Abstract
目的
探讨IDH不同突变亚型及伴发不同基因突变在非M3型急性髓系白血病（AML）患者中的预后意义。
方法
采用二代测序技术检测2016年6月至2018年12月就诊于郑州大学第一附属医院的389例AML患者的22种基因突变情况，通过Kaplan-Meier法及Cox回归模型分析影响预后的因素。
结果
389例AML患者中，IDH1及IDH2的突变率分别为6.2%、8.7%，未发现IDH1与IDH2共突变的情况。IDH2突变型患者年龄偏大、骨髓原始细胞比例高、正常核型多见、常合并RUNX1突变及SRSF2突变。单因素方差分析发现，IDH1突变型组较野生型组的中位总生存（OS）及无进展生存（PFS）时间明显缩短（P值均<0.05）；IDH2突变作为一个单变量对预后无显著影响，不同突变位点对预后的影响不同，IDH2R140突变对预后无显著影响，IDH2R172突变型患者较IDH2野生型患者完全缓解（CR）率明显减低、中位OS及PFS时间明显缩短（P值均<0.05）。在正常核型或年龄≥50岁的患者中，IDH不同突变亚型显示出同样的预后意义。74.1%（43/58）IDH突变患者同时携带其他基因突变，伴发基因突变数目对患者的预后无显著影响，IDH突变患者中伴NPM1突变者的CR率明显高于不伴NPM1突变者（81.8%对36.4%，P＝0.014），伴DNMT3A突变者的中位OS时间短于不伴DNMT3A突变者[4.0（95%CI 3.8～4.2）个月对6.3（95%CI 2.4～10.2）个月，P＝0.041]。多因素分析显示：年龄≥60岁、WBC≥100×109/L是影响患者OS及PFS的独立危险因素，2个疗程内CR、造血干细胞移植是影响患者OS及PFS的独立有利因素。
结论
在AML（非M3型）患者中，IDH基因突变常与其他基因突变共存，IDH不同突变亚型及伴发基因突变显示出不同的预后意义。
Abstract
Objective
To investigate the prognostic significance of different IDH mutations and accompanying gene mutations in patients with non-M3 acute myeloid leukemia (AML).
Methods
Second-generation sequencing was performed to detect the mutations of 22 genes in 389 patients with AML in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from June 2016 to December 2018, and Kaplan-Meier and Cox regression models were used to analyze the prognostic factors.
Results
The mutation frequency of IDH1 and IDH2 was 6.2% and 8.7%, respectively, in all patients without co-mutation. The IDH2 mutant group had an older age, higher proportion of bone marrow primitive cells, more common normal karyotype, and more common RUNX1 and SRSF2 mutations compared with IDH2 wild-type group. Univariate analysis of variance showed that the median OS and PFS of IDH1 mutation group were significantly shorter than those of the wild-type group (P<0.05). IDH2 mutation as a single variable and IDH2R140 mutation had no significant effect on the prognosis, while different mutation sites had different effects. Compared with the IDH2 wild-type group, the IDH2R172 mutation group had lower complete remission (CR) rate and shorter median OS and PFS (P<0.05). In patients with normal karyotypes or aged ≥50 years, IDH2 mutation as a single variable had no significant effect on the prognosis, IDH1 mutation and IDH2R172 mutation were associated with poor OS and PFS (P<0.05), and IDH2R140 mutation had no significant effect on OS and PFS. Approximately 74.1% (43/58) of patients with IDH mutation simultaneously carried other gene mutations; however, the number of accompanying gene mutations had no significant effect on the prognosis. Among 58 patients with IDH mutation, the CR rate of patients with NPM1 mutation was significantly higher than that of patients in the NPM1 wild-type group (81.8% vs 36.4%, P=0.014), the median OS in patients with DNMT3A mutation was lower than that of patients with DNMT3A wild type [4.0 months (95% CI 3.8-4.2) vs 6.3 months (95% CI 2.4-10.2), P=0.041) ]. Multivariate analysis showed that age ≥60 years and white blood cell count ≥100×109/L were independent risk factors for OS and PFS, while CR after two courses of treatment and hematopoietic stem cell transplantation were independent prognostic favorable factors for OS and PFS.
Conclusion
In patients with AML (non-M3), IDH gene mutations often coexisted with other gene mutations, and different subtypes and accompanying gene mutations of IDH have different prognostic significance.
