von Asthma , nimmt in den wirtschaftlich entwickelten Regionen der Welt immer mehr zu. Dies ist wahrscheinlich auf die Veränderung von Umweltfaktoren zurückzuführen, die sich auf Betroffene mit einem genetischen Hintergrund auswirken, durch den sie für eine Atopie prädisponiert sind. Interessant ist dabei, dass Asthma zwar in den ökonomisch unterentwickelten Regionen in Afrika weniger häufig auftritt, dass aber unter Amerikanern mit afrikanischen Vorfahren Asthma häufiger ist und einen schwereren Verlauf zeigt als bei Amerikanern ohne afrikanische Wurzeln.

Die Häufigkeit von Atopien und insbesondere von allergischem Asthma hat in den vergangenen 50–60 Jahren in den Industrieländern ständig zugenommen. Eine Hypothese für diese ständige Zunahme geht davon aus, dass sich das Auftreten von Infektionskrankheiten bei Kleinkindern verändert hat, indem sich die Bevölkerung immer mehr vom ländlichen in den städtischen Raum bewegt hat. Und diese Verschiebung hat dazu geführt, dass es in den ersten Lebensjahren zu weniger Kontakten mit Mikroorganismen kommt, etwa im Zusammenhang mit Tieren auf einem Bauernhof oder mit Mikroorganismen im Boden. Diese Veränderung wiederum führt möglicherweise zu Veränderungen der Mikroflora im Darm, die eine wichtige immunmodulierende Funktion besitzt (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_12). Dass Veränderungen bei den Kontakten mit ubiquitären Mikroorganismen als mögliche Ursache für das verstärkte Auftreten von Atopien infrage kommen, wurde bereits im Jahr 1989 postuliert, und daraus ging letztendlich die Hygienehypothese hervor (Abb. 14.7). Die ursprüngliche Hypothese besagte, dass eine weniger hygienische Umgebung, vor allem mit Bedingungen, wie sie in weniger entwickelten ländlichen Regionen herrschen, in der frühen Kindheit eine Prädisposition für Infektionen mit sich bringen, die dazu beitragen, dass man vor einer Atopie und vor allergischem Asthma geschützt ist. Ursprünglich hatte man formuliert, dass die Schutzwirkung durch Mechanismen entstehen könnte, die Immunantworten von der Erzeugung von T_H2-Zellen (und den damit zusammenhängenden Cytokinen, die eine Prädisposition für die IgE-Produktion auslösen) wegführen und auf die Entwicklung von T_H1-Zellen verlagern. Dadurch würden Reaktionen unterbunden, die zur IgE-Produktion führen, und stattdessen Reaktionen begünstigt, die einen Isotypwechsel zu IgE unterdrücken.

Die starke negative Korrelation zwischen Infektionen mit Helminthen (beispielsweise Hakenwürmern und Schistosomen) und dem Auftreten von allergischen Erkrankungen deutet aber darauf hin, dass diese Vorstellung zu einfach ist. Eine Untersuchung in Venezuela zeigte, dass Kinder, die längere Zeit mit Wirkstoffen gegen Helminthen behandelt wurden, häufiger Atopien entwickelten als unbehandelte Kinder, die von Parasiten stark befallen waren. Da Helminthen eine starke T_H2-vermittelte IgE-Reaktion hervorrufen, widersprach diese Beobachtung anscheinend der Hygienehypothese.

Eine mögliche Erklärung für diesen offensichtlichen Widerspruch geht davon aus, dass alle Arten von Infektionen vor der Entwicklung einer Atopie schützen können. Die Immunantworten, die durch Infektionen ausgelöst werden, beinhalten auch die Produktion von Cytokinen wie IL-10 und TGF-β, möglicherweise als Bestandteil der homöostatischen Reaktionen, die einsetzen, sobald die Infektion unter Kontrolle gebracht ist. IL-10 und TGF-β unterdrücken T_H17-Reaktionen (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec23 und 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec25). Ein großer Teil der allergischen Reaktionen wird durch Antigene ausgelöst, die über die Schleimhäute in den Körper gelangen, etwa über das Atem- oder das Darmepithel. Das mucosale Immunsystem des Menschen hat in der Evolution Mechanismen entwickelt, die Reaktionen auf die kommensale Flora und Umweltantigene (beispielsweise Antigene aus der Nahrung) regulieren (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_12) und bei denen IL-10/TGF-β-produzierende T_reg-Zellen gebildet werden. Der Grundgedanke dieser aktuellen Version der Hygienehypothese besagt, dass die verminderten frühen Kontakte mit verbreiteten pathogenen Mikroorganismen und kommensalen Bakterien in gewisser Weise dazu führt, dass die T_reg-Zellen im Körper weniger effektiv gebildet werden, sodass sich das Risiko für eine allergische Reaktion auf ein häufig vorkommendes Umweltantigen erhöht.

Es gibt Hinweise darauf, dass bestimmte Arten von Infektionen in der Kindheit (mit Ausnahme einiger Infektionen der Atemwege, die wir weiter unten besprechen) vor der Entwicklung einer allergischen Erkrankung schützt, was die Bedeutung unterstreicht, die Störungen in immunregulatorischen Signalwegen für die Anfälligkeit für Asthma besitzen. Jüngere Kinder in Familien mit drei oder mehr älteren Geschwistern und Kinder unter sechs Monaten, die mit anderen Kindern in Tagesbetreuungsstätten in Kontakt kommen, sind anscheinend teilweise vor Atopien und Asthma geschützt – in beiden Situationen sind die Kinder Infektionen stärker ausgesetzt. Darüber hinaus sind Kinder, die in jungen Jahren auf einem Bauernhof leben oder einen Hund in der Familie haben, ebenfalls zu einem gewissen Maß vor Atopien und Asthma geschützt, wahrscheinlich weil sie mit den Mikroorganismen in Kontakt kommen, die mit einem Bauernhof oder Haustieren assoziiert sind. Darüber hinaus ist die frühe Besiedlung des Darms mit kommensalen Bakterien wie den Lactobazillen oder Bifidobakterien oder eine Infektion mit den darmspezifischen pathogenen Toxoplasma gondii oder Helicobacter pylori , ebenfalls mit einem verringerten Auftreten von allergischen Erkrankungen verbunden. Es gibt auch zunehmend Hinweise darauf, dass die wiederholte Einnahme von Antibiotika in den frühen Lebensjahren das Risiko für Asthma erhöht.

Eine frühere Infektion mit dem Hepatitis-A-Virus (HAV) schließt eine Anfälligkeit für eine Atopie eher aus. Eine mögliche Erklärung für diesen Zusammenhang besteht darin, dass das humane Äquivalent zum Tim-1-Protein der Maus (Abschn. 14.1.3) der zelluläre Rezeptor für das Hepatitis-A-Virus (HAVCR1) ist. Die Infektion von T-Zellen mit dem Hepatitis-A-Virus kann demnach deren Differenzierung und Cytokinproduktion direkt beeinflussen und so die Entwicklung von Reaktionen begrenzen, die IgE hervorbringen.

Im Gegensatz dazu gibt es Hinweise darauf, dass Kinder mit Bronchiolitisanfällen in Verbindung mit dem respiratorischen Syncytialvirus (RSV) stärker dazu neigen, später einmal Asthma zu entwickeln. Bei Kindern, die mit einer RSV-Infektion in eine Klinik kommen, verschiebt sich die Cytokinproduktion von IFN-γ zu IL-4, wodurch sich möglicherweise die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass sie T_H2-Reaktionen entwickeln und mehr IgE produzieren. Diese Auswirkung von RSV hängt wahrscheinlich vom Alter ab, in dem die erste Infektion stattfand. Der Infektion von neugeborenen Mäusen mit RSV im Experiment folgte eine geringere Zunahme der IFN-γ-Reaktion als bei Mäusen, die im Alter von vier oder acht Wochen infiziert wurden. Wenn diese Mäuse im Alter von 12 Wochen erneut mit RSV infiziert wurden, litten die Tiere, die als Neugeborene das erste Mal infiziert wurden, an einer schwereren Lungenentzündung als die Mäuse, bei denen die erste Infektion im Alter von vier oder acht Wochen erfolgte.

Weitere Umweltfaktoren, die möglicherweise zur Zunahme führen, sind Veränderungen in der Ernährung, Antigenkontakte, die Verschmutzung der Erdatmosphäre und Tabakrauch. Die Zunahme von nichtallergischen Herz-Lungen-Erkrankungen, beispielsweise der chronischen Bronchitis, konnte man der Umweltverschmutzung zuschreiben, aber bei den allergischen Krankheiten war dieser Beweis bis jetzt schwer zu führen. Es gibt jedoch zunehmend Belege dafür, dass es zwischen den Allergenen und der Verschmutzung zu einer Wechselwirkung kommt, vor allem bei Personen, die genetisch bedingt dafür anfällig sind. Abgaspartikel aus Dieselmotoren hat man in diesem Zusammenhang bis jetzt am intensivsten untersucht. Sie erhöhen die IgE-Produktion um das 20- bis 50-Fache, wenn sie in Kombination mit einem Allergen auftreten, und es kommt zur Produktion von T_H2-Cytokinen. Reaktive, oxidativ wirkende chemische Verbindungen wie Ozon werden aufgrund der Verschmutzung produziert und Personen, die mit dieser Art von Belastung weniger gut zurechtkommen, unterliegen möglicherweise einem erhöhten Risiko für eine allergische Erkrankung.

Die Gene GSTP1 und GSTM1 , die eventuell für diese Anfälligkeit verantwortlich sind, gehören zur Superfamilie der Glutathion-S-Transferasen, die für die Abwendung von oxidativem Stress von Bedeutung sind. Menschen, die auf Beifußpollen allergisch reagieren und bestimmte Allelvarianten dieser Gene tragen, zeigen eine stärkere Hyperreaktivität der Atemwege, wenn sie Dieselabgaspartikeln und gleichzeitig dem Allergen ausgesetzt sind, als dem Allergen allein. Eine Untersuchung in Mexico City über die Auswirkungen der Ozonwerte in der Atmosphäre auf atopische Kinder mit allergischem Asthma hat ergeben, dass Kinder mit dem Null-Allel von GSTM1 für eine Hyperreaktivität der Atemwege bei bestimmten Ozonwerten anfälliger sind als Kinder ohne diese Mutation. Untersuchungen an Mäusen deuten darauf hin, dass die myeloischen Zellen der Atemwege, die große Mengen an Superoxid produzieren, die Situation bei antigeninduzierter Hyperreaktivität der Atemwege noch verschlechtern, was noch einmal bestätigt, dass reaktive Sauerstoffspezies wie Ozon und Superoxid potenziell zur Verschlimmerung von Asthma beitragen. Inhibitoren der NADPH-Oxidase, die für die Produktion des Superoxids verantwortlich ist, verringern bei sensibilisierten und mit Allergenen belasteten Tieren die antigeninduzierte Hyperreaktivität der Atemwege. Die adoptive Übertragung von superoxidproduzierenden myeloischen Zellen in die Atemwege von sensibilisierten und mit Allergenen belasteten Mäusen führt hingegen zu einer deutlichen Verschlimmerung der Hyperreaktivität.

Regulatorische T-Zellen können allergische Reaktionen kontrollieren

Der Befund, dass die Behandlung von mononucleären Zellen des peripheren Blutes (vor allem Lymphocyten und Monocyten) von atopischen Personen mit Anti-CD3- und Anti-CD28-Antikörpern die Produktion von relevanten Mengen an T_H2-Cytokinen stimuliert, während eine entsprechende Behandlung von Zellen aus nichtatopischen Personen diese Wirkung nicht hervorruft, deutet darauf hin, dass zirkulierende Leukocyten bei atopischen Personen bereits in einer Weise stimuliert sind, dass sie zur Erzeugung von Typ-2-Immunantworten vorprogrammiert sind. Immer mehr Studien liefern Hinweise darauf, dass regulatorische Mechanismen, die normalerweise dazu dienen, übermäßig aggressive Typ-2-Immunantworten zu unterdrücken, bei Personen mit einer Atopie ebenfalls anormal ablaufen. Wenn CD4⁺CD25⁺-T_reg-Zellen aus dem peripheren Blut von atopischen Personen gemeinsam mit polyklonal aktivierten CD4⁺-T-Zellen kultiviert werden, sind sie bei der Unterdrückung der Produktion von T_H2-Cytokinen weniger effektiv als die entsprechenden T_reg-Zellen aus nichtatopischen Personen. Dieser Defekt war während der Pollenflugzeit sogar noch stärker ausgeprägt. Weitere Hinweise für den Einfluss der T_reg-Zellen auf Atopien erhält man bei Versuchen mit Mäusen, die einen Defekt des Transkriptionsfaktors FoxP3 aufweisen. Dieser ist der Hauptschalter sowohl für die Bildung von natürlichen (aus dem Thymus stammenden) T_reg-Zellen als auch einigen induzierten T_reg-Zelltypen. Die Mäuse entwickeln dann verschiedene Atopiesymptome, beispielsweise eine erhöhte Zahl von eosinophilen Zellen im Blut und erhöhte Spiegel an zirkulierenden IgE-Antikörpern sowie spontane allergische Entzündungen der Atemwege. Die Beeinflussung des T_reg-Weges kann bei Mäusen die im Experiment ausgelöste asthmatische Entzündung abmildern. Die erhöhte Expression des entzündungshemmenden Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) durch Behandlung mit IFN-γ oder nichtmethylierter CpG-DNA kann die Entstehung oder Aktivierung von T_reg-Zellen auslösen. Die Induktion der IDO-Aktivität bei residenten dendritischen Zellen in der Lunge durch Stimulation mit CpG-DNA verstärkt die T_reg-Aktivität und mildert künstlich erzeugtes Asthma bei Mäusen ab. Diese Befunde deuten darauf hin, dass sich Therapien, die darauf abzielen, die T_reg-Funktion zu verstärken, bei Asthma und anderen atopischen Erkrankungen positiv auswirken können. Weitere immunregulatorische Moleküle, die als Immuntherapeutika für die Behandlung von Asthma infrage kommen, sind beispielsweise die Cytokine IL-35 und IL-27, die wie IL-10 T_H2-Reaktionen hemmen können. Alternativ kann auch die Blockade des Cytokins IL-31 vorteilhaft sein, da IL-31 T_H2-stimulierte Entzündungen fördert.

Zusammenfassung

Allergene sind allgemein harmlose Antigene, die bei anfälligen Individuen eine IgE-Antikörperantwort hervorrufen. Solche Antigene diffundieren in der Regel nur in sehr geringen Mengen durch die Schleimhautoberflächen und lösen eine Immunantwort vom Typ 2 aus. Die Differenzierung von naiven allergenspezifischen T-Zellen zu T_H2-Zellen wird von Cytokinen wie IL-4 und IL-13 begünstigt. Allergenspezifische T_H2-Zellen, die IL-4 und IL-13 produzieren, stimulieren allergenspezifische B-Zellen, IgE zu produzieren. Die spezifischen IgE-Antikörper, die als Reaktion auf das Allergen gebildet werden, binden an den hochaffinen IgE-Rezeptor auf Mastzellen und basophilen Zellen. Diese Zellen können die IgE-Produktion noch verstärken, da sie nach Aktivierung IL-4 freisetzen und den CD40-Liganden exprimieren. Sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren beeinflussen die Neigung, IgE im Übermaß zu produzieren. Ist IgE als Antwort auf ein Allergen einmal gebildet worden, so löst eine erneute Exposition gegenüber dem Antigen eine allergische Reaktion aus. Wir beschreiben diese Mechanismen und das Krankheitsbild der allergischen Reaktionen im nächsten Teil dieses Kapitels.

