Bedeutung von Citicolin bei der Glaukomerkrankung

Abstract

Hintergrund

In den letzten Jahren wurde in vielen experimentellen und klinischen Studien gezeigt, dass bei der Glaukomerkrankung die neuronale Degeneration nicht nur auf der Höhe von Netzhaut und Sehnerv, sondern im Verlauf der gesamten Sehbahn und des Gehirns erfolgt.

Fragestellung

Dargestellt werden die neuroprotektive Wirkung und ihre Mechanismen von Citicolin bei der Glaukomerkrankung.

Material und Methode

Vor dem Hintergrund der Neuroanatomie, des Neuroimaging und der Pathogenese der Glaukomerkrankung wird die Relevanz erläutert. Die Daten der experimentellen und klinischen Studien werden dargelegt und ein Fazit für die klinische Anwendung gezogen.

Ergebnisse

Citicolin wirkt neuroprotektiv über glaukomrelevante Mechanismen. Die neuroprotektive Wirkung von Citicolin bei Offenwinkelglaukomen ist funktionell und morphologisch nachweisbar. Sie ist unabhängig vom Glaukomschaden und Augeninnendruck und tritt i. d. R. erst nach einem Jahr auf. Die Effekte von oralem Citicolin treten bei einer Tagesdosis von 500–1000 mg auf. Die Einnahme von Citicolin kann dauerhaft oder in Zyklen erfolgen. In den Studien traten bei der Einnahme von Citicolin keine Nebenwirkungen auf. Citicolin kann kognitive Leistungen und somit Therapieadhärenz sowie die Lebensqualität bei Glaukompatienten verbessern

Schlussfolgerung

Diese relativ alte nootrope Substanz, welche jetzt als Nahrungsergänzungsmittel vertrieben wird, scheint eine wertvolle Ergänzung zur konventionellen Therapie der Glaukomerkrankung und eine rationale Option zur Neuroprotektion und Prophylaxe zu sein.

Die neuroprotektiven therapeutischen Ansätze bei der Glaukomerkrankung haben sich bisher in den klinischen Studien nicht bewährt. Dabei zielten die neuroprotektiven Strategien bisher im Wesentlichen auf Netzhaut und Sehnerv. In den letzten Jahren gewonnene Erkenntnisse zur neuronalen Degeneration im Verlauf der gesamten Sehbahn und des Gehirns bei der Glaukomerkrankung eröffnen neue Möglichkeiten für neuroprotektive Therapien.

Die Glaukomerkrankung ist weltweit die zweithäufigste Ursache für Blindheit. Die epidemiologischen Analysen der WHO weisen Glaukom als die zweithäufigste Ursache irreversibler Erblindung aus, verantwortlich für 12 % der Erblindungsfälle [54]. Zurzeit Sind weltweit etwa 70 Mio. Menschen an Offenwinkelglaukomen erkrankt, etwa 7 Mio. Menschen sind beidseits infolge der glaukomatösen Optikusatrophie erblindet.

Infolge des symptomfreien Beginns sind nur etwa 50 % aller Glaukome derzeit diagnostiziert

Infolge des symptomfreien Beginns sind nur etwa 50 % aller Glaukome derzeit diagnostiziert. Die multifaktorielle Ätiologie dieser neurodegenerativen Erkrankung ist bis heute nicht im Detail geklärt. Als derzeit einziger evidenzbasierter modifizierbarer Risikofaktor für die Entstehung sowie die Progression der glaukomatösen Optikusatrophie steht die medikamentöse und chirurgische Senkung des intraokularen Drucks (IOD) im Zentrum des therapeutischen Glaukom-Managements. Da die Senkung des Augeninnendrucks einen positiven Effekt auf die Glaukomerkrankung hat [23], wird diese von der World Health Organization (WHO) als eine vermeidbare Ursache für Erblindung angesehen und insofern als „priority eye disease“ gelistet.