急性髓系白血病（AML）是具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤，基因测序技术的发展揭示一些分子标志参与了AML的发病机制，并对患者的诊断分型、预后分层及个体化治疗产生重要的影响[1]。异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变是成人AML中常见的基因突变，IDH1、IDH2基因在成人AML中的突变率分别为5.5%～14%、8.7%～19%[2]，其对预后的影响一直存在争议。近年来的研究显示IDH不同突变亚型及伴发基因突变对AML患者的预后意义不同[2]–[3]，鉴于此，本研究中我们对就诊于郑州大学第一附属医院的389例AML（非M3型）患者的临床特征、基因突变情况及预后影响因素进行分析。
病例与方法
1．病例：收集2016年6月至2018年12月就诊于郑州大学第一附属医院的389例AML患者的病例资料，所有患者诊断符合WHO标准[4]。199例患者具有染色体核型结果，正常核型88例，异常核型111例。
2．基因检测方法：抽取患者骨髓液2 ml，EDTA抗凝，提取骨髓单个核细胞，使用DNA提取试剂盒（中国天根生化科技公司生产）提取DNA，采用上海源奇生物医药科技有限公司生产的AML/骨髓增生异常综合征（MDS）第二代测序芯片检测NPM1、FLT3、C-KIT、CEBPA、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、EZH2、RUNXl、ASXLl、PHF6、TP53、SF3BI、SRSF2、U2AF1、ZRSR2、NRAS、CBL、SETBP1、ETV6、JAK2等22种基因突变情况。
3．染色体核型分析：采用常规R显带技术进行核型分析。
4．治疗：诱导化疗采用标准剂量阿糖胞苷（100～200 mg·m−2·d−1×7 d）联合柔红霉素（60～90 mg·m−2·d−1×3 d）或去甲氧柔红霉素（8～12 mg·m−2·d−1×3 d）或米托蒽醌（6～10 mg·m−2·d−1×3 d），部分老年患者采用地西他滨（20 mg·m−2·d−1，第1～5天）联合预激方案（CAG、CHG方案，G：G-CSF 300 µg/d，第1～14天，WBC>20×109/L时停用；C：阿糖胞苷10 mg/m2，每12 h 1次，第1～14天；A：阿克拉霉素20 mg/d，第1～4天；H：高三尖杉酯碱1 mg·m−2·d−1，第1～14天），2个疗程后评估疗效，未达完全缓解（CR）的患者换用其他方案继续诱导治疗，达CR的患者按遗传学预后危险度分组治疗，分组标准参照文献[5]。预后良好组进行巩固强化治疗，预后中等组、预后不良组有合适供者的患者行造血干细胞移植，否则进行巩固强化治疗，巩固化疗方案包括中大剂量阿糖胞苷（1～2 g/m2，每12 h 1次，共6次）、标准剂量阿糖胞苷联合蒽环类/蒽醌类药物或高三尖杉酯碱（2 mg·m−2·d−1×7 d）、地西他滨联合预激方案。
5．随访及疗效评价：采用电话、查阅病历的方法进行随访，随访截止时间为2019年12月30日。CR、部分缓解（PR）、未缓解（NR）的判定标准参照文献[5]。总生存（OS）时间定义为首次确诊至死亡或随访截止的时间。无进展生存（PFS）时间定义为首次确诊至疾病复发、进展、死亡或随访截止的时间。
6．统计学处理：采用SPSS25.0软件进行统计学分析，符合正态分布的定量资料以“均数±标准差”表示，采用t检验或方差分析，否则采用非参数秩和检验，并以“中位数（范围）”表示。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间生存率的比较采用Log-rank法，多因素分析采用Cox回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．IDH基因突变频率及类型：389例患者中58例（14.9%）检出IDH突变，IDH1突变24例（6.2%），其中I99M位点突变2例，R132位点突变22例；IDH2突变34例（8.7%），其中R140位点突变29例，R172位点突变5例。未发现IDH1与IDH2共突变患者。
2．IDH1、IDH2突变患者的临床特征分析：结果见表1，与IDH2野生型组相比，IDH2突变型组高龄、骨髓原始细胞比例高、正常核型多见，常合并RUNX1突变及SRSF2突变（P值均<0.05）。
表1. IDH1、IDH2突变急性髓系白血病患者的临床特征分析.