Effektormechanismen bei IgE-abhängigen allergischen Reaktionen

Allergische Reaktionen werden ausgelöst, wenn Allergene das an den hochaffinen Rezeptor FcεRI der Mastzellen gebundene IgE quervernetzen. Mastzellen befinden sich an den mucosalen Oberflächen des Körpers. Ihre Funktion besteht darin, die Aktivitäten des Immunsystems auf lokale Infektionen zu lenken. Werden Mastzellen aktiviert, lösen sie Entzündungsreaktionen aus, indem sie in vorgeformten Granula gespeicherte, pharmakologisch wirksame Mediatoren, beispielsweise Histamin, freisetzen und nach ihrer Aktivierung an der Plasmamembran Prostaglandine, Leukotriene und den plättchenaktivierenden Faktor synthetisieren. Sie setzen nach der Aktivierung auch Cytokine und Chemokine frei. Bei einer allergischen Reaktion verursachen sie sehr unangenehme Reaktionen gegen harmlose Antigene, die in keinerlei Zusammenhang mit zu bekämpfenden Krankheitserregern stehen. Je nach Dosis des Antigens und seinem Eintrittsweg in den Körper sind die Folgen der IgE-vermittelten Mastzellaktivierung sehr unterschiedlich: Die Symptome reichen von geschwollenen Augen und Rhinitis, wenn die Bindehaut des Auges und das Nasenepithel mit Pollen in Kontakt gekommen sind. bis hin zum lebensbedrohlichen Kreislaufkollaps bei der systemischen Anaphylaxie (Abb. 14.8). Auf die durch Mastzellendegranulierung hervorgerufene Sofortreaktion folgt, mehr oder weniger abhängig von der Erkrankung, eine länger anhaltende Entzündung, die auf die Aktivierung weiterer Effektorleukocyten – vor allem T_H2-Lymphocyten, eosinophile und basophile Zellen – zurückzuführen ist.

IgE ist größtenteils an Zellen gebunden und bewirkt auf anderen Wegen als die übrigen Antikörperisotypen Effektormechanismen des Immunsystems

Antikörper aktivieren Effektorzellen wie Mastzellen, indem sie an Rezeptoren binden, die für die konstanten Fc-Domänen spezifisch sind. Die meisten Antikörper binden nur dann an Fc-Rezeptoren, wenn ihre Antigenbindungsstellen ein spezifisches Antigen gebunden haben und so einen Immunkomplex aus Antigen und Antikörper bilden. IgE bildet jedoch eine Ausnahme. Es wird vom hochaffinen Fcε-Rezeptor eingefangen, der für die Fc-Region des IgE in Abwesenheit von gebundenem Antigen spezifisch ist. Das bedeutet, dass IgE im Gegensatz zu anderen Antikörpern, die vor allem in den Körperflüssigkeiten vorkommen, zum größten Teil an Zellen gebunden ist, die diesen Rezeptor besitzen, und zwar an Mastzellen in den Geweben sowie an basophile Zellen im Blutkreislauf und in Entzündungsherden. Die Vernetzung von zellgebundenem IgE durch spezifische multivalente Antigene löst die Aktivierung der Mastzellen am Eintrittsort des Antigens in das Gewebe aus. Die Ausschüttung von inflammatorischen Lipidmediatoren, Cytokinen und Chemokinen lockt basophile und eosinophile Zellen an den Ort der IgE-vermittelten Reaktionen; diese Zellen verstärken die allergische Reaktion weiter. Dadurch werden auch T_H2-Zellen angelockt, die dann eine lokale zelluläre Immunantwort vom Typ 2 auslösen können.

Es gibt zwei Typen IgE-bindender Fc-Rezeptoren. Der erste, FcεRI , wird auf Mastzellen und basophilen Zellen exprimiert und ist ein zur Immunglobulinsuperfamilie gehörender hochaffiner Rezeptor (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_10#Sec27). Wenn der an diesen Rezeptor gebundene IgE-Antikörper durch die Bindung eines spezifischen Antigens vernetzt wird, überträgt FcεRI über seine intrazelluläre Domäne ein Aktivierungssignal. Dieses rekrutiert und aktiviert die verstärkend wirkende Tyrosinkinase Syk , die ein breites Spektrum von Proteinen in nachgeschalteten Effektorwegen phosphoryliert und aktiviert. Hohe IgE-Konzentrationen, wie sie bei Menschen mit allergischen Erkrankungen oder Infektionen mit Parasiten vorkommen, können zu einer deutlichen Zunahme von FcεRI an den Oberflächen von Mastzellen, einer erhöhten Empfindlichkeit der Zellen für eine Aktivierung durch niedrige Konzentrationen spezifischer Antigene und zu einer deutlich stärkeren IgE-vermittelten Freisetzung von chemischen Mediatoren und Cytokinen führen.

Der zweite IgE-Rezeptor, FcεRII , den man allgemein mit CD23 bezeichnet, ist ein C-Typ-Lektin und mit FcεRI strukturell nicht verwandt. Dieser Rezeptor bindet IgE mit niedriger Affinität. CD23 kommt auf vielen verschiedenen Zellen vor, zum Beispiel auf B-Zellen, aktivierten T-Zellen, Monocyten, Eosinophilen, Blutplättchen, follikulären dendritischen Zellen und manchen Thymusepithelzellen. Man hatte angenommen, dass der Rezeptor bei der Regulation der IgE-Konzentrationen eine entscheidende Rolle spielt. Knockout-Stämme von Mäusen, bei denen das CD23-Gen inaktiviert wurde, entwickeln immer noch eine relativ normale polyklonale IgE-Reaktion. Dennoch spielt CD23 unter bestimmten Bedingungen bei der Erhöhung des IgE-Antikörpertiters eine Rolle. Reaktionen gegen ein spezifisches Antigen werden verstärkt, wenn das gleiche Antigen in einem Komplex mit IgE auftritt. Bei Mäusen, denen das CD23-Gen fehlt, erfolgt eine solche Verstärkung nicht. Das hat man so gedeutet, dass CD23 auf antigenpräsentierenden Zellen beim Einfangen von Antigenkomplexen mit IgE beteiligt ist.

Mastzellen sind in Geweben lokalisiert und maßgeblich an allergischen Reaktionen beteiligt

Die Bezeichnung „Mastzellen “ geht auf Paul Ehrlich zurück, der sie als gemästete Zellen in den Mesenterien von Kaninchen beschrieb. Wie basophile Zellen enthalten auch Mastzellen cytoplasmatische Granula, in denen viele saure Proteoglykane gespeichert werden, die sich mit basischen Farbstoffen anfärben lassen. Mastzellen stammen von hämatopoetischen Stammzellen ab, reifen aber lokal heran und halten sich häufig in der Nähe von Oberflächen auf, die Krankheitserregern und Allergenen ausgesetzt sind, etwa in den mucosalen Geweben und den Bindegeweben, die Blutgefäße umgeben. Die Mastzellen der Schleimhäute unterscheiden sich in einigen Merkmalen von den submucosalen Mastzellen beziehungsweise den Mastzellen der Bindegewebe, aber sie alle tragen zu allergischen Reaktionen bei. Zu den wichtigsten Faktoren, die das Wachstum und die Entwicklung von Mastzellen regulieren, gehören der Stammzellfaktor (der Ligand für die Rezeptortyrosinkinase Kit), IL-3 und T_H2-assoziierte Cytokine wie IL-4 und IL-9. Mäuse mit einem Kit-Defekt besitzen keine differenzierten Mastzellen. Sie produzieren zwar IgE, können aber keine IgE-vermittelten Entzündungsreaktionen entwickeln. Das zeigt, dass solche Reaktionen fast vollständig von Mastzellen abhängen. Die Aktivierung der Mastzellen hängt von der Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-Kinase ) durch Kit in den Mastzellen ab. Es ließ sich zeigen, dass die pharmakologische Inaktivierung der p110δ-Isoform der PI-3-Kinase Mäuse vor allergischen Reaktionen schützt. Inhibitoren der verstärkend wirkenden Tyrosinkinase Syk sind wahrscheinlich auch zur Blockierung von IgE-abhängigen Mastzellreaktionen geeignet.

Mastzellen exprimieren FcεRI dauerhaft auf ihrer Oberfläche und werden aktiviert, wenn Antigene FcεRI-gebundenes IgE vernetzen (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_10#Fig43). Schon relativ niedrige Allergenkonzentrationen reichen aus, die Degranulierung in Gang zu setzen. In den Geweben gibt es zahlreiche Mastzellenvorläufer, die sich unter den Bedingungen einer allergischen Entzündung schnell zu reifen Mastzellen differenzieren können und dadurch die Fortsetzung der allergischen Reaktion befördern. Die Degranulierung der Mastzellen erfolgt innerhalb von Sekunden nach der Antigenbindung, wobei eine ganze Reihe vorgefertigter und neu synthetisierter Entzündungsmediatoren ausgeschüttet werden (Abb. 14.9). Zu den Inhaltsstoffen der Granula gehören Histamin – ein kurzlebiges, vasoaktives Amin –, Serinesterasen und Proteasen wie die Chymase und die Tryptase.

Für Histamin sind vier Rezeptoren bekannt – H₁ bis H₄ –, mit denen das Molekül interagiert. Jeder dieser Rezeptoren ist mit einem G-Protein gekoppelt. Histamin wirkt über den H₁-Rezeptor auf lokale Blutgefäße und erhöht dadurch an diesen Stellen unmittelbar den Blutfluss und die Gefäßpermeabilität. Das führt zu einem Ödem und einer lokalen Entzündung. Histamin aktiviert neurale Rezeptoren und ist deshalb auch ein wichtiger Auslöser für Juckreiz und Niesen. Durch die Interaktion von Histamin mit dem H₁-Rezeptor auf dendritischen Zellen kann das Molekül die Antigenpräsentation und das Priming der T_H1-Zellen fördern. Durch die Wirkung auf den H₁-Rezeptor auf T-Zellen erhöhen sich die Proliferation der T_H1-Zellen und die Produktion von IFN-γ. Durch die Wirkung auf die Rezeptoren H₂, H₃ und H₄ auf verschiedenen Leukocyten und Gewebezellen trägt Histamin zu atopischer Dermatitis, chronischer Urticaria und mehren Autoimmunkrankheiten bei.

Die Mastzellen des Menschen werden aufgrund ihres Proteasegehalts und ihres Aufenthaltsorts im Gewebe in Untergruppen eingeteilt. Die Mastzellen in den Schleimhautepithelien exprimieren Tryptase als primäre Serinprotease. Diese Zellen bezeichnet man mit MC_T . Mastzellen in den submucosalen Regionen und in anderen Bindegeweben exprimieren vor allem Chymase, Tryptase, Carboxypeptidase A und Cathepsin G; man bezeichnet sie mit MC_CT. Die Proteasen, die von den Mastzellen freigesetzt werden, aktivieren Matrixmetalloproteinasen, die Proteine in der extrazellulären Matrix abbauen, wodurch sich die Gewebestruktur auflöst und das Gewebe geschädigt wird. Die positiven Effekte dieser Proteasen bestehen darin, dass sie beispielsweise Proteingifte von Tieren abbauen und so allergische Reaktionen gegen diese Substanzen verhindern.

Nach der Aktivierung durch FcεRI setzen Mastzellen nicht nur vorgeformte Mediatoren wie Histamin und Serinproteasen frei, die in ihren intrazellulären Granula gespeichert sind, sondern sie synthetisieren und sezernieren auch Chemokine, Cytokine und Lipidmediatoren – Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxane (die man insgesamt als Eicosanoide bezeichnet) und den plättchenaktivierenden Faktor (platelet activating factor, PAF). MC_T- und MC_CT-Mastzellen produzieren beispielsweise das Cytokin IL-4, das Immunantworten vom Typ 2 unterstützt. Diese Mediatoren tragen zu akuten und zu chronischen Entzündungsreaktionen bei. Vor allem die Lipidmediatoren wirken sowohl schnell als auch dauerhaft und verursachen Kontraktionen der glatten Muskulatur, eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schleimfreisetzung. Außerdem induzieren sie den Zustrom und die Aktivierung von Leukocyten, die zur allergischen Entzündung beitragen.

Eicosanoide leiten sich vor allem aus Arachidonsäure ab, einer membranassoziierten Fettsäure. Diese wird durch die Phospholipase A2 von Membranphospholipiden abgespalten. Phospholipase A2 wiederum wird aufgrund der Zellaktivierung in der Plasmamembran stimuliert. Arachidonsäure kann durch zwei Reaktionswege modifiziert werden, sodass Lipidmediatoren gebildet werden. Die Modifikation über den Cyclooxygenaseweg führt zu Prostaglandinen und Thromboxanen , während Leukotriene über den Lipoxygenaseweg entstehen. Prostaglandin D₂ ist das wichtigste Prostaglandin, das Mastzellen produzieren; es rekrutiert T_H2-Zellen, eosinophile und basophile Zellen, die alle das zugehörige Rezeptorprotein PTGDR exprimieren. Prostaglandin D₂ ist ein entscheidender Faktor für die Entwicklung von allergischen Krankheiten wie Asthma, und Polymorphismen im PTGDR-Gen wurden mit einem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht, Asthma zu entwickeln. Die Leukotriene (speziell C4, D4 und E4) sind wichtig für die Aufrechterhaltung der Entzündungsreaktion in den Geweben. Nichtsteroidale und entzündungshemmende Wirkstoffe wie Acetylsalicylsäure und Ibuprofen hemmen die Prostaglandinproduktion. Sie inhibieren die Cyclooxygenase , die bei der Synthese der Prostaglandine aus Arachidonsäure die Ringstruktur bildet.

Mastzellen setzen nach ihrer Aktivierung auch große Mengen des Cytokins TNF-α frei. Ein Teil davon stammt aus Speichern in den Granula, ein Teil wird auch durch die aktivierten Mastzellen neu synthetisiert. TNF-α aktiviert Endothelzellen, die daraufhin verstärkt Adhäsionsmoleküe exprimieren. So steigt der Einstrom von proinflammatorischen Leukocyten und Lymphocyten in das betroffene Gewebe (Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_3). Darüber hinaus tragen die Mastzellen als Reaktion auf eine Infektion mit Mikroorganismen in den peripheren Geweben bedeutend zum Einstrom der Leukocyten in die regionalen Lymphknoten bei.