Stellenwert der Neuroprotektion

Für die Neuroprotektion ist es ein weiter Weg von der Grundlagenforschung in die Klinik. Das weite Feld der Neuroprotektion im Rahmen der Glaukomerkrankung zeigt mit der Entwicklung von neurotrophen, antioxidativen, antiexzitotoxischen, antiischämischen, antiinflammatorischen, antiapoptotischen und immunmodulatorischen Therapieansätzen vielversprechende Fortschritte, die Neurodegeneration zu vermindern und somit die Sehfunktion zu stabilisieren.

Jedoch konnten sich trotz eindrucksvoller Ergebnisse experimenteller Studien die zahlreichen getesteten Substanzen i. d. R. in den klinischen Studien nicht bewähren. Eine mögliche Ursache hierfür liegt in der inadäquaten Wahl funktioneller Endpunkte in den klinischen Studien. Ein hierfür bekanntes Beispiel in der Glaukomtherapie ist Memantin, für das trotz nachgewiesener Neuroprotektion in tierexperimentellen Studien [4] in 2 randomisierten doppelmaskierten placebokontrollierten multizentrischen Studien über 48 Monate kein protektiver Effekt im Hinblick auf die Gesichtsfeldprogression aufgezeigt werden konnte [50]. Auch wenn dieses Studienergebnis einen negativen Einfluss auf die Investitionen in neuroprotektive Therapeutika durch die pharmazeutische Industrie zur Folge hatte, wurden dennoch seit der Memantinstudie im Jahr 2008 protektive Strategien für die Glaukomerkrankung weiterentwickelt.

Die glaukomatöse Neurodegeneration umfasst die gesamte Sehbahn

Dabei konzentrierte sich die Neuroprotektion bei der Glaukomerkrankung bisher im Wesentlichen auf Netzhaut und Sehnerv. In den letzten Jahren wurde jedoch in vielen experimentellen und klinischen Studien gezeigt, dass bei der Glaukomerkrankung die neuronale Degeneration nicht nur auf der Höhe von Netzhaut und Sehnerv, sondern im Verlauf der gesamten Sehbahn und des Gehirns erfolgt. Die glaukomatöse Neurodegeneration umfasst also die gesamte Sehbahn.

Die neuroanatomischen Verhältnisse machen die Beteiligung der zerebralen Strukturen an der glaukomatösen Neurodegeneration verständlich: Der Sehnerv und seine Glia, bestehend aus Oligodendrozyten und Astrozyten, ist als Teil des zentralen Nervensystems innerhalb der Blut-Hirn-Schranke gelegen und von Meningen umgeben. Die Axone der retinalen Ganglienzellen bilden nach Durchtritt durch die Lamina cribrosa den intraorbitalen, intrakanalikulären und intrakranialen Sehnerv, das Chiasma und den Tractus opticus. Zwischen dem Sehnervenkopf als Beginn des eigentlichen Sehnervs und der Sehrinde (Area 17) befindet sich nur eine Synapse, sodass eine transsynaptische oder transneuronale Degeneration entlang dieser einzelnen Synapse sowohl zu einem primären pathologischen Prozess am Sehnervenkopf als auch zu Veränderungen im visuellen Kortex führt. Dementsprechend sind sekundäre Veränderungen der zentralen Sehbahn und anderer Hirnregionen nach einem Verlust an retinalen Ganglienzellen (RGZ) in Form unterschiedlicher Pathologien beschrieben. Auch die Neurodegeneration bei der Glaukomerkrankung ist nicht nur auf die Netzhaut, hier v. a. auf die Schicht der retinalen Ganglienzellen, und den Sehnerv begrenzt, sondern breitet sich entlang der gesamten retinogenikulokortikalen Sehbahn bis zum visuellen Kortex aus [28].

So weisen funktionelle Veränderungen insbesondere in den visuell evozierten Potenzialen (VEP) [18] auf eine supraretinale Schädigung hin.