| 临床特征 | IDH1 |
IDH2 |
||||
| 突变型（24例） | 野生型（365例） | P值 | 突变型（34例） | 野生型（355例） | P值 | |
| <60岁[例（%）] | 13（54.2） | 244（66.8） | 0.204 | 16（47.1） | 241（67.9） | 0.014 |
| 男性[例（%）] | 15（62.5） | 203（55.6） | 0.510 | 21（61.8） | 197（55.5） | 0.482 |
| WBC[×109/L，M（范围）] | 9.4（0.7～117.5） | 14.0（0.5～420.3） | 0.082 | 20.1（0.9～219.0） | 12.3（0.5～420.3） | 0.443 |
| HGB[g/L，M（范围）] | 84.5（47～123） | 77（33～138） | 0.693 | 75.5（52～116） | 77（33～138） | 0.927 |
| PLT[×109/L，M（范围）] | 53.5（6～195） | 37（3～754） | 0.289 | 36.5（7～272） | 39（3～754） | 0.956 |
| 骨髓原始细胞比例[%，M（范围）] | 70.0（21.4～92.2） | 58.0（9.2～99.2） | 0.113 | 69.0（28.5～97.2） | 58.0（9.2～99.2） | 0.005 |
| 染色体核型[例（%）] | 0.193a | 0.006a | ||||
| 正常 | 8（9.1） | 80（90.9） | 8（9.1） | 80（90.9） | ||
| 异常 | 5（4.5） | 106（95.5） | 1（0.9） | 110（99.1） | ||
| 未知 | 11（5.8） | 179（94.2） | 25（13.2） | 165（86.8） | ||
| 2个疗程内CR[例（%）] | 13（72.2） | 236（76.6） | 0.775 | 17（65.4） | 232（77.3） | 0.169 |
注：CR：完全缓解；a正常核型和异常核型比较
3．IDH突变在AML患者中的预后意义：347例患者接受诱导化疗，2个疗程后有326例可评估疗效，IDH1突变型组与IDH1野生型组（72.2%对76.6%，P＝0.775）、IDH2突变型组与IDH2野生型组（65.4%对77.3%，P＝0.169）的CR率差异均无统计学意义。IDH2R172突变患者（5例）的CR率明显低于IDH2野生型组患者（0对77.3%，P＝0.012），IDH2R140突变患者与IDH2野生型患者之间的CR率差异无统计学意义（73.9%对77.3%，P＝0.797）。
中位随访10.7（0.5～47.0）个月，单因素方差分析发现，IDH1突变型组较IDH1野生型组中位OS及PFS时间明显缩短（4.0个月对12.5个月，P＝0.018；4.0个月对9.2个月，P＝0.017）（图1）。IDH2突变型组与IDH2野生型组的中位OS及PFS时间差异无统计学意义（5.4个月对12.0个月，P＝0.424；5.4个月对9.0个月，P＝0.393），但IDH2不同的突变位点组，差异有统计学意义，R172位点突变患者的中位OS及PFS时间短于R140位点突变患者（2.0个月对7.7个月，P＝0.006；2.0个月对7.0个月，P＝0.008），亦明显低于IDH2野生型患者（2.0个月对12.0个月，P＝0.000；2.0个月对9.0个月，P＝0.000），而后两者差异无统计学意义（P＝0.975，P＝0.973）（图2）。
图1. IDH1突变型及野生型患者的总生存（A）和无进展生存（B）比较.
图2. IDH2R140突变型、IDH2R172突变型及IDH2野生型患者的总生存（A）和无进展生存（B）比较.