Aufgrund der Aktivitäten all dieser Mediatoren löst die IgE-vermittelte Aktivierung der Mastzellen eine umfangreiche Kaskade von Entzündungsreaktionen aus, die durch die Rekrutierung von verschiedenen Leukocytengruppen wie Eosinophile, Basophile, T_H2-Lymphocyten und B-Zellen verstärkt wird. Diese Reaktion ist im Rahmen der normalen Immunität als Abwehrmechanismus des Wirtes gegen Infektionen mit Parasiten (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_10#Sec28) von physiologischer Bedeutung. Bei einer allergischen Reaktion haben jedoch die akuten und chronischen Entzündungsreaktionen , die durch die Aktivierung der Mastzellen verursacht werden, bedeutsame pathophysiologische Folgen. Dies lässt sich an den Krankheiten ablesen, die mit allergischen Reaktionen auf Antigene aus der Umwelt verknüpft sind. Die Funktion der Mastzellen beschränkt sich jedoch nicht nur auf IgE-stimulierte Entzündungsreaktionen. Man nimmt immer mehr an, dass Mastzellen bei der Immunregulation genauso eine Rolle spielen. Sie können durch Neuropeptide wie Substanz P und auch durch TLR-Liganden stimuliert werden. Als Reaktion auf mehrfache Reize können sie das immunsuppressive Cytokin IL-10 sezernieren und unterdrücken dadurch T-Zell-Reaktionen. Außerdem verhindern Wechselwirkungen zwischen Mastzellen und regulatorischen T-Zellen eine Degranulierung der Mastzellen.

Eosinophile und basophile Zellen verursachen bei allergischen Reaktionen Entzündungen und Gewebeschäden

Eosinophile Zellen sind granulocytäre Leukocyten, die aus dem Knochenmark stammen. Ihre Bezeichnung weist darauf hin, dass ihre Granula argininreiche basische Proteine enthalten, die sich mit dem sauren Farbstoff Eosin leuchtend orange färben lassen. Bei einem gesunden Menschen machen die Eosinophilen weniger als 6 % der Leukocyten im Blutkreislauf aus. Die meisten von ihnen halten sich in den Geweben auf, besonders im Bindegewebe direkt unter den Epithelien der Atemwege, des Darms und des Urogenitaltrakts. Das lässt auf eine Funktion dieser Zellen bei der Abwehr von eindringenden Fremdorganismen schließen. Sie verfügen auf der Zelloberfläche über zahlreiche Rezeptoren, beispielsweise für Cytokine (etwa IL-5), außerdem Fcγ- und Fcα-Rezeptoren sowie die Komplementrezeptoren CR1 und CR3, durch die sie aktiviert und zur Degranulierung angeregt werden. So können beispielsweise Parasiten, die mit IgG, C3b oder IgA bedeckt sind, diese Degranulierung der Eosinophilen auslösen. Bei allergischen Gewebereaktionen tragen die im Allgemeinen hohen Konzentrationen von IL-5, IL-3 und GM-CSF wahrscheinlich zur Degranulierung bei.

Die Eosinophilen erfüllen nach ihrer Aktivierung zwei Arten von Effektorfunktionen . Erstens schütten sie hoch toxische Granulaproteine und freie Radikale aus, die Mikroorganismen und Parasiten töten, aber bei allergischen Reaktionen beträchtliche Schäden im Körpergewebe verursachen können (Abb. 14.10). Zweitens synthetisieren diese Zellen chemische Mediatoren wie Prostaglandine, Leukotriene und Cytokine, die die Entzündungsreaktion verstärken, indem sie die Epithelzellen aktivieren und weitere eosinophile Zellen und Leukocyten anlocken und ebenfalls aktivieren. Bei chronischen Entzündungsreaktionen können die Eosinophilen auch bei morphologischen Veränderungen der Gewebe in den Atemwegen mitwirken.

Die Zellen, die man später als Eosinophile bezeichnete, wurden im 19. Jahrhundert im Zusammenhang mit der ersten Beschreibung eines pathologischen Zustands entdeckt, den man als Status asthmaticus bezeichnet. Dabei handelt es sich um einen schweren Asthmaanfall , der nicht auf eine Behandlung anspricht und schließlich zu Atemversagen und zum Tod führt. Die genaue Funktion dieser Zellen bei allergischen Erkrankungen allgemein ist aber bis jetzt nicht bekannt. So veranlassen beispielsweise allergische Gewebereaktionen wie solche, die chronisches Asthma, eine Degranulierung der Mastzellen und eine T_H2-Aktivierung hervorrufen, die Eosinophilen dazu, sich im Gewebe in großer Zahl anzusammeln und aktiviert zu werden. Eosinophile sezernieren unter anderem Cytokine von T_H2-Typ und können in vitro die Apoptose von T_H1-Zellen fördern, indem sie IDO exprimieren und in der Folge Kynurenin freisetzen, das auf T_H1-Zellen einwirkt. Anscheinend stimulieren sie die Vermehrung von T_H2-Zellen, was aber wahrscheinlich teilweise darauf zurückzuführen ist, dass die Anzahl der T_H1-Zellen im Verhältnis zur Zahl an T_H2-Zellen abnimmt. Chronische allergische Entzündungen sind durch die dauerhafte Präsenz von Eosinophilen gekennzeichnet, und man nimmt an, dass sie hauptsächlich zu den Gewebeschäden beitragen. Der Befund jedoch, dass sich Eosinophile in Bereichen ansammeln, in denen ein hoher Zellumsatz stattfindet und lokale Stammzellen eine hohe Aktivität zeigen, führt allmählich zu der Vorstellung, dass Eosinophile bei der Wiederherstellung der Gewebehomöostase nach einer Infektion und anderen Arten der Gewebeschädigung eine wichtige Rolle spielen.

Die Aktivierung und Degranulierung der eosinophilen Zellen unterliegt einer strengen Regulation, da eine unangemessene Aktivierung für den Körper schädlich wäre. Die erste Regulationsebene beginnt bei der Erzeugung der eosinophilen Zellen im Knochenmark. Ohne Vorhandensein einer Infektion oder einer Stimulation des Immunsystems entstehen dort nur wenige dieser Zellen. Durch die Aktivierung von T_H2-Zellen kommt es jedoch zur Ausschüttung von Cytokinen wie IL-5 und GM-CSF, sodass sich die Entstehungsrate der eosinophilen Zellen im Knochenmark und ihre Freisetzung in den Blutkreislauf verstärkt. Bei transgenen Tieren, die IL-5 überexprimieren, findet man eine erhöhte Zahl von eosinophilen Zellen im Blut (Eosinophilie ), nicht jedoch in den Geweben. Das deutet darauf hin, dass die Wanderung der eosinophilen Zellen vom Blutkreislauf in die Gewebe auf andere Weise reguliert wird, das heißt durch einen zweiten Satz von Kontrollmechanismen. Die entscheidenden Moleküle sind dabei die CC-Chemokine, die man aufgrund ihrer Spezifität für die Eosinophilen als Eotaxine bezeichnet: CCL11 (Eotaxin 1), CCL24 (Eotaxin 2) und CCL26 (Eotaxin 3).

CCR3 , der Eotaxinrezeptor der eosinophilen Zellen, ist relativ unspezifisch und bindet auch andere CC-Chemokine wie CCL7, CCL13 und CCL5, die ebenfalls die Chemotaxis und die Aktivierung der eosinophilen Zellen auslösen. T_H2-Zellen tragen auch den Rezeptor CCR3 und wandern auf Eotaxine zu.

Auch basophile Zellen kommen im Bereich von Entzündungsreaktionen vor. Die Basophilen reagieren auf sehr ähnliche Wachstumsfaktoren wie die Eosinophilen, darunter IL-3 , IL-5 und GM-CSF. Es gibt Hinweise auf eine wechselseitige Kontrolle bei der Reifung der Stammzellpopulation zu Basophilen oder Eosinophilen. Beispielsweise unterdrückt TGF-β in Gegenwart von IL-3 die Differenzierung von Eosinophilen und fördert die von Basophilen. Im Blut sind Basophile normalerweise nur in sehr geringer Zahl vorhanden; sie besitzen bei der Immunabwehr gegen Krankheitserreger anscheinend eine ähnliche Funktion wie die Eosinophilen. Basophile werden wie Eosinophile zu IgE-abhängigen allergischen Reaktionen gelenkt. Basophile exprimieren an ihrer Oberfläche FcεRI und tragen deshalb gebundene IgE-Antikörper. Nach ihrer Aktivierung durch die Bindung von Antigenen an IgE oder durch Cytokine setzen sie Histamin aus ihren Granula frei und produzieren IL-4 und IL-13.

Eosinophile, Mastzellen und Basophile können miteinander in Wechselwirkung treten. Die Degranulierung von Eosinophilen führt zur Freisetzung des basischen Hauptproteins (major basic protein) (Abb. 14.10), das wiederum die Degranulierung von Mastzellen und Basophilen verursacht. Dieser Effekt wird durch die Gegenwart von IL-3, IL-5 oder GM-CSF, also der Cytokine, die das Wachstum, die Differenzierung und die Aktivierung von Eosinophilen und Basophilen beeinflussen, noch verstärkt.

IgE-abhängige allergische Reaktionen setzen schnell ein, können aber zu chronischen Reaktionen führen

Unter Laborbedingungen lässt sich die Reaktion eines sensibilisierten Individuums gegen ein Allergen, das in die Haut injiziert oder eingeatmet wird, in eine Sofortreaktion und eine Spätreaktion einteilen (Abb. 14.11). Die Sofortreaktion ist auf eine IgE-abhängige Mastzellaktivierung zurückzuführen und setzt innerhalb von Sekunden nach Kontakt mit dem Antigen ein. Sie ist die Folge der Aktivitäten von Histamin, Prostaglandinen und anderen vorgeformten oder schnell synthetisierten Mediatoren, die von Mastzellen freigesetzt werden. Durch diese Mediatoren nimmt die Durchlässigkeit von Blutgefäßen zu, es entstehen bei einer Hautreaktion sichtbare Ödeme und die Haut rötet sich. Bei einer Reaktion der Atemwege kommt es zu deren Verengung und die glatte Muskulatur kontrahiert sich. In der Haut erhöht sich durch die Wechselwirkung von Histamin mit den H₁-Rezeptoren auf lokalen Blutgefäßen unmittelbar deren Durchlässigkeit, was zu einem Ausstrom von Flüssigkeit und zu Ödemen führt. Histamin wirkt auch auf die H₁-Rezeptoren an lokalen Nervenenden, sodass sich die Blutgefäße der Haut erweitern und die Haut sich rötet. Die entstehenden Hautläsionen bezeichnet man als erythematöse Quaddelbildung (Abb. 14.11, rechts).

Ob sich eine Spätreaktion entwickelt, hängt von der Dosis des Allergens ab, außerdem spielen Faktoren der zellulären Immunaktivierung eine Rolle, die allerdings schwer zu quantifizieren sind. Bei in die Haut injizierten Dosen von Antigenen, die für Hauttests bei Personen mit allergischem Asthma als unbedenklich gelten, kommt es beispielsweise in 50 % der Fälle bei Personen, die eine Sofortreaktion zeigen, zu einer Spätreaktion (Abb. 14.11, rechts). Das Maximum der Spätreaktion tritt 3–9 h nach Kontakt mit dem Antigen auf. Bei Hauttests zeigt sich das durch eine starke Vergrößerung der betroffenen Region und des Ödems (Abb. 14.11, rechts); dieser Zustand kann 24 h oder länger andauern. Die Spätreaktion wird durch die fortdauernde Synthese und Freisetzung von inflammatorischen Mediatoren wie CGRP (calcitonin gene-related peptide) und dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) ausgelöst. Dadurch kommt es zu einer Erweiterung der Gefäße, einer Erhöhung der Durchlässigkeit und schließlich zur Ausbildung von Ödemen. Außerdem werden Eosinophile, Basophile, Monocyten und Lymphocyten angelockt. Die Bedeutung dieses Einstroms von Zellen zeigt sich daran, dass es durch die Verabreichung von Glucocorticoiden einerseits möglich ist, die Spätreaktion zu unterdrücken, da diese die Rekrutierung von Zellen verhindern. Andererseits können Glucocorticoide die Sofortreaktion nicht blockieren. Bei einem Kontakt mit Antigenen in einem Aerosol kann es ebenfalls zu einer Spätreaktion kommen. Diese ist durch eine zweite Phase gekennzeichnet, bei der es zu einer Verengung der Atemwege kommt, während sich im Peribronchialraum ein länger anhaltendes Ödem und ein zelluläres Infiltrat bilden (Abb. 14.11, links).

Bei Patienten mit einer Krankheitsgeschichte von Allergien nutzt man für die Diagnose die Sofortreaktion, um Hinweise auf eine Sensibilisierung zu erhalten oder eine solche zu bestätigen und festzustellen, welche Allergene dafür verantwortlich sind. Dabei werden geringste Mengen von potenziellen Allergenen mithilfe von Stichen in die Haut eingeführt – jedes Allergen an einer eigenen Stelle. Wenn nun eine Person für eines der getesteten Allergene sensitiv ist, zeigt sich an der entsprechenden Stelle innerhalb weniger Minuten eine erythematöse Quaddelbindung (Abb. 14.11, rechtes Bild). Die Reaktion auf so verabreichte geringe Mengen von Allergenen erfolgt normalerweise lokal eng begrenzt, aber es besteht ein geringes Risiko, dass eine Anaphylaxie ausgelöst wird. Bei einem anderen Standardtest für Allergien bestimmt man mithilfe eines Sandwich-ELISA (Anhang I, Abschn. A.4) die Konzentration an zirkulierenden IgE-Antikörpern, die für ein bestimmtes Allergen spezifisch sind.

Die oben beschriebene Spätreaktion setzt unter kontrollierten Versuchsbedingungen aufgrund eines einzigen, relativ hoch dosierten Antigens ein und liefert nur unvollständige Aussagen über die Effekte eines längerfristigen natürlichen Kontakts mit diesem Antigen. Bei IgE-abhängigen allergischen Erkrankungen kann es bei solchen langfristigen Kontakten zu einer chronischen allergischen Entzündung kommen. Diese besteht aus einer persistierenden Typ-2-Immunantwort mit einem vorherrschenden zellulären Anteil, der von T_H2-Lymphocyten, Basophilen, Eosinophilen und Makrophagen getragen wird. Diese chronischen Reaktionen tragen erheblich zu schweren, langwierigen Erkrankungen bei, etwa zu chronischem Asthma. Bei lang anhaltendem Asthma führen beispielsweise die von T_H2-Zellen freigesetzten Cytokine und vasoaktiven Mediatoren (wie CGRP und der VEGF) zu dauerhaften Ödemen, sodass die Atemwege ständig verengt sind. Dabei kann es auch zu einer Remodellierung der Atemwege kommen, die im Bronchialgewebe mit einer Hypertrophie der glatten Muskulatur (Größenzunahme der Muskelzellen), einer Hyperplasie (Zunahme der Zellzahl), einer Kollagenablagerung unter den Epithelien und häufig auch mit einer Hyperplasie der Becherzellen einhergeht. In dieser chronischen Phase von Asthma dominieren zwar T_H2-Cytokine, aber T_H1-Cytokine (etwa IFN-γ) und T_H17-Cytokine (IL-17, IL-21 und IL-22) können auch vorkommen.