Auch mittels Neuroimaging konnten die Veränderungen in der posterioren Sehbahn nachgewiesen werden. Mehrere Fall-Kontroll-Studien zeigten, dass der Glaukomschaden mit der Größe des Corpus geniculatum laterale [26] und der Abnahme der fraktionalen Anisotropie im Traktus opticus, in der Sehstrahlung und im okzipitalen Kortex [8, 28] korreliert. Ähnliche Befunde fanden sich auch in der diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie (DTI, „diffusion tensor imaging“) [7]. Das Neuroimaging zeigt nicht nur die zerebrale Neurodegeneration bei der Glaukomerkrankung, sondern ist auch als Marker für den Schweregrad der Erkrankung hilfreich. Darüber hinaus sind zerebrale Mikroinfarkte als intrazerebraler Risikofaktor für die glaukomatöse Optikusatrophie identifiziert worden [44].

Pathogenese der Glaukomerkrankung

Die Pathogenese der Glaukomerkrankung ist multifaktoriell. Das Kennzeichen der Glaukomerkrankung ist der zeitlich beschleunigte Verlust von RGZ. Bei der glaukombedingten Neurodegeneration werden auf molekularer Ebene ähnliche Mechanismen vermutet wie bei chronischen neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, z. B. der Alzheimer-Erkrankung [45]. Experimentelle Studien an retinalen Zellkulturen und Tiermodellen (chronisch erhöhter IOD, RGZ-Axotomie, Sehnerv-Crush-Modell) weisen darauf hin, dass bei dem glaukomatösen RGZ-Verlust neben dem Augeninnendruck verschiedene Ursachen wie Exzitotoxizität, oxidativer Stress, gestörter axonaler Transport mit Mangel an neurotrophen Faktoren, mitochondriale Dysfunktion und autoimmune Dysregulation involviert sind [1].

Die Schlüsselhypothesen der Glaukompathogenese umfassen chronisch erhöhten Augeninnendruck [5], Glutamatexzitotoxizität [30], oxidativen Stress [6], Störung des axonalen Transports [10], Neurotrophinmangel [21], mitochondriale Dysfunktion [19], endotheliale Dysfunktion [9], autoimmune Dysregulation [22] und gestörte zentrale Insulin-Signalkaskade [11]. Zahlreiche weitere Mechanismen werden diskutiert [12].

Wirkweise von Neuroprotektiva

Da auch nach IOD-Senkung die Glaukomerkrankung fortschreiten kann, scheinen neuroprotektive Substanzen hilfreich zu sein, und es liegt nahe, die IOD-senkende Therapie durch eine neuroprotektive Therapie zu ergänzen. Neuroprotektive Substanzen zum Erhalt der visuellen Funktion korrigieren das Ungleichgewicht zwischen pro- und antiapoptotischen Signalen und reduzieren bzw. verhindern so den RGZ-Untergang und Sehbahnschaden.

Neuroprotektiva korrigieren das Ungleichgewicht zwischen pro- und antiapoptotischen Signalen

Dabei machen die bisherigen Ausführungen deutlich, dass bei der Glaukomerkrankung als neurodegenerativer Erkrankung die Therapie mit einer neuroprotektiven Substanz nicht nur auf die retinalen Ganglienzellen, sondern auch auf die im Rahmen der glaukomatösen Degeneration beteiligten zerebralen Neurone gerichtet sein sollte.

Citicolin

Indikationen

Citicolin oder CDP-Cholin, ein nootroper und neurotroper Wirkstoff, welcher in oraler Form seit fast 5 Jahrzehnten in klinischer Anwendung ist und seit einigen Jahren auch als Nahrungsergänzungsmittel in den USA und der EU zur Verfügung steht, erfüllt diese genannte Anforderung zur Prävention und Therapie der glaukomatösen Neurodegeneration. Citicolin eignet sich nach Ansicht der Autoren als ein Neuroprotektivum für alle an der Glaukomerkrankung beteiligten zerebralen Neurone.