4．IDH突变在正常核型AML患者中的预后意义：88例正常核型的患者中，IDH1突变型组（8例）较IDH1野生型组中位OS及PFS时间明显缩短（6.3个月对26.3个月，P＝0.018；4.4个月对15.1个月，P＝0.019），CR率明显提高，但差异无统计学意义（100%对76.4%，P＝0.178）。IDH2突变型组与IDH2野生型组的CR率（71.4%对78.9%，P＝0.649）、中位OS（2个月对15.0个月，P＝0.476）及PFS时间（2.0个月对15.0个月，P＝0.519）差异均无统计学意义。R140突变患者（6例）与野生型组的CR率（83.3%对78.9%，P＝1.000）、中位OS（15.0个月对15.0个月，P＝0.861）及PFS时间（14.0个月对15.0个月，P＝0.819）差异均无统计学意义。2例R172突变患者均未达CR，OS时间分别为1.5、2.0个月，PFS时间分别为1.5、2.0个月，低于野生型组，因例数少，未行统计学分析。
5．IDH突变在不同年龄AML患者组中的预后意义：以60岁为界将AML患者分为两组，IDH1、IDH2突变对两组的CR率、OS、PFS均无显著影响。但在年龄≥50岁的患者中，IDH1突变型组较IDH1野生型组中位OS及PFS时间均缩短（2.8个月对6.2个月，P＝0.004；2.8个月对5.0个月，P＝0.004），CR率差异无统计学意义（60.0%对66.5%，P＝0.736）。IDH2突变型组与IDH2野生型组的CR率（55.6%对67.3%，P＝0.319）、中位OS（4个月对5.3个月，P＝0.927）及PFS时间（4个月对5个月，P＝0.850）差异均无统计学意义。4例R172突变患者中2例无法评估疗效，其余2例均NR，OS时间分别为1.5、2.0个月，PFS时间分别为1.5、2.0个月，低于野生型组。R140突变患者（22例）与野生型患者的CR率（62.5%对67.3%，P＝0.697）、中位OS（6.2个月对5.3个月，P＝0.637）及PFS时间（6.2个月对5个月，P＝0.719）差异均无统计学意义。
6．伴发基因突变情况及其与预后的关系：58例IDH突变患者中，43例（74.1%）伴发基因突变，其中伴1种基因突变24例，伴2种基因突变11例，伴3种基因突变8例，每例患者的平均基因突变数为2.2。伴发基因突变频率最高的为NPM1（15例），其次为NRAS（11例）、FLT3-ITD（11例）、DNMT3A（10例）、RUNX1（9例）、SRSF2（4例）、CEBPA（4例）、TET2（3例）、ASXL1（3例）、TP53（1例）、KIT（1例）、PNH6（1例）、ZRSR2（1例）、SETBP1（1例）。与伴发基因的相关性分析显示：IDH2突变患者的RUNX1突变频率及SRSF2突变频率高于IDH2野生型患者（P＝0.006，P＝0.001）。未发现IDH1突变与其他基因突变存在相关性（P值均>0.05）。
进一步分析伴发突变频率较高的基因（NPM1、NRAS、FLT3-ITD、DNMT3A、RUNX1）对IDH突变患者的预后影响发现，15例伴NPM1突变者的CR率明显高于阴性者（81.8%对36.4%，P＝0.014），中位OS及PFS时间较阴性者均延长，但差异无统计学意义（P>0.05）。伴DNMT3A突变者的中位OS时间短于阴性者（4.0个月对6.3个月，P＝0.041），CR率及中位PFS时间差异无统计学意义（P>0.05）。伴发基因突变数目对预后无显著影响：伴1种基因突变、伴2种基因突变、伴3种基因突变患者的CR率分别为82.4%（14/17）、70.0%（7/10）、75.0%（3/4），差异无统计学意义（P＝0.387），中位OS及PFS时间差异均无统计学意义（P>0.05）。
7．预后多因素分析：将单因素分析中P<0.05的因素纳入多因素分析发现，年龄≥60岁、WBC≥100×109/L是影响患者OS及PFS的独立危险因素，2个疗程内CR、造血干细胞移植是影响患者OS及PFS的有利因素（表2）。
表2. 急性髓系白血病患者预后多因素分析.