In der natürlichen Situation hängen die klinischen Symptome, die mit IgE-abhängigen allergischen Reaktionen einhergehen, auf entscheidende Weise von verschiedenen Variablen ab: von der vorhandenen Menge an allergenspezifischen IgE -Antikörpern, vom Eintrittsweg des Antigens, von der Allergendosis und höchstwahrscheinlich auch von einem zugrundeliegenden Defekt in der Barrierefunktion in dem betroffenen Gewebe oder Organ. In Abb. 14.12 sind die Folgeerscheinungen der verschiedenen Kombinationen aus Allergendosis und Eintrittsweg aufgeführt. Wenn eine sensibilisierte Person mit dem entsprechenden Antigen in Kontakt kommt und eine allergische Reaktion ausgelöst wird, zeigen sich die Sofort- und die Spätreaktion dort, wo die Degranulierung der Mastzellen erfolgt, und dabei werden viele lösliche und zelluläre Komponenten der Effektorwege aktiviert.

Allergene, die in den Blutkreislauf gelangen, können eine Anaphylaxie hervorrufen

Wenn das Allergen bei einer sensibilisierten Person etwa durch den Stich einer Biene oder Wespe direkt in das Blut gelangt oder vom Darm schnell absorbiert wird, können die Mastzellen des Bindegewebes an jedem Blutgefäß im Körper unmittelbar aktiviert werden. Das führt zu einer breit gestreuten Freisetzung von Histaminen und anderen Mediatoren, die eine systemische Reaktion, die Anaphylaxie , hervorrufen. Die Symptomatik der Anaphylaxie reicht von einer milden Urticaria (Nesselsucht) bis hin zu einem lebensbedrohlichen anaphylaktischen Schock (Abb. 14.12, erstes und letztes Bild). Die akute Urticaria ist eine Reaktion auf fremde Allergene, die über den systemischen Blutkreislauf in die Haut gelangen. Die Aktivierung der Mastzellen in der Haut durch Allergene regt sie dazu an, Histamin freizusetzen, das wiederum überall am Körper juckende rote Schwellungen verursacht – eine disseminierte Variante der erythematösen Quaddelbildung. Die akute Form der Urticaria wird zwar im Allgemeinen durch eine IgE-abhängige Reaktion gegen ein Allergen hervorgerufen, aber die chronische Form der Urticaria, bei der es über einen langen Zeitraum zu einem dauerhaften oder sich wiederholenden Hautausschlag kommt, sind noch nicht vollständig bekannt. Einige Fälle von chronischer Urticaria werden durch Autoantikörper entweder gegen die α-Kette von FcεRI oder gegen IgE selbst hervorgerufen, können also als eine Form von Autoimmunität betrachtet werden. Die Wechselwirkung des Autoantikörpers mit dem Rezeptor löst die Degranulierung der Mastzellen aus und führt dadurch zur Urticaria. Bei einigen Patienten lässt die Behandlung mit Omalizumab (einem therapeutischen monoklonalen Anti-IgE-Antikörper) die Nesselsucht wieder verschwinden. Das bedeutet, dass bei diesen Personen IgE hier eine besondere Rolle spielt, wobei das Antigen, das die Bildung der IgE-Antikörper ausgelöst hat, häufig nicht ermittelt werden kann.

Beim anaphylaktischen Schock nehmen die Durchlässigkeit der Blutgefäße und die Kontraktion der glatten Muskulatur durch die massive Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren aus Mastzellen und Basophilen wie Leukotriene weiträumig zu. Die Folgen sind eine katastrophale Senkung des Blutdrucks, die letztendlich einen hypotensiven Schock hervorruft (ein Zustand, in dem durch den niedrigen Blutdruck lebenswichtige Organe nicht mehr ausreichend versorgt werden, was häufig zum Tod führt). Außerdem kommt es zu einer Konstriktion der Atemwege und dadurch schließlich zum Versagen der Atmung. Die häufigsten Ursachen für eine Anaphylaxie bei sensibilisierten Personen sind allergische Reaktionen auf Stiche von Wespen oder Bienen , eingenommene oder injizierte Wirkstoffe oder allergische Reaktionen auf Nahrungsmittel. So ist beispielsweise eine Allergie gegen Erdnüsse relativ weit verbreitet. Ein schwerer anaphylaktischer Schock kann bei Nichtbehandlung ziemlich schnell lebensbedrohlich werden, lässt sich aber durch die sofortige Injektion von Adrenalin normalerweise unter Kontrolle bringen. Adrenalin stimuliert die β-adrenergen Rezeptoren (β-Adrenozeptoren), wodurch sich die glatte Muskulatur der Atemwege entspannt, und die α-adrenergen Rezeptoren, wodurch die lebensbedrohliche Herz-Kreislauf-Symptomatik aufgehoben wird.

Nach wiederholter Behandlung mit verschiedenen Wirkstoffen können systemische allergische Reaktionen auftreten. Relativ häufig sind Penicillin oder andere Wirkstoffe, die strukturelle und immunologische Ähnlichkeiten mit Penicillin aufweisen, Auslöser für IgE-vermittelte allergische Reaktionen. Bei Personen, die IgE-Antikörper gegen Penicillin entwickelt haben, kann die Injektion des Wirkstoffs zu einer Anaphylaxie und sogar zum Tod führen. Die orale Gabe von Penicillin an eine sensibilisierte Person kann ebenfalls eine Anaphylaxie bewirken, die Symptome sind jedoch weniger schwer und führen nur sehr selten zum Tod. Eine der Ursachen dafür, dass Penicillin dazu neigt, allergische Reaktionen hervorzurufen, besteht darin, dass es als Hapten wirkt (Anhang I, Abschn. A.1). Es ist ein kleines Molekül mit einem hochreaktiven β-Lactam-Ring, der für die antibiotische Wirkung verantwortlich ist, aber auch mit Aminogruppen von Proteinen reagiert und kovalente Konjugate bildet. Wenn Penicillin oral oder intravenös aufgenommen wird, bildet es Konjugate mit körpereigenen Proteinen. Die penicillinmodifizierten Proteine werden als fremd erkannt und lösen eine Immunantwort aus. Ein großer Teil der Betroffenen, die intravenös mit Penicillin behandelt werden, entwickeln IgG-Antikörper gegen den Wirkstoff, aber diese verursachen normalerweise keine Symptome. Bei einigen Betroffenen lösen die mit Penicillin verknüpften körpereigenen Proteine eine T_H2-Reaktion aus, die penicillinbindende B-Zellen zur Produktion von IgE-Antikörpern gegen das Penicillinhapten anregen. Penicillin wirkt demnach als B-Zell-Antigen und – indem es körpereigene Peptide modifiziert – auch als T-Zell-Antigen. Injiziert man einem allergischen Menschen intravenös Penicillin, dann vernetzt es IgE-Moleküle auf Gewebemastzellen und zirkulierenden Basophilen und verursacht dadurch eine Anaphylaxie. Daher muss immer sorgfältig geprüft werden, ob eine Person gegen einen Wirkstoff oder dessen strukturell verwandte Derivate allergisch ist, bevor man ihn verordnet.

Patienten, die eine Krankengeschichte mit anaphylaktischen Reaktionen auf Penicillin oder anderen β-Lactam-Antibiotika haben, können durch Hauttests ermittelt werden. Ein positives Ergebnis, das sich durch eine erythematöse Quaddelbildung an der behandelten Stelle zeigt, ist ein Hinweis darauf, dass bei der Anwendung von therapeutischen Dosen ein Risiko für die Entwicklung einer anaphylaktischen Reaktion besteht.

Das Einatmen von Allergenen führt zu Rhinitis und Asthma

Das Atmungssystem ist der häufigste Eintrittsweg für Allergene (Abb. 14.12, dritte Bildfolge). Viele Menschen mit einer Atopie zeigen gegen eingeatmete Antigene eine IgE-abhängige allergische Reaktion, die man als allergische Rhinitis oder Heuschnupfen bezeichnet. Sie beruht auf der Aktivierung von Mastzellen in der Schleimhaut des Riechepithels, ausgelöst durch Allergene wie Pollenkörner, die bei Kontakt mit dem Epithel die in ihnen enthaltenen löslichen Proteine freisetzen. Die Proteine können dann durch die Schleimhaut der Nasenwege diffundieren. Heuschnupfen ist gekennzeichnet durch intensiven Juckreiz und ebensolches Niesen, außerdem treten lokale Ödeme auf, die zur Verstopfung und zum Laufen der Nase führen. Der Schleim ist typischerweise reich an eosinophilen Zellen. Durch die Ausschüttung von Histamin kommt es zu einer Reizung der Nasenschleimhaut und zu Niesanfällen. Eine ähnliche Reaktion, die durch Absorption von Allergenen aus der Luft an der Augenbindehaut ausgelöst wird, ist die allergische Bindehautentzündung (Konjunktivitis). Beide Allergien werden normalerweise von Allergenen aus der Umwelt verursacht, die nur zu bestimmten Jahreszeiten vorkommen. So kann beispielsweise Heuschnupfen (medizinische Bezeichnung: saisonale Rhinitis allergica ) durch eine Reihe verschiedener Allergene entstehen, darunter auch bestimme Pollen von Gräsern und Bäumen. Im Spätsommer und Herbst rufen auch der Pollen bestimmter Kräuter wie die Beifuß-Ambrosie oder die Sporen bestimmter Pilze wie Alternaria Symptome hervor. Überall vorhandene Allergene wie etwa Fel d 1 in Haarschuppen von Katzen, Der p 1 im Kot von Hausstaubmilben und Bla g 1 von Hausschaben können das ganze Jahr über eine saisonale Rhinitis allergica verursachen.

Eine schwerwiegendere IgE-abhängige Erkrankung der Atemwege ist das allergische Asthma , das durch die Aktivierung von Mastzellen in der Submucosa der unteren Atemwege verursacht wird. Dies kann innerhalb von Sekunden zu einer Bronchokonstriktion sowie zu einer erhöhten Flüssigkeits- und Schleimsekretion führen und das Atmen erschweren, da die eingeatmete Luft in der Lunge festgehalten wird. Patienten mit allergischem Asthma brauchen normalerweise eine Behandlung und schwere Asthmaanfälle können lebensbedrohlich sein. Die gleichen Allergene, die allergische Rhinitis und allergische Bindehautentzündung verursachen, rufen meist auch Asthmaanfälle hervor. So kann es im Sommer durch Einatmen von Sporen des Pilzes Alternaria bei bestimmten Personen zu einem Atemstillstand kommen.

Ständiger Kontakt mit Allergenen ist die Ursache für ein wichtiges Merkmal von Asthma, die chronische Entzündung der Atemwege, die durch eine ständig erhöhte Konzentration von pathologischen Lymphocyten, Eosinophilen, Neutrophilen, Basophilen und anderen Leukocyten (Abb. 14.13) gekennzeichnet ist. Die gemeinsame Wirkung dieser Zellen führt zu einer Überreaktion und zu morphologischen Veränderungen der Atemwege (Remodellierung) – eine Verdickung der Wände der Atemwege aufgrund einer Hyperplasie und Hypertrophie der Schicht der glatten Muskulatur, wobei sich letztendlich eine Fibrose entwickelt. Die fibrotischen Veränderungen führen zu einer dauerhaften Verengung der Atemwege, einhergehend mit einer erhöhten Schleimsekretion. Dies ist die Ursache für die zahlreichen klinischen Symptome von chronischem allergischem Asthma. Bei chronischem Asthma kommt es häufig auch zu einer allgemeinen Hypersensitivität oder -reaktivität der Atemwege auf nichtimmunologische Reize wie Parfüm oder flüchtige Reizstoffe.

Offensichtlich gibt es bei Asthma viele verschiedene Phänotypen. Diese sind daran zu erkennen, dass die Patienten auf die einzelnen Therapien sehr unterschiedlich reagieren. Außerdem sind die Art des Infiltrats der Entzündungszellen in den Atemwegen und das molekulare Muster der inflammatorischen Mediatoren, die man aus den Atemwegen isolieren kann, von Bedeutung. Häufig werden diese verschiedenen Subtypen als Endotypen bezeichnet. Ziel dieser Einteilung ist, Unterschiede in der zugrundeliegenden Pathophysiologie zu erkennen und dadurch ein besseres Therapieergebnis zu erreichen, wenn man die molekularen Störungen kennt, die die Symptome hervorrufen. Zu den häufigsten Endotypen gehören allgemeines allergisches Asthma, durch körperliche Anstrengung hervorgerufenes Asthma, von Neutrophilen dominiertes Asthma (zur Unterscheidung von Asthma mit Eosinophilendominanz) sowie steroidresistentes schweres Asthma. Grundlegende Ursache der allergischen Reaktion bei allergischem Asthma sind nach heutiger Auffassung pathologisch aktivierte T_H2-Zellen, wobei Eosinophile und Basophile in den inflammatorischen Infiltraten vorherrschend sind. T_H17-Zellen sind anscheinend auch bedeutsame Auslöser des asthmatischen Syndroms der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA ). Andere Endotypen sind dadurch gekennzeichnet, dass weitere Untergruppen von Leukocyten und verschiedene Populationen von Effektorzellen auftreten. Der jeweilige Endotyp bei den einzelnen Patienten ist wahrscheinlich das Ergebnis von spezifischen Bedingungen, unter denen eine betroffene Person durch das Allergen sensibilisiert wurde und welche spezifische Prädisposition aufgrund vererbbarer genetischer Faktoren und umweltbedingter epigenetischer Faktoren vorliegt.