Citicolin zeigt auch bei anderen Erkrankungen neuroprotektive Wirkungen. So sind positive Effekt bei der Amblyopie [15] und bei der nichtarteriitischen ischämischen Optikusneuropathie [35] beschrieben. Topisches Citicolin verbessert auch die Funktion und Morphologie der Hornhautnerven bei Diabetes mellitus [14].

Wirkmechanismen

Citicolin ist eine Vorstufe des Neurotransmitters Acteylcholin sowie anderer neuronaler Membrankomponenten wie Phosphatidylcholin und Sphingomyelin. In verschiedensten experimentellen Ansätzen sind neuroprotektive Eigenschaften von Citicolin nachgewiesen worden. Dabei spielt eine beschleunigte Synthese von Phosphatidylcholin und Phospholipiden eine zentrale Rolle.

Die Neuroprotektion mittels Citicolin erfolgt über glaukomrelevante Mechanismen. Sowohl in Glaukommodellen als auch in Modellen für andere zerebrale neurodegenerative Erkrankungen wirkte Citicolin verschiedenen pathogenetischen Mechanismen entgegen, die auch beim RGZ-Verlust im Rahmen der Glaukomerkrankung eine Rolle spielen. So wirkt Citicolin durch Reduzierung der Glutamat-Exzitotoxizität [29], Reduzierung des oxidativen Stresses [39], Steigerung der Neurotrophinspiegel und Verbesserung des axoplasmatischen Transports [16], Verbesserung der mitochondrialen Funktion [52], Normalisierung der Membranstruktur [51] und Modulation der zerebralen Insulin-Signalkaskade [24] neuroprotektiv.

Klinische Evidenz

Inzwischen sind 11 klinische Studien publiziert, die alle einen neuroprotektiven Effekt von Citicolin auf die Glaukomerkrankung nachweisen konnten (Tab. 1). Der erste Bericht über eine Behandlung mit Citicolin bei der Glaukomerkrankung (primäres Offenwinkelglaukom, POWG) mittels i.m.-Citicolin-Injektionen stammt von Pecori-Giraldi et al. aus dem Jahr 1989 [37].