| 因素 | OS |
PFS |
||
| HR（95%CI） | P值 | HR（95%CI） | P值 | |
| 年龄≥60岁 | 1.40（1.07～1.85） | 0.016 | 1.42（1.09～1.86） | 0.011 |
| WBC≥100×109/L | 1.59（1.10～2.30） | 0.013 | 1.65（1.15～2.36） | 0.007 |
| HGB≥100 g/L | 0.79（0.55～1.14） | 0.209 | 0.80（0.56～1.15） | 0.231 |
| 2个疗程内CR | 0.13（0.10～0.18） | 0.000 | 0.14（0.11～0.19） | 0.000 |
| 接受HSCT | 0.52（0.30～0.90） | 0.021 | 0.46（0.26～0.80） | 0.006 |
| FLT3-ITD突变 | 1.17（0.84～1.66） | 0.352 | 1.24（0.89～1.73） | 0.212 |
| RUNX1突变 | 0.94（0.59～1.50） | 0.800 | 0.86（0.54～1.38） | 0.540 |
| IDH1突变 | 1.30（0.81～2.09） | 0.272 | 1.26（0.78～2.01） | 0.345 |
| IDH2突变 | ||||
| R140突变/野生型 | 0.92（0.57～1.48） | 0.719 | 0.85（0.53～1.38） | 0.517 |
| R172突变/野生型 | 1.62（0.64～4.07） | 0.306 | 1.56（0.62～3.91） | 0.346 |
注：CR：完全缓解；HSCT：造血干细胞移植；OS：总生存；PFS：无进展生存
讨论
在哺乳动物细胞中，IDH同工酶有三种形式：依赖NADP的胞质IDH1、线粒体的IDH2及依赖NAD的线粒体IDH3[6]。IDH1和IDH2是AML中常见的基因突变，二者突变均可导致对异柠檬酸的亲和力降低，对α酮戊二酸及NADPH的亲和力增强，促使α酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸，高水平的2-羟基戊二酸可能存在潜在的致肿瘤作用[7]–[9]。
IDH1/IDH2突变患者年龄偏大、血小板计数高、骨髓原始细胞比例高、正常核型多见、常合并NPM1突变[10]–[14]。本研究结果显示，IDH2突变患者正常核型多见、高龄、骨髓原始细胞比例高、常合并RUNX1突变及SRSF2突变，但未发现与NPM1突变存在明显相关性。最近的研究显示IDH不同突变亚型与NPM1的相关性存在差异，IDH1、IDH2R140突变更易与NPM1突变共存，IDH2R172突变与NPM1突变互斥[15]，且很少伴发其他基因突变[13]。本研究IDH与NPM1突变共存的15例患者中，未发现IDH2R172与NPM1共存，提示IDH2R172突变可能具有不同的生物学意义[16]。
研究发现IDH不同突变亚型对AML患者的预后意义不同，Zhou等[2]和Xu等[3]发现在AML患者中，IDH1突变与较差的预后相关，而IDH2突变可改善预后。另有部分研究者认为IDH1、IDH2突变对AML患者的预后无明显影响[10]–[11],[17]。也有一些证据表明在分子低风险组（NPM1+/FLT3-ITD−）的正常核型患者中，IDH1突变预示着较差的生存期[12],[18]。本研究发现在AML患者中，特别是在正常核型或年龄≥50岁的患者中，IDH1突变与不良预后相关，IDH2突变对预后的影响取决于突变的位置，IDH2R140突变对预后无明显影响，IDH2R172突变与不良预后相关，不仅CR率明显减低、中位OS及PFS时间也明显缩短。亦有文献报道IDH2不同突变位点的预后价值存在差异，Green等[13]发现IDH2R140突变是影响复发和OS率的独立有利预后因素，IDH2R172突变与不良预后相关。Xu等[3]的荟萃分析发现IDH2R140突变可改善年轻患者的OS，IDH2R172的预后价值具有明显的异质性。此外，也有一些研究报道了IDH2R172突变患者预后良好[19]。考虑到本研究中IDH2R172突变仅有5例，其预后价值需要进一步扩大样本量加以明确。
IDH突变常与NPM1、FLT3-ITD、DNMT3A等基因突变共存[15],[20]。本研究中最常见的伴发基因突变依次为NPM1、NRAS、FLT3-ITD、DNMT3A、RUNX1，分析发现伴发基因突变数目对患者的预后无显著影响，不同伴发基因突变对预后的影响不尽相同。伴NPM1突变者的CR率明显高于阴性者（P＝0.014），中位OS及PFS时间均有延长趋势，但差异无统计学意义，这与DiNardo等[20]的研究结果类似，提示NPM1突变可能在一定程度上削弱IDH突变对预后的不良影响。本研究还发现伴DNMT3A突变者的中位OS时间较阴性者缩短，但CR率与PFS差异无统计学意义。有文献报道DNMT3A突变的存在可对IDH突变AML患者的表观遗传学产生影响[21]，Papaemmanuil等[19]发现与DNMT3A单突变组及IDH2R140单突变组相比，二者共突变组的预后较差。目前有关IDH与其他基因共突变的发生机制及临床意义尚不清楚，未来需要进一步研究。
综上所述，本研究发现IDH基因突变常伴其他基因突变，不同突变亚型及伴发基因突变对AML患者的预后意义不同。但由于本研究病例数较少，且是单中心、回顾性研究，未来需要更多的大样本、多中心、前瞻性研究进一步明确。
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