Im Folgenden wollen wir die Mechanismen von Asthma besprechen und uns dabei auf den häufigsten Endotyp beschränken, das allgemeine allergische Asthma . Bei betroffenen Patienten kann ein Kontakt mit dem Allergen auf antigenspezifische, IgE-abhängige Weise zur Aktivierung von Mastzellen führen, sodass Mastzellmediatoren freigesetzt werden. Allergene können auch das Epithel der Atemwege direkt stimulieren, etwa durch Toll-like-Rezeptoren und andere Rezeptoren für Gewebeschäden, IL-25 und IL-33 freizusetzen. Diese Cytokine können submucosal angeborene lymphatische Zellen vom Typ 2 (ILC2) aktivieren, IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13 freizusetzen. Gleichzeitig können Epithelzellen der Bronchien noch mindestens zwei Chemokinliganden produzieren – CCL5 und CCL11 – die an den Rezeptor CCR3 binden, der von T_H2-Zellen, Makrophagen, Eosinophilen und Basophilen exprimiert wird. Diese Cytokine verstärken zusammen mit den Produkten der aktivierten ILC2-Zellen die Typ-2-Immunantwort, indem sie weitere T_H2-Zellen und Eosinophile in die bereits geschädigte Lunge lenken. Die direkten Effekte der Cytokine und Chemokine der IL2- und T_H2-Zellen auf die Zellen der glatten Muskulatur und auf die Fibroblasten der Atemwege führen zur Apoptose der Epithelzellen und zu morphologischen Veränderungen (Remodellierung der Atemwege). Dies wird teilweise durch die Produktion von TGF-β ausgelöst. Der Faktor hat verschiedene Auswirkungen auf das Epithel, vom Auslösen der Apoptose bis hin zur Stimulation der Zellproliferation. Die direkte Wirkung von T_H2-Cytokinen wie IL-9 und IL-13 auf die Epithelzellen der Atemwege spielt wahrscheinlich bei der Induktion der Becherzellmetaplasie, einem der Hauptmerkmale dieser Krankheit, eine entscheidende Rolle. Dabei differenzieren sich Epithelzellen verstärkt zu Becherzellen und es kommt zu einer erhöhten Schleimproduktion. CD1d-restringierte invariante NKT-Zellen (iNKT-Zellen , ein den angeborenen Lymphocyten ähnlicher Zelltyp; Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_3#Sec30, 10.1007/978-3-662-56004-4_6#Sec23 und 10.1007/978-3-662-56004-4_8#Sec30) besitzen anscheinend auch eine wichtige Funktion bei der Entwicklung einer Hyperreaktivität der Atemwege, sei sie nun durch Antigene induziert oder unspezifisch, und dieser Effekt wird durch das Zusammenspiel mit den ILC2-Zellen noch verstärkt. Versuchstiermodelle für Asthma haben gezeigt, dass die Hyperreaktivität der Atemwege durch iNKT-Zellen noch verstärkt wird. Darüber hinaus hat man bei Mausmodellen festgestellt, dass die superoxidproduzierenden regulatorischen Zellen der myeloischen Linie zur Entwicklung der pathologischen Hyperreaktivität der Atemwege ebenfalls einen Beitrag liefern.

Mäuse entwickeln unter natürlichen Bedingungen kein Asthma, aber Mäuse , denen der Transkriptionsfaktor T-bet fehlt, entwickeln eine Krankheit, die dem menschlichen Asthma ähnlich ist. T-bet ist für die T_H1-Differenzierung (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Sec23) erforderlich, und wenn der Faktor fehlt, verlagern sich wahrscheinlich T-Zell-Reaktionen auf die Seite der T_H2-Zellen. Diese Mäuse zeigen einen erhöhten Spiegel der T_H2-Cytokine IL-4, IL-5 und IL-13 und es entstehen Entzündungen der Atemwege, an denen Lymphocyten und Eosinophile beteiligt sind (Abb. 14.14). Die Mäuse entwickeln auch eine unspezifische Hyperreaktivität der Atemwege auf nichtimmunologische Reize, ähnlich der Hyperreaktivität beim menschlichen Asthma. Diese Veränderungen erfolgen ohne jeglichen äußeren Entzündungsreiz und zeigen, dass ein genetisch bedingtes Ungleichgewicht in Richtung auf T_H2-Reaktionen allergische Erkrankungen hervorrufen kann. Da eine Vielzahl von genetisch defekten Mausstämmen zur Verfügung steht, ließen sich die Funktionen vieler inflammatorischer Effektorzellen und Cytokine in diesem Versuchsmodell testen. Die dadurch entwickelten Theorien werden nun beim Asthma von Menschen ebenfalls getestet.

Obwohl allergisches Asthma zunächst durch eine Reaktion auf ein spezifisches Allergen entsteht, bleibt die anschließende chronische Entzündung anscheinend auch ohne Kontakt mit dem Allergen erhalten. Die Atemwege reagieren im Allgemeinen überempfindlich und spätere Asthmaanfälle werden offenbar nicht nur durch Antigene, sondern auch durch andere Faktoren ausgelöst. Die Atemwege von Asthmatikern sind in der Regel extrem empfindlich für chemische Reize aus der Umwelt wie Zigarettenrauch oder Schwefeldioxid. Die Krankheit kann sich auch durch Infektionen der Atemwege durch Viren, insbesondere das Rhinovirus , oder weniger bedeutsam auch durch Bakterien, weiter verschlimmern. Sowohl Reizstoffe als auch Krankheitserreger können die Freisetzung von IL-25 und IL-33 durch die Epithelien der Atemwege auslösen, was zur Aktivierung von ILC2-Zellen und einer Verschlimmerung der Entzündung bei chronischem Asthma führt. Die Bedeutung des Effekts, dass sich eine asthmatische Reaktion durch Viren verschlimmert, zeigt sich daran, dass Infektionen mit dem Rhinovirus eine der bedeutsamsten Ursachen für Klinikaufenthalte von Asthmakranken und auch für die meisten Todesfälle im Zusammenhang mit Asthma sind.

Allergien gegen bestimmte Lebensmittel rufen systemische Reaktionen hervor, aber auch Symptome, die sich auf den Darm beschränken

Abwehrreaktionen gegen bestimmte Lebensmittel sind weit verbreitet, aber nur einige davon sind auf eine Immunantwort zurückzuführen. „Lebensmitteallergien“ lassen sich in IgE-abhängige, nicht-IgE-abhängige (Zöliakie, Abschn. 14.3.4), Idiosynkrasien und Lebensmittelunverträglichkeiten einteilen. Idiosynkrasien sind anormale Reaktionen auf bestimmte Lebensmittel , deren Ursache unbekannt ist. Sie können aber Symptome hervorrufen, die denen einer allergischen Reaktion ähnlich sind. Lebensmittelunverträglichkeiten sind Abwehrreaktionen, die nicht durch das Immunsystem ausgelöst werden und vor allem auf Stoffwechselstörungen zurückzuführen sind, beispielsweise die Unverträglichkeit von Kuhmilch aufgrund der Unfähigkeit, Lactose abzubauen.

Von IgE-abhängigen Lebensmittelallergien sind 1–4 % der Erwachsenen in den USA und Europa betroffen, wobei sie bei Kindern mit 5 % etwas häufiger sind. Etwa 25 % der Fälle von Lebensmittelallergien bei Kindern werden durch Erdnüsse hervorgerufen, wobei deren Häufigkeit zunimmt. In Abb. 14.15 sind die Risikofaktoren für die Entwicklung von IgE-abhängigen Lebensmittelallergien aufgeführt. Diese können sich auf verschiedene Weise auswirken. Die Symptome reichen von einem Anschwellen der Lippen und der Gewebe im Mund nach Kontakt mit dem Allergen bis hin zu Krämpfen im Gastrointestinaltrakt, Durchfall oder Erbrechen. Lokale Symptome im Verdauungstrakt sind auf die Aktivierung von mucosalen Mastzellen zurückzuführen, wodurch es zu einem Flüssigkeitsverlust über die Epithelien und zu Kontraktionen der glatten Muskulatur kommt. Lebensmittelallergene , die schließlich ins Blut gelangen, können Urticaria, Asthma und in besonders schweren Fällen eine systemische Anaphylaxie hervorrufen, die letztendlich zum Kreislaufkollaps führen kann (Abschn. 14.2.5). Bestimmte Lebensmittel, insbesondere Erdnüsse, Baumnüsse und Schellfisch, können eine schwere Anaphylaxie verursachen. In den USA gibt es jedes Jahr 150 Todesfälle, mehrheitlich durch schwere allergische Reaktionen auf Lebensmittel mit Nüssen oder Erdnüssen. Erdnussallergien sind für die öffentliche Gesundheit ein schwerwiegendes Problem, vor allem in Schulen, wo Kinder unwissentlich mit Erdnüssen in Kontakt kommen können, die in vielen Lebensmitteln enthalten sind. Neuere Untersuchungen geben jedoch Anlass zu der Hoffnung, dass sich die Häufigkeit solcher schweren Lebensmittelallergien verringern könnte. Bei einer Untersuchung hat man Kleinkinder mit schweren Ekzemen, die unter einem hohen Risiko standen, eine Erdnussallergie zu entwickeln, entweder ab einem Alter von 4–11 Monaten regelmäßig mit Erdnüssen gefüttert, oder man hat sie fünf Jahre lang auf eine Diät zur Vermeidung von Erdnüssen gesetzt. Im Alter von fünf Jahren zeigten die Kinder, die Erdnüsse gegessen hatten, eine um den Faktor drei verringerte Häufigkeit von Erdnussallergien. Dies war mit einer geringeren Produktion von erdnussspezifischen IgE-Antikörpern verbunden. Das alles deutet darauf hin, dass die absichtliche Ernährung mit dem Allergen zum geeigneten Zeitpunkt bei Risikopersonen die Entwicklung einer Allergie verhindern kann.

Eine der besonderen Eigenschaften von Allergenen in Lebensmitteln besteht darin, dass sie im Magen durch Pepsin nicht abgebaut werden. So können sie als vollständige Allergene an die Schleimhautoberfläche des Dünndarms gelangen. Fälle von IgE-abhängigen Lebensmittelallergien bei Patienten, die Säurehemmer oder Inhibitoren für Protonenpumpen gegen Magengeschwüre einnehmen, sind wahrscheinlich auf eine gestörte Verdauung potenzieller Allergene im weniger sauren Magenmilieu, das durch diese Medikation entsteht, zurückzuführen.

IgE-abhängige allergische Krankheiten lassen sich durch Hemmung der Effektorwege behandeln, die die Symptome hervorrufen, oder durch Desensibilisierungsmethoden, die darauf abzielen, die biologische Toleranz gegenüber dem Allergen wiederherzustellen

Die meisten der zurzeit angewendeten Wirkstoffe für die Behandlung allergischer Krankheiten sind entweder nur gegen die Symptome gerichtet – beispielsweise Antihistaminika und β-Adrenozeptor-Agonisten – oder es handelt sich um entzündungshemmende Wirkstoffe oder Immunsuppressiva wie Corticosteroide (Abb. 14.16). Die Behandlung ist größtenteils auf Linderung und weniger auf Heilung ausgerichtet, und die Wirkstoffe müssen häufig ein Leben lang eingenommen werden. Anaphylaktische Reaktionen werden mit Adrenalin behandelt, das die Neubildung der Tight Junctions in den Endothelien stimuliert, die Entspannung der kontrahierten glatten Muskulatur in den Bronchien fördert und das Herz anregt. Antihistaminika, die gegen den H₁-Rezeptor gerichtet sind, mildern die Symptome ab, die aufgrund der Freisetzung von Histamin aus den Mastzellen entstehen, etwa bei Heuschnupfen oder bei IgE-abhängiger Urticaria. Im Fall der Urticaria sind die H₁-Rezeptoren der Blutgefäße und der nichtmyelinisierten Nerven in der Haut betroffen. Anticholinergika erweitern die Bronchien der kontrahierten Atemwege und verringern dort die Schleimbildung. Leukotrienrezeptor-Antagonisten wirken auf die glatte Muskulatur, Endothelzellen und Schleimdrüsenzellen ein und werden auch angewendet, um die Heuschnupfensymptome abzumildern. Durch Bronchodilatatoren zum Einatmen, die auf β-Adrenozeptoren wirken, um die kontrahierte Muskulatur zu entspannen, lassen sich akute Asthmaanfälle abschwächen. Bei chronischen allergischen Erkrankungen ist die Behandlung von Gewebeschäden aufgrund der Entzündung und deren Vorbeugung von großer Bedeutung. Bei persistierendem Asthma wird heutzutage empfohlen, regelmäßig Corticosteroide zu inhalieren, um die Entzündung zu unterdrücken. Topische Corticosteroide dienen dazu, die chronischen entzündungsbedingten Veränderungen bei Ekzemen zu verhindern.

Eine Therapieform , mit der Allergien unterdrückt werden sollen – die Behandlung mit monoklonalen Anti-IgE-Antikörpern (beispielsweise Omalizumab ) – wird immer häufiger angewendet, um die IgE-Funktion zu blockieren. Diese Antikörper binden an derselben Stelle an die Fc-Region von IgE wie der Rezeptor FcεRI auf Basophilen und Mastzellen. Der Bereich der Fc-Region von IgE, an den der niedrigaffine Rezeptor FcεRII bindet, der von verschiedenen Leukocyten exprimiert wird (außer von Basophilen und Mastzellen), unterscheidet sich von der Region, an die der hochaffine FcεRI bindet. Durch eine sterische Blockade verhindert Omalizumab die Bindung von IgE an den niedrigaffinen Rezeptor und auch an FcεRI. Da die Bindung von IgE an seine Rezeptoren auf den basophilen Zellen verhindert wird, regulieren diese Zellen die Expression dieser Rezeptoren herunter, sodass sie durch einen Kontakt mit Allergenen weniger leicht aktiviert werden können. Omalizumab kann anscheinend bei chronischem allergischem Asthma auch das IgE-abhängige Einfangen und die Präsentation von Antigenen durch dendritische Zellen verringern. Dadurch wird die Aktivierung neuer allergenspezifischer T_H2-Zellen verhindert. Insgesamt führen diese Aktivitäten dazu, dass die Spätreaktion auf einen Allergenkontakt unterdrückt wird (Abschn. 14.2.4). Die Antikörper werden alle zwei bis vier Wochen durch subcutane Injektion verabreicht. Die Behandlung hat sich bei Patienten mit chronischer Urticaria als sehr wirksam erwiesen und wirkt anscheinend auch bei Patienten mit chronischem schwerem Asthma. Besonders interessant ist dabei, das bei Untersuchungen an Kindern mit mittlerem oder schwerem Asthma, die vier Jahre lang mit Omalizumab behandelt wurden, die meisten ohne eine weitere Behandlung gegen Asthma symptomfrei blieben. Das deutet darauf hin, dass die Anti-IgE-Therapie den natürlichen Verlauf der Krankheit verändert hat.