Autoren	Studiendesign	Patienten	Alter (Jahre) MD (dB)	IODa (mm Hg)	Applikation	Dosis (pro Tag)	Therapieschema	Follow-up	Endpunkte
PecoriGiraldi 1989 [37]	Kohortenstudie	OWG (n = 30, A = 47)	52,12 (25–75)	–	i.m.	1 g	10 Tage	3 Monate	Perimetrie
Parisi 1999 [36]	Doppelmaskiert, placebokontrolliert	OWG (n = 40) 25 C, 15 K	45,6 ± 4,3 −3 bis −6 dB	25,10 ± 1,55 (23–27)	i.m.	1 g	60 Tage 120 Tage w/o 2 Zyklen	360 Tage	VEP, MERG
Virno 2000 [48]	Fall-KontrollStudie	OWG (n = 23) 11 C, 12 K	–	–	i.m.	1 g	15 Tage alle 6 Monate 20 Zyklen	10 Jahre	Perimetrie
Rejdak 2003 [40]	Kohortenstudie	OWG (n = 21)	–	–	p.o.	1 g	14 Tage 2 Tage w/o 2 Zyklen	56 Tage	VEP
Parisi 2005 [32]	Doppelmaskiert, placebokontrolliert	OWG (n = 30) 15 C, 15 K	−3 bis −6 dB	25,10 ± 1,55 (23–27) 17,5 ± 1,3b	i.m.	1 g	60 Tage 120 Tage w/o 14 Zyklen	8 Jahre	VEP, MERG
Parisi 2008 [34]	Fall-KontrollStudie	OWG (n = 60, A = 70)	52,77 ± 5,28 (38–62) −2 bis −14 dB	–	i.m. oral	1 g 1,6 g	60 Tage 120 Tage w/o 2 Zyklen	360 Tage	VEP, MERG
Ottobelli 2013 [31]	Kohortenstudie	POWG (n = 41)	72,5 ± 11,6 −1,1 ± 0,7 dB/Jahrc	15,5 ± 2,6	p.o.	0,5 g	4 × 120 Tage 60 Tage w/o 4 Zyklen	2 Jahre	Perimetrie
Roberti 2014 [41]	Doppelmaskiert, placebokontrolliert	OWG (n = 34) 16 C, 18 K	−3 bis −12 dB	–	AT	3 ×	60 Tage	90 Tage	VEP, MERG
Parisi 2015 [33]	Fall-KontrollStudie	OWG (n = 56) 28 C, 18 K	52,4 ± 4,72 (40–60) > −10 dB	23–28	AT	3 ×	120 Tage 60 Tage w/o	180 Tage	VEP, MERG
Lanza 2009 [25]	Fall-KontrollStudie	OWG (n = 60) 30 C, 30 K	C 64,1 ± 5,8 K 62,9 ± 7,2 1,0–1,5 dB/Jahrc C −6,51 ± 2,65 K −6,39 ± 2,03	< 18	p.o.	0,5 g	120 Tage 60 Tage w/o 4 Zyklen	2 Jahre	Perimetrie , OCT
Marino 2020 [27]	Cross-overStudie	OWG (n = 109)	C 66,5, K 68,0 −1,72 dB (−19,0 bis +3,18 dB)	16 (10–25)	p.o.	0,5 g	120 Tage 120 Tage w/o	4 Monate	SPARCS, GQL-15
Rossetti 2020 [42]	Doppelmaskiert, placebokontrolliert	OWG (n = 80) 40 C, 40 K	C 74,0, K 71,4 −9,0 dB 0,8 dB/Jahrc	C 14,3 K 13,8 < 18b	AT	3 ×	3 Jahre	3 Jahre	Perimetrie, OCT

IOD Augeninnendruck, MD „mean defect“ in statischer Weiß-Weiß-Perimetrie, OWG Offenwinkelglaukom, POWG primäres Offenwinkelglaukom, A Augen, C Studiengruppe mit Citicolin-Therapie, K Kontrollgruppe, i.m. intramuskulär, p.o. per os, oral; AT Augentropfen, w/o „wash-out“, VEP visuell evozierte Potenziale, MERG Muster-Elektroretinogramm, OCT optische Kohärenztomographie, SPARCS Spaeth-Richman-Contrast-Sensitivity-Test, GQL-15 Glaucoma Quality of Life-15

^aIOD bei Studieneinschluss

^bIm Verlauf der Studienjahre

^cProgressionsrate im MD in 2 Jahren vor Studienbeginn

Die Fortführung dieser initialen Studie zeigte einen exzellenten Effekt der Therapie über 10 Jahre: Eine i.m.-Injektion von 1 g Citicolin täglich für 15 Tage alle 6 Monate führte zu einer signifikanten Stabilisierung des Gesichtsfelds: Bei 2 von 11 der mit Citicolin behandelten vs. 5 von 12 der nicht behandelten Patienten kam es zu einer Gesichtsfeldprogression. Eine Progression war definiert als die Flächenzunahme von Skotomen (Skotom-Areal > 500 mm²) in der Videoscreen-Perimetrie [48].

Es wurden 10 Jahre nach dieser ersten Studie und ihrer Nachfolgestudie die Ergebnisse einer doppelmaskierten placebokontrollierten Studie publiziert, in der elektrophysiologische Methoden wie VEP und das Muster-Elektroretinogramm (MERG) zur Prüfung der retinalen Funktion und der Sehbahn angewendet wurden. Diese Studie zeigte eine signifikante Verbesserung beider visueller Funktionen nach i.m.-Injektionen von Citicolin [36]. Da die Verbesserungen vorübergehend