Ein anderer, häufiger angewendeter Therapieansatz , der auf eine dauerhafte Beseitigung der allergischen Reaktion abzielt, ist die Desensibilisierung oder Allergendesensibilisierung. Diese Form der Immuntherapie soll die Fähigkeit des Patienten wiederherstellen, Kontakte mit dem Allergen zu tolerieren. Die Patienten werden durch die Injektion von steigenden Dosen des Allergens desensibilisiert, wobei man mit sehr geringen Mengen beginnt. Der Mechanismus, durch den es zur Desensibilisierung kommt, ist noch nicht genau bekannt, aber bei den meisten erfolgreich behandelten Patienten wechselt durch das Verfahren die Antikörperantwort von einer IgE-dominierten zu einer IgG-dominierten Reaktion. Eine erfolgreiche Desensibilisierung hängt anscheinend von einer Induktion der T_reg-Zellen ab, die IL-10 und/oder TGF-β exprimieren. Dadurch verlagert sich die Reaktion weg von der IgE-Produktion (Abschn. 14.1.4). So sind beispielsweise Imker, die wiederholt Stichen ausgesetzt sind (was dem therapeutischen Desensibilisierungsprozess in etwa entspricht), häufig auf natürliche Weise vor schweren allergischen Reaktionen wie einer Anaphylaxie geschützt. An dem zugrundeliegenden Mechanismus sind IL-10-sezernierende T-Zellen beteiligt. Entsprechend wird bei einer spezifischen Immuntherapie, die gegen die Empfindlichkeit für Insektengifte und durch die Luft übertragene Allergene gerichtet ist, eine sich steigernde Produktion von IL-10 und in einigen Fällen von TGF-β in Gang gesetzt. Außerdem wird die Produktion von IgG-Isotypen angeregt, insbesondere von IgG4 , ein Isotyp, dessen Produktion selektiv durch IL-10 gefördert wird. Neuere Befunde zeigen, dass sich bei einer Desensibilisierung zudem am Ort der Allergenreaktion die Anzahl der Entzündungszellen verringert. Eine mögliche Komplikation bei einer Desensibilisierung besteht darin, dass Patienten trotz der äußerst geringen Dosen zu Beginn der Behandlung dennoch eine IgE-abhängige allergische Reaktion entwickeln, manchmal auch begleitet von Bronchospasmen. Viele Mediziner sind deshalb der Ansicht, dass eine Allergenimmuntherapie bei Patienten mit schwerem Asthma kontraindiziert ist. Bei Patienten, deren Allergiesymptome während der Allergenimmuntherapie abnehmen, erhalten während der folgenden drei Jahre alle ein bis zwei Wochen Injektionen. Danach wird die Therapie ausgesetzt. Bei etwa der Hälfte der Patienten, die auf diese Weise behandelt werden, kehren die Symptome nach Beendigung der Injektionen nicht wieder zurück. Diese Patienten sind nun dauerhaft in der Lage, das Allergen ohne Symptome zu tolerieren. Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Verabreichung einer Immuntherapie über den sublingualen Weg mindestens genauso wirksam ist wie über die subcutane Injektion. Hier bietet sich in der Zukunft eine Möglichkeit für eine kostengünstigere und vielleicht sogar wirksamere Immuntherapie.

Wenn ein Patient gegen einen Wirkstoff allergisch ist, der unbedingt für eine Behandlung benötigt wird (etwa Antibiotika, Insulin oder Chemotherapeutika), ist es häufig möglich, vorübergehend eine akute Desensibilisierung zu erreichen, indem man den Patienten mit zunehmend höheren Dosen des Wirkstoffs behandelt, wobei man mit einer sehr niedrigen Dosis beginnt, die keine allergischen Symptome hervorruft. Dann wird die Dosis im Abstand von jeweils einer halben Stunde erhöht, bis schließlich die therapeutische Dosis erreicht ist. Bei Patienten, die für einen Wirkstoff desensibilisiert werden, kommt es häufig vor, dass sie im Behandlungsverlauf leichte oder mittelschwere allergische Symptome (Juckreiz, Uricaria, geringes Keuchen) entwickeln. Falls es dazu kommt, wird die Dosis zunächst auf die zuletzt tolerierte Dosis verringert, dann aber wieder erhöht. Dieser Prozess führt wahrscheinlich zu einer subklinischen Aktivierung von Mastzellen und Basophilen, die mit IgE gegen den Wirkstoff sensibilisiert wurden. Dies resultiert in einer allmählichen Freisetzung ihrer intrazellulären Mediatoren, die mit einer Geschwindigkeit erfolgt, dass schwere Symptome ausbleiben. Am Ende werden bei diesem Vorgang die gesamten zellgebundenen IgE-Antikörper gegen den Wirkstoff verbraucht, sodass die verfügbare IgE-Menge nicht mehr ausreicht, eine allergische Reaktion hervorzurufen, wenn in der Folge die therapeutischen Dosen verabreicht werden. Um den desensibilisierten Zustand aufrechtzuerhalten, muss ein Patient jeden Tag eine Wirkstoffdosis erhalten. Wird die Behandlung unterbrochen, können neu gebildete Mastzellen und basophile Zellen mit neu synthetisierten wirkstoffspezifischen IgE-Antikörpern beladen werden, sodass diese schließlich wieder in ausreichender Menge vorhanden sind, um eine Anaphylaxie hervorzurufen.

Ein anderer Ansatz der Immuntherapie, der sich immer noch im experimentellen Stadium befindet, ist ein Impfverfahren, bei dem das Allergen an Oligodesoxyribonucleotide mit einem größeren Anteil an nichtmethylierten CpG-Dinucleotiden als Adjuvans gebunden wird. Das Oligoribonucleotid bildet die CpG-Motive der bakteriellen DNA nach und fördert in besonderer Weise T_H1-Reaktionen, während T_H2-Reaktionen unterdrückt werden. Dies erscheint bei der Behandlung einer chronischen antigenspezifischen allergischen Reaktion durchaus sinnvoll, ist aber für eine akute Desensibilisierung nicht geeignet.

Eine weitere Behandlungsmethode von allergischen Krankheiten kann darin bestehen, die Rekrutierung von Eosinophilen zu Bereichen mit allergischen Entzündungen zu verhindern. Ein geeignetes Zielmolekül für diese Art der Therapie ist der Eotaxinrezeptor CCR3 . In Tierversuchen ließ sich die Erzeugung von eosinophilen Zellen im Knochenmark und ihr Eintreten in den Blutkreislauf ebenfalls durch eine Blockade der IL-5-Aktivität verringern. Anti-IL-5-Antikörper (Mepolizumab ) sind bei der Behandlung von Patienten mit dem Hypereosinophiliesyndrom hilfreich, bei dem eine chronische Überproduktion von eosinophilen Zellen schwere Organschäden hervorruft. Klinische Studien mit einer Anti-IL-5-Therapie von Asthma zeigen jedoch, dass der positive Effekt in der Praxis wahrscheinlich auf eine kleine Gruppe von Asthmapatienten beschränkt bleibt, die an prednisonabhängigem eosinophilem Asthma leiden. Bei diesen Patienten nimmt durch die IL-5-Blockade offensichtlich die Anzahl der Asthmaanfälle ab, wenn die Corticosteroiddosis verringert wird.

Zusammenfassung

Die allergische Reaktion gegen harmlose Antigene stellt den pathophysiologischen Aspekt einer Immunabwehrreaktion dar. Deren physiologische Funktion besteht darin, vor Wurmparasiten zu schützen. Ausgelöst wird die Reaktion durch die Bindung von Antigenen an IgE-Antikörper, die an den hochaffinen IgE-Rezeptor FcεRI auf Mastzellen und Basophilen gebunden sind. Mastzellen sind strategisch unterhalb der Schleimhäute des Körpers und im Bindegewebe lokalisiert. Die Vernetzung von IgE durch das Antigen auf der Oberfläche von Mastzellen veranlasst diese, große Mengen an Entzündungsmediatoren freizusetzen. Bei der entstehenden Entzündung lassen sich eine Sofortreaktion, die durch kurzlebige Mediatoren wie Histamin hervorgerufen wird, und eine Spätreaktion unterscheiden, wobei Letztere durch Leukotriene, Cytokine und Chemokine ausgelöst wird, die eosinophile, basophile Zellen und weitere Leukocyten anlocken und aktivieren. Diese Reaktion kann sich zu einer chronischen Entzündung entwickeln, die durch das Auftreten von T-Effektorzellen gekennzeichnet ist und die man am deutlichsten bei chronischem allergischem Asthma beobachten kann.

Nicht-IgE-abhängige allergische Erkrankungen

In diesem Teil des Kapitels wollen wir uns mit den immunologischen Hypersensitivitätsreaktionen befassen, an denen IgG-Antikörper und Immunantworten vom Typ 1 oder 3 sowie antigenspezifische T_H1-, T_H17- oder CD8-T-Zellen beteiligt sind. Bei diesen Wirkmechanismen kommt es jedoch gelegentlich zu einer Immunantwort auf nichtinfektiöse Antigene, wodurch akute oder chronische allergische Reaktionen entstehen. Die Mechanismen, die die verschiedenen Formen von Hypersensitivität auslösen, unterscheiden sich zwar, aber ein großer Teil des Krankheitsbildes ist auf dieselben immunologischen Effektormechanismen zurückzuführen.

Bei anfälligen Personen kann die Bindung eines Wirkstoffs an die Oberfläche zirkulierender Blutzellen nicht-IgE-abhängige wirkstoffinduzierte Hypersensitivitätsreaktionen hervorrufen

Die Einnahme bestimmter Wirkstoffe – beispielsweise der β-Lactam-Antibiotika Penicillin und Cephalosporin – führt in seltenen Fällen zur Zerstörung von roten Blutkörperchen (hämolytische Anämie) oder Blutplättchen (Thrombocytopenie) durch Antikörper. Dabei bindet der Wirkstoff kovalent an die Zelloberfläche und dient als Angriffsziel für IgG-Antikörper gegen den Wirkstoff. Letztendlich kommt es zur Zerstörung der Zelle. Nur wenige Menschen bilden solche Anti-Wirkstoff-Antikörper. Warum sie dazu neigen, solche Antikörper zu entwickeln, ist nicht bekannt. Durch die zellgebundenen Antikörper werden die Zellen aus dem Blut entfernt. Das geschieht hauptsächlich in der Milz durch Gewebemakrophagen, die Fcγ-Rezeptoren tragen.

Die Aufnahme großer Mengen von unzureichend metabolisierten Antigenen kann aufgrund der Bildung von Immunkomplexen zu systemischen Krankheiten führen

Bei einer Behandlung mit löslichen Allergenen kann es zu Hypersensitivitätsreaktionen kommen. Ursache der Symptome ist die Ablagerung von Antigen:Antikörper-Aggregaten oder Immunkomplexen in bestimmten Geweben und Bereichen. Die Immunkomplexe entstehen bei jeder Antikörperreaktion, aber ihr pathogenes Potenzial wird zum Teil durch ihre Größe und Menge sowie durch Affinität und Isotyp des zugehörigen Antikörpers bestimmt. Größere Aggregate reagieren mit dem Komplementsystem und werden schnell von Phagocyten beseitigt. Kleinere Aggregate dagegen, die sich bei einem Überschuss von Antigenen bilden, lagern sich oft an Gefäßwänden ab. Dort können sie sich mit Fc-Rezeptoren auf Leukocyten verknüpfen, die auf diese Weise aktiviert werden und eine Schädigung des Gewebes verursachen.

Besitzt eine sensibilisierte Person gegen ein bestimmtes Antigen gerichtete IgG -Antikörper, kann die Injektion dieses Antigens eine lokale Hypersensitivitätsreaktion , die sogenannte Arthus-Reaktion , auslösen (Abb. 14.17). Injiziert man das Antigen in die Haut, bilden zirkulierende IgG-Antikörper, die in das Gewebe diffundiert sind, an dieser Stelle Immunkomplexe. Die Immunkomplexe binden Fc-Rezeptoren wie FcγRIII auf Mastzellen und anderen Leukocyten. Dies führt zu einer lokalen Entzündungsreaktion mit erhöhter Gefäßdurchlässigkeit. Dann dringen Flüssigkeit und Zellen, insbesondere polymorphkernige Leukocyten, aus den lokalen Blutgefäßen in das Gewebe ein. Die Immunkomplexe aktivieren auch das Komplementsystem, was zur Produktion des Komplementfragments C5a führt. C5a ist ein entscheidender Bestandteil der Entzündungsreaktion, da es mit den C5a-Rezeptoren auf den Leukocyten in Wechselwirkung tritt. Die Leukocyten werden dabei aktiviert und chemotaktisch zum Entzündungsherd geleitet (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_2#Sec8). Sowohl C5a als auch FcγRIII sind im Experiment erforderlich, um eine Arthus-Reaktion durch Makrophagen in den Alveolen der Lunge auszulösen. Wahrscheinlich gilt das auch für dieselbe Reaktion, die durch Mastzellen in der Haut und an den Innenseiten von Gelenken (Synovia) hervorgerufen wird. Leukocyten, die C5a-Rezeptoren tragen, werden angelockt und aktiviert. Dadurch kommt es zu einer Schädigung des Gewebes, was manchmal zu einer offenen Nekrose führt.

Die Injektion großer Mengen von unzureichend metabolisiertem Fremdantigen kann eine als Serumkrankheit bekannte systemische Reaktion hervorrufen. Die Bezeichnung entstand, weil die Erkrankung häufig nach Verabreichung eines therapeutischen Antiserums aus Pferden auftrat. In der Zeit vor Entdeckung der Antibiotika verwendete man zur Behandlung von Lungenentzündungen , die durch Pneumokokken verursacht werden, häufig Antiseren aus immunisierten Pferden. Dabei sollten die spezifischen Anti-Pneumokokken-Antikörper des Pferdeimmunserums dem Patienten helfen, die Infektion zu beseitigen. Nach einem sehr ähnlichen Prinzip verwendet man heute noch Antivenine (ein Serum von Pferden, die gegen Schlangengifte immunisiert wurden) als Quelle für neutralisierende Antikörper zur Behandlung von Schlangenbissen.

Die Serumkrankheit tritt sieben bis zehn Tage nach Injektion des Pferdeantiserums auf. Der zeitliche Abstand entspricht der Zeit, die für die Entwicklung einer primären Immunantwort und den Wechsel zu IgG-Antikörpern gegen die fremden Antigene aus dem Pferdeserum erforderlich ist. Die klinischen Symptome der Serumkrankheit sind Schüttelfrost, Fieber, Hautausschlag, Arthritis und manchmal auch Glomerulonephritis. Der Hautausschlag manifestiert sich als Nesselsucht (Urticaria), ein Hinweis darauf, dass dabei die Histaminausschüttung durch Mastzelldegranulierung eine Rolle spielt. In diesem Fall wird die Degranulierung der Mastzellen durch die Vernetzung von zelloberflächengebundenem FcγRIII durch IgG-haltige Immunkomplexe und die Anaphylatoxine C3a und C5a ausgelöst, die aufgrund der Komplementaktivierung durch diese Komplexe freigesetzt werden.

Der Verlauf der Krankheit ist in Abb. 14.18 dargestellt. Der Krankheitsbeginn fällt mit der Bildung von Antikörpern gegen die im fremden Serum in großer Menge vorhandenen löslichen Proteine zusammen. Die Antikörper bilden im ganzen Körper Immunkomplexe mit den Antigenen. Diese Immunkomplexe fixieren das Komplement und binden und aktivieren Leukocyten, die Fc- und Komplementrezeptoren tragen. Das wiederum führt zu großflächigen Gewebeschäden. Die Bildung der Immunkomplexe beseitigt die Fremdantigene, wodurch sich die Serumkrankheit in der Regel selbst eindämmt. Bei einer zweiten Applikation von Pferdeantiserum bricht die Krankheit im Normalfall innerhalb von ein bis zwei Tagen aus und zeigt symptomatisch den Verlauf einer sekundären Antikörperreaktion (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_11#Sec21).

Durch die zunehmende klinische Anwendung von humanisierten monoklonalen Antikörpern (beispielsweise von Anti-TNF-α-Antikörpern bei der rheumatoiden Arthritis) treten Fälle von Serumkrankheit auf, erfreulicherweise nur selten. Das geschieht vor allem dann, wenn der Versuch, einen monoklonalen Antikörper zu humanisieren, für bestimmte Patienten nicht erfolgreich war, da sie seltene Ig-Allotypen erzeugen. Die Symptome nehmen bei diesen Patienten allgemein einen milden Verlauf. Eine wichtige Eigenschaft der Antikörperreaktion gegen die monoklonalen Antikörper besteht darin, dass die Antikörper schnell wieder aus dem Kreislauf entfernt werden, sodass die therapeutische Wirkung geringer wird.

Die pathologische Ablagerung von Immunkomplexen tritt auch in anderen Situationen auf, in denen Antigene längere Zeit vorhanden sind. Das ist zum einen der Fall, wenn eine adaptive Antikörperantwort nicht in der Lage ist, den infektiösen Krankheitserreger zu beseitigen wie bei einer subakuten bakteriellen Endocarditis (Entzündung der Herzinnenhaut) oder einer chronischen Virushepatitis. In solchen Situationen erzeugt das sich vermehrende Pathogen bei einer gleichzeitig andauernden Antikörperantwort ständig neue Antigene, was zur übermäßigen Bildung von Immunkomplexen führt. Diese lagern sich in kleinen Blutgefäßen ab, wodurch schließlich viele Gewebe und Organe geschädigt werden, darunter auch die Haut, die Nieren oder die Nerven.

Zu einer Immunkomplexerkrankung kann es auch kommen, wenn eingeatmete Allergene IgG- anstelle von IgE-Reaktionen auslösen – möglicherweise, weil sie in der Atemluft in sehr hoher Konzentration vorhanden sind. Kommt eine Person wiederholt mit solchen hoch dosierten Antigenen in Kontakt, bilden sich in den Wänden der Alveolen (Lungenbläschen) Immunkomplexe aus. Dies führt zu einer Ansammlung von Flüssigkeit, Proteinen und Zellen in den Alveolarwänden, wodurch sich der Gasaustausch für O₂ und CO₂ verlangsamt und die Lungenfunktion beeinträchtigt wird. Solche Reaktionen treten vor allem bei bestimmten Berufsgruppen auf, wie bei Landwirten, die wiederholt mit Heustaub oder Pilzsporen in Kontakt kommen. Die daraus resultierende Krankheit ist daher auch unter der Bezeichnung Farmerlunge oder Dreschfieber bekannt. Wenn der Kontakt mit dem Antigen länger bestehen bleibt, können die Alveolenmembranen dauerhaft geschädigt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen werden von T_H1-Zellen und cytotoxischen CD8-T-Zellen vermittelt

Im Gegensatz zu den Hypersensitivitätsreaktionen , die von Antikörpern verursacht werden, liegt den zellulären Hypersensitivitätsreaktionen oder Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ eine Aktivierung antigenspezifischer T-Effektorzellen zugrunde. Wir kennen bereits die Beteiligung der T_H2-Effektorzellen und der von ihnen produzierten Cytokine bei chronischen allergischen Reaktionen, die durch IgE-Antikörper ausgelöst werden. Hier geht es jedoch um Hypersensitivitätserkrankungen, die von T_H1-Zellen und cytotoxischen CD8-T-Zellen hervorgerufen werden (Abb. 14.19). Diese wirken bei der Hypersensitivität prinzipiell auf die gleiche Weise wie bei der in Kap. 10.1007/978-3-662-56004-4_9 beschriebenen Immunantwort gegen Krankheitserreger. Die Reaktionen lassen sich in Form gereinigter T-Zellen oder klonierter T-Zell-Linien von einem Versuchstier auf ein anderes übertragen. Ein großer Teil der chronischen Entzündungen, die bei einigen der weiter oben in diesem Kapitel beschriebenen allergischen Krankheiten auftreten, ist tatsächlich auf zelluläre Hypersensitivitätsreaktionen zurückzuführen, die von antigenspezifischen T_H1-Zellen in Zusammenwirkung mit T_H2-Zellen hervorgerufen werden.

Der Prototyp einer Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ wird durch den Mantoux-Test hervorgerufen – dem Tuberkulinstandardtest , der dazu dient festzustellen, ob eine Person bereits einmal mit M. tuberculosis infiziert war. Dabei injiziert man geringe Mengen von Tuberkulin (einem komplexen Extrakt aus Peptiden und Kohlenhydraten aus M. tuberculosis) in die Haut. Bei Menschen, die bereits mit dem Bakterium in Kontakt gekommen sind (entweder durch eine Infektion oder eine Immunisierung mit dem BCG-Impfstoff (der attenuierten Form von Mycobacterium tuberculosis )), kommt es innerhalb von 24–72 h zu einer T-Zell-abhängigen, lokalen Entzündungsreaktion. Diese Reaktion wird durch inflammatorische CD4-T-Zellen (T_H1) verursacht, die an der Injektionsstelle in das Gewebe eindringen, Peptid:MHC-Klasse-II-Komplexe auf antigenpräsentierenden Zellen erkennen und inflammatorische Cytokine wie IFN-γ, TNF-α und Lymphotoxin freisetzen. Diese Cytokine stimulieren die Expression von Adhäsionsmolekülen auf dem Endothel und erhöhen lokal die Durchlässigkeit der Blutgefäße. Dadurch können Plasma und akzessorische Zellen in den Bereich eindringen und es kommt zu einer sichtbaren Schwellung (Abb. 14.20). Jede dieser Phasen dauert mehrere Stunden, sodass die voll ausgeprägte Reaktion mit 24–48 h Verzögerung in Erscheinung tritt. Die von den aktivierten T_H1-Zellen erzeugten Cytokine und ihre Auswirkungen sind in Abb. 14.21 dargestellt.

Bei der allergischen Kontaktdermatitis (die man auch als Kontaktallergie bezeichnet) beobachtet man sehr ähnliche Reaktionen. Dabei handelt es sich um eine durch das Immunsystem vermittelte lokale Entzündungsreaktion in der Haut, die durch den direkten Hautkontakt mit bestimmten Antigenen hervorgerufen wird. Dabei ist noch wichtig festzuhalten, dass nicht jede Kontaktdermatitis durch das Immunsystem vermittelt wird und eine Allergie darstellt. Durch entsprechende Reizstoffe oder toxische Substanzen kann es auch zu einer direkten Schädigung der Haut kommen.

 Video 14.1

Eine allergische Kontaktdermatitis kann durch die Aktivierung von CD4- oder CD8-T-Zellen hervorgerufen werden, je nach Reaktionsweg, auf dem das Antigen prozessiert wird. Typische Antigene, die eine allergische Kontaktdermatitis verursachen, sind hochreaktive kleine Moleküle, die leicht die intakte Haut durchdringen können. Dazu kommt es besonders dann, wenn sie einen Juckreiz verursachen, der die Betroffenen dazu bringt, sich zu kratzen, sodass in der Folge die Haut verletzt wird. Diese Chemikalien reagieren dann mit körpereigenen Proteinen, sodass haptenylierte Proteine entstehen, die von den antigenpräsentierenden Zellen zu Hapten:Peptid-Komplexen prozessiert werden können. Diese können von MHC-Molekülen präsentiert und daraufhin von T-Zellen als fremde Antigene erkannt werden. Bei einer allergischen Reaktion der Haut unterscheidet man wie bei anderen allergischen Reaktionen zwei Phasen: die Sensibilisierung und die Auslösung. Während der ersten Phase nehmen Langerhans-Zellen in der Epidermis und dendritische Zellen in der Dermis Antigene auf und prozessieren sie, dann wandern die Zellen zu regionalen Lymphknoten, wo sie T-Zellen aktivieren (Abb. 10.1007/978-3-662-56004-4_9#Fig13). Dabei entstehen auch T-Gedächtniszellen, die bis in die Dermis gelangen. Während der Auslösungsphase führt der weitere Kontakt mit der sensibilisierenden Substanz dazu, dass den T-Gedächtniszellen in der Dermis Antigene präsentiert werden. Daraufhin setzen die T-Zellen Cytokine wie IFN-γ und IL-17 frei. Dies regt die Keratinocyten der Epidermis an, IL-1 , IL-6, TNF-α , GM-CSF , das Chemokin CXCL8 und die interferoninduzierbaren Chemokine CXCL11 (IP-9), CXCL10 (IP-10) und CXCL9 (Mig; durch IFN-γ induziertes Monokin) freizusetzen. Diese Cytokine und Chemokine verstärken die Entzündungsreaktion, indem sie die Wanderung von Monocyten zur Läsionsstelle und ihre Reifung zu Makrophagen in Gang setzen und zudem weitere T-Zellen anlocken (Abb. 14.22).

Der Hautausschlag, der bei Kontakt mit dem Kletternden Giftsumach (Toxicodendron radicans ) entsteht (Abb. 14.23), ist ein häufiger Fall von Kontaktdermatitis . Ursache ist eine CD8-T-Zell-Reaktion auf Urushiol-Öl (eine Mischung aus Pentadecacatecholen) in der Pflanze. Diese Moleküle sind fettlöslich und können daher Zellmembranen durchdringen und an Proteine in der Zelle binden. Die modifizierten Proteine werden vom Immunproteasom erkannt. Nach der Spaltung werden die Peptide in das endoplasmatische Reticulum transportiert und von MHC-Klasse-I-Molekülen zur Zelloberfläche gebracht. CD8-T-Zellen, die diese Peptide erkennen, können entweder durch Abtöten der präsentierenden Zellen oder durch Freisetzung von Cytokinen wie IFN-γ Schäden verursachen.

Das Potenzial von CD4-T-Zellen , die Reaktionen einer Kontaktallergie auszulösen, ließ sich in Experimenten mit dem stark sensibilisierenden Molekül Picrylchlorid nachweisen. Es verändert extrazelluläre Eigenproteine durch Haptenylierung , die dann von APC-Zellen proteolytisch prozessiert werden. Dabei entstehen haptenylierte Peptide, die an körpereigene MHC-Klasse-II-Moleküle binden und so von T_H1-Zellen erkannt werden. Wenn sensibilisierte T_H1-Zellen diese Komplexe erkennen, rufen sie durch Aktivierung von Makrophagen eine starke Entzündungsreaktion hervor (Abb. 14.22). Häufige klinische Symptome einer Kontaktallergie sind die Bildung von Erythemen in den betroffenen Hautregionen, die Ausformung eines dermalen und eines epidermalen Infiltrats aus Monocyten, Makrophagen, Lymphocyten, einigen Neutrophilen sowie Mastzellen wie auch die Bildung von Abszessen in der Epidermis und von Vesikeln (blasenförmigen ödemartigen Ansammlungen von Flüssigkeit zwischen Dermis und Epidermis).

Einige Proteine von Insekten verursachen ebenfalls Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ. Ein Beispiel dafür ist die starke Hautreaktion auf einen Mückenstich . Personen, die auf Proteine im Mückenspeichel allergisch reagieren, können anstelle einer kleinen juckenden Beule eine sofort einsetzende Hypersensitivitätsreaktion entwickeln, etwa Urticaria und eine Schwellung, oder es kommt, allerdings viel seltener, zu einem anaphylaktischen Schock (Abschn. 14.2.5). Einige Betroffene entwickeln in der Folge auch eine verzögerte Reaktion (in Form einer Spätreaktion), bei der es zu einer Schwellung der gesamten Extremität kommen kann.

Auch kennt man inzwischen bedeutsame Hypersensitivitätsreaktionen auf zweiwertige Kationen wie Nickel. Diese Ionen können die Konformation von Peptiden im Komplex mit MHC-Klasse-II-Molekülen verändern und so eine T-Zell-Reaktion hervorrufen. Bei Menschen kann Nickel auch an den Rezeptor TLR-4 binden und ein proinflammatorisches Signal auslösen. Die Sensibilisierung gegen Nickel ist aufgrund von nickelhaltigen Gegenständen wie Juwelen, Knöpfe und Verschlüssen an der Kleidung weit verbreitet. Die Standards in einigen Ländern schreiben inzwischen jedoch vor, dass solche Produkte einen nickelfreien Überzug haben müssen, wodurch in diesen Ländern Nickelallergien seltener auftreten.

In diesem Abschnitt haben wir uns vor allem mit der Funktion von T_H1-Zellen und cytotoxischen T-Zellen beim Auslösen von zellulären Hypersensitivitätsreaktionen befasst. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass auch Antikörper und das Komplementsystem an diesen Reaktionen beteiligt sein können. Mäuse ohne B-Zell-Antikörper oder ohne Komplementsystem zeigen schwächere Kontaktallergiereaktionen. Vor allem IgM-Antikörper (die teilweise von B1-Zellen erzeugt werden), die die Komplementkaskade aktivieren, ermöglichen das Auslösen dieser Reaktionen.

Zöliakie besitzt Eigenschaften von allergischen Reaktionen und Autoimmunität

Die Zöliakie ist eine chronische Erkrankung des oberen Dünndarms, die durch eine Immunantwort gegen Gluten, einen Proteinkomplex aus Weizen, Hafer und Gerste, ausgelöst wird. Wenn man glutenfreie Nahrung zu sich nimmt, normalisieren sich die Darmfunktionen wieder, doch ist dies das ganze Leben lang notwendig, da es noch keinen Therapieansatz für eine Desensibilisierung gibt. Das Krankheitsbild der Zöliakie ist gekennzeichnet durch einen Verlust der dünnen, fingerförmigen Villi, die das Darmepithel bildet (villöse Atrophie), außerdem dehnen sich die Bereiche aus, in denen die Epithelzellen erneuert werden (Kryptenhyperplasie ) (Abb. 14.24). Diese pathologischen Veränderungen führen zu einem Verlust an reifen Epithelzellen, die die Villi bedecken und die normalerweise die Nahrungsstoffe absorbieren und abbauen; das Ganze geht einher mit einer schweren Entzündung der Darmwand, wobei die Anzahl der T-Zellen, Makrophagen und Plasmazellen in der Lamina propria und die Anzahl der Lymphocyten in der Epithelschicht erhöht ist. Gluten ist anscheinend der einzige Bestandteil von Nahrungsmitteln, der auf diese Weise eine Darmentzündung hervorruft. Dieses Merkmal zeigt, dass Gluten bei Menschen mit einer genetisch bedingten Anfälligkeit sowohl angeborene als auch spezifische Immunantworten stimulieren kann. Die Häufigkeit der Krankheit hat sich in den vergangenen 60 Jahren vervierfacht, was damit zusammenhängt, dass man inzwischen beim Backen große Mengen an zusätzlichem Gluten verwendet, damit der Teig schneller aufgeht und eine bessere Textur bekommt.

Die Zöliakie zeigt eine außerordentlich starke genetisch bedingte Prädisposition, indem über 95 % aller Patienten ein HLA-DQ2-Klasse-II-MHC-Allel exprimieren und die Krankheit bei eineiigen Zwillingen mit einer Konkordanz von bis zu 80 % auftritt, das heißt, wenn ein Zwilling die Krankheit entwickelt, der andere mit 80 %iger Wahrscheinlichkeit ebenfalls erkrankt, bei zweieiigen Zwillingen beträgt die Konkordanz aber nur 10 %. Dennoch entwickeln die meisten Menschen, die HLA-DQ2 exprimieren, keine Zöliakie, obwohl Gluten bei der Ernährungsweise in den westlichen Ländern in vielen Nahrungsmitteln vorkommt. Es müssen also noch andere genetische und umweltabhängige Faktoren zu einer Anfälligkeit beitragen.

Die meisten Befunde deuten darauf hin, dass für die Zöliakie ein fehlerhaftes Priming von IFN-γ-produzierenden CD4-T-Zellen durch Antigenpeptide stattfinden muss, die in α-Gliadin vorkommen, einem der Hauptproteine von Gluten. Es gilt als erwiesen, dass nur eine begrenzte Anzahl von Peptiden eine Immunantwort auslösen kann, die zur Zöliakie führt. Das ist wahrscheinlich auf die besondere Struktur der Peptidbindungsstelle im HLA-DQ2 -Molekül zurückzuführen. Der entscheidende Schritt bei der Immunerkennung von α-Gliadin ist die Desaminierung seiner Peptide durch die Gewebe-Transglutaminase (tissue translutaminase, tTG) , die bestimmte Glutaminreste in negativ geladene Glutaminsäurereste umwandelt. Nur Peptide mit negativ geladenen Resten an bestimmten Positionen binden stark an HLA-DQ2, sodass die Transaminierungsreaktion die Bildung von Peptid:HLA-DQ2-Komplexen fördert, die dann antigenspezifische CD4-T-Zellen aktivieren können (Abb. 14.25). Aktivierte gliadinspezifische CD4-T-Zellen häufen sich in der Lamina propria an; sie produzieren IFN-γ, ein Cytokin, das Darmentzündungen hervorruft, wenn es dort vorkommt.

Das Auftreten einer Zöliakie beruht vollständig darauf, dass ein fremdes Antigen (Gluten ) vorhanden ist; sie hängt nicht mit einer spezifischen Immunantwort gegen Antigene im Gewebe – dem Darmepithel – zusammen, das bei der Immunantwort geschädigt wird. Zöliakie ist daher auch keine klassische Autoimmunkrankheit, besitzt davon jedoch einige Merkmale. Man findet bei allen Patienten mit Zöliakie Autoantikörper gegen die Gewebe-Transglutaminase ; tatsächlich nutzt man auch das Vorhandensein von IgA-Antikörpern gegen dieses Enzym im Serum als spezifischen und empfindlichen Test für die Krankheit. Interessanterweise findet man keine tTG-spezifischen T-Zellen und man nimmt an, dass glutenreaktive T-Zellen die B-Zellen unterstützen, die auf die Gewebe-Transglutaminase reagieren. Für diese Hypothese spricht, dass Gluten mit dem Enzym Komplexe bilden kann und dadurch von tTG-reaktiven B-Zellen aufgenommen wird (Abb. 14.26). Es gibt jedoch keine Belege dafür, dass diese Autoantikörper zu den Gewebeschäden beitragen.

Chronische T-Zell-Reaktionen gegen Nahrungsmittelproteine werden normalerweise durch die Entwicklung einer oralen Toleranz (Abschn. 10.1007/978-3-662-56004-4_12#Sec20) verhindert. Warum das bei Zöliakiepatienten nicht mehr funktioniert, ist unbekannt. Die Eigenschaften des HLA-DQ2 -Moleküls liefern dafür teilweise eine Erklärung. Es müssen jedoch weitere Faktoren eine Rolle spielen, da die meisten HLA-DQ2-positiven Menschen keine Zöliakie entwickeln und die hohe Konkordanz bei eineiigen Zwillingen eine Beteiligung weiterer genetischer Faktoren nahelegt. Zöliakie tritt besonders bei Personen mit Trisomie 21 (Down-Syndrom) auf, etwa sechsmal häufiger als in der übrigen Bevölkerung. Das bestätigt, dass genetische Faktoren für das Auftreten der Krankheit eine Rolle spielen. Polymorphismen im Gen für CTLA-4 oder in anderen immunregulatorischen Genen können mit der Anfälligkeit zusammenhängen. Die Unterschiede können auch darin bestehen, wie α-Gliadin individuell im Darm verdaut wird, sodass für die Desaminierung und Präsentation gegenüber den T-Zellen unterschiedliche Mengen übrig bleiben.

Das Glutenprotein besitzt anscheinend mehrere Eigenschaften, die zum Entstehen der Krankheit beitragen. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass neben der relativen Resistenz von Gluten gegen einen Abbau einige aus α-Gliadin stammende Peptide das angeborene Immunsystem stimulieren, indem sie die Freisetzung von IL-15 durch die Darmepithelzellen anregen. Das geschieht nicht antigenspezifisch und es sind Peptide beteiligt, die nicht von HLA-DQ2-Molekülen gebunden oder von CD4-T-Zellen erkannt werden. Die Freisetzung von IL-15 führt zur Aktivierung von dendritischen Zellen in der Lamina propria sowie zu einer erhöhten Expression von MIC-A durch die Epithelzellen. Die CD8-T-Zellen im Schleimhautepithel können über ihre NKG2D-Rezeptoren aktiviert werden, die MIC-A erkennen, und sie können über dieselben NKG2D-Rezeptoren Epithelzellen abtöten, die MIC-A exprimieren (Abb. 14.27). Allein schon das Auslösen dieser angeborenen Immunantworten durch α-Gliadin kann den Darm schädigen und aktiviert möglicherweise einige der costimulierenden Ereignisse, die für das Einleiten einer antigenspezifischen CD4-T-Zell-Reaktion gegen andere Bereiche des α-Gliadin-Moleküls erforderlich sind. Das Potenzial von Gluten, sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort zu stimulieren, erklärt demnach möglicherweise, warum es in besonderer Weise die Zöliakie hervorruft.

Zusammenfassung

Die IgE-unabhängige Hypersensitivität spiegelt normale Immunmechanismen wider, die in unangebrachter Weise gegen harmlose Antigene oder Entzündungsreize gerichtet sind. Sie umfasst Sofortreaktionen und Spätreaktionen. Sofortreaktionen sind auf die Bindung von spezifischen IgG-Antikörpern an durch Allergene modifizierte Zelloberflächen zurückzuführen – etwa bei einer medikamenteninduzierten Anämie – oder auf die Bildung von Antikörperkomplexen, die an ungenügend metabolisierte Antigene gebunden sind – wie bei der Serumkrankheit. Die zelluläre Hypersensitivität, die auf T_H1-Zellen und cytotoxische T-Zellen zurückgeht, entwickelt sich langsamer als die Sofortreaktionen. Die T_H1-vermittelten Hypersensitivitätsreaktion in der Haut, die durch das mycobakterielle Tuberkulin ausgelöst wird, dient dazu, einen früheren Kontakt mit Mycobacterium tuberculosis zu diagnostizieren. Die allergische Reaktion auf den Giftsumach entsteht dadurch, dass cytotoxische T-Zellen Hautzellen erkennen, die von einem pflanzlichen Molekül modifiziert wurden, und diese dann zerstören; außerdem spielen Cytokine der cytotoxischen T-Zellen eine Rolle. Für diese T-Zell-vermittelten Immunantworten ist die induzierte Synthese von Effektormolekülen erforderlich; sie entwickeln sich in ein bis zehn Tagen.

Kapitelzusammenfassung

Bei anfälligen Menschen können Immunantworten gegen ansonsten unschädliche Antigene bei erneutem Kontakt mit denselben Antigenen Allergien hervorrufen. Bei den meisten Allergien werden IgE-Antikörper gegen Umweltallergene gebildet. Manche Menschen besitzen eine angeborene Neigung, gegen viele Allergene IgE-Antikörper zu produzieren; man bezeichnet solche Personen als atopisch. Die IgE-Bildung wird von antigenspezifischen T_H2-Zellen vorangetrieben. Die Reaktion wird von einer Reihe von Chemokinen und Cytokinen in Richtung der T_H2-Zellen verlagert, die spezifische Signalwege aktivieren, etwa zur Stimulation von ILC2-Zellen in den submucosalen Geweben an den Stellen, wo Antigene eingedrungen sind. Das erzeugte IgE bindet an den hochaffinen IgE-Rezeptor FcεRI auf Mastzellen und basophilen Zellen. Spezifische T-Effektorzellen, Mastzellen und eosinophile Zellen in Kombination mit T_H1- und T_H2-Cytokinen und -Chemokinen tragen maßgeblich zu einer chronischen allergischen Entzündung bei, die die Hauptursache für das chronische Krankheitsbild von Asthma ist. Ein Versagen der Regulation dieser Reaktionen kann im Immunsystem auf verschiedenen Ebenen auftreten, beispielsweise durch Defekte bei regulatorischen Zellen. Es werden immer wirksamere Behandlungsmethoden entwickelt, um allergische Reaktionen zu unterdrücken und die Toleranz gegenüber einem sensibilisierenden Antigen wiederherzustellen, was zu der Hoffnung berechtigt, dass sich die Häufigkeit allergischer Erkrankungen verringern lässt. Antikörper von bestimmten Isotypen und antigenspezifische T-Effektorzellen tragen zur Hypersensitivität für andere Antigene bei.

Aufgaben

14.1 Richtig oder falsch

Nur T_H2-Zellen können eine Signalkette auslösen, um bei B-Zellen einen Isotypwechsel zu IgE hervorzurufen.

14.2 Multiple Choice

Welcher der folgenden Faktoren hängt nicht mit einer genetisch bedingten Anfälligkeit für allergisches Asthma und atopische Ekzeme zusammen?

• A.β-Untereinheit von FcεRI
• B.GM-CSF
• C.IL-3
• D.IL-4
• E.IFN-γ

14.3 Multiple Choice

Verschiedene Faktoren beeinflussen die Anfälligkeit für allergische Erkrankungen. Welche der folgenden Aussagen ist falsch?

• A.Umweltfaktoren tragen selten zur Entwicklung einer allergischen Krankheit bei.
• B.Die Häufigkeit von Atopien nimmt in den Industrieländern stetig zu.
• C.Personen mit den Allelvarianten GSTP1 und GSTM1 zeigen eine größere Anfälligkeit für eine erhöhte Überaktivität der Atemwege.
• D.Kinder im Alter von unter sechs Monaten, die in Kinderkrippen mit anderen Kindern in Kontakt kommen, sind anscheinend teilweise vor Asthma geschützt.

14.4 Richtig oder falsch

IgE kommt wie andere Antikörper vor allem in den Körperflüssigkeiten vor.

14.5 Bitte zuordnen

Welcher der folgenden Faktoren wird von welcher Aussage am besten beschrieben?

A.	Prostaglandin und Thromboxan _____	i.	Erzeugung durch den Lipoxygenaseweg
B.	Leukotriene _____	ii.	Hemmung der Cyclooxygenaseaktivität für die Umsetzung der Arachidonsäure
C.	TNF-α _____	iii.	Erzeugung durch den Cyclooxygenaseweg
D.	Histamin _____	iv.	Erzeugung in großen Mengen durch Mastzellen nach ihrer Aktivierung
E.	entzündungshemmende nichtsteroidale Wirkstoffe _____	v.	Verstärkung der Antigenpräsentation bei dendritischen Zellen durch Bindung an den H1-Rezeptor

14.6 Multiple Choice

Welche der folgenden Aussagen trifft zu?

• A.Mastzellen der Bindegewebe sind nicht am Auslösen eines anaphylaktischen Schocks beteiligt.
• B.Patienten, die an einem anaphylaktischen Schock leiden, sollten kein Adrenalin erhalten, da sich deren Zustand dadurch noch verschlechtern könnte.
• C.Bei einem anaphylaktischen Schock geht die Durchlässigkeit von Blutgefäßen verloren und der hohe Blutdruck führt schließlich zum Tod.
• D.Penicillin kann körpereigene Proteine verändern, sodass es bei einigen Patienten zu einer Immunantwort mit IgE-Produktion kommt, die bei einem erneuten Kontakt mit dem Wirkstoff eine Anaphylaxie hervorrufen kann.

14.7 Multiple Choice

Hypersensitivitätsreaktionen können durch die Ablagerung von Immunkomplexen pathologische Auswirkungen haben. Welcher der folgenden Mechanismen ist dafür verantwortlich, dass Immunkomplexe pathogen sein können? Mehr als eine Antwort ist möglich.

• A.Immunkomplexe lagern sich an den Wänden von Blutgefäßen ab.
• B.IgE an den Oberflächen von Mastzellen und Basophilen wird quervernetzt, was zur Aktivierung der Zellen führt.
• C.Die Vernetzung des Fc-Rezeptors führt zur Aktivierung von Leukocyten und zu einer Schädigung des Gewebes.
• D.Das Komplementsystem wird aktiviert, was zur Produktion des Anaphylatoxins C5a führt.
• E.CD8⁺-T-Zellen werden zur Freisetzung von IL-4 angeregt.

14.8 Bitte ergänzen: Bei einer allergischen Reaktion der Haut unterscheidet man zwei Phasen

_______ und _______. Die erste Phase ist gekennzeichnet durch die Aktivierung von T-Zellen durch antigenpräsentierende Zellen der Haut, die man mit _______ bezeichnet, während in der zweiten Phase nach einem erneutem Antigenkontakt Chemokine und Cytokine durch _______ freigesetzt werden.

14.9 Bitte zuordnen

Welche der folgenden allergischen Reaktionen gehört zu welchem Immunprozess?

A.	Arthus-Reaktion _____	i.	Bildung von lokalen Immunkomplexen durch IgG-Antikörper, die gegen ein Antigen gerichtet sind, für das eine Person vorher sensibilisiert wurde
B.	Ausschlag durch den Giftsumach _____	ii.	systemische Reaktion auf eine Infektion mit großen Mengen an fremdem Antigen, die vor allem von IgG abhängig ist
C.	Serumkrankheit _____	iii.	Form einer allergischen Kontaktdermatitis, die durch lipidlösliche Substanzen hervorgerufen wird, welche zelluläre Proteine verändern; vor allem durch CD8+-T-Zellen befördert
D.	Nickelallergie _____	iv.	vor allem durch T-Zellen beförderte zelluläre Hypersensitivität; kann auch bei Bindung von TLR-4 eine Entzündungsreaktion hervorrufen

14.10 Multiple Choice

Welche der folgenden Aussagen ist falsch?

• A.Am Tuberkulintest lässt sich eine Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ besonders gut veranschaulichen.
• B.T_H1-Zellen sind nicht direkt an Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ beteiligt.
• C.Eine allergische Kontaktdermatitis kann von CD4- oder CD8-T-Zellen vermittelt werden.
• D.Mäuse mit einem Defekt der B-Zellen oder des Komplementsystems zeigen schwächere Hypersensitivitätsreaktionen.

14.11 Kurze Antwort

Warum führt man eine Endotypisierung von Asthma durch?

14.12 Richtig oder falsch

Allergisches Asthma kann durch andere Faktoren als durch das ursprüngliche spezifische Antigen ausgelöst werden.

Literatur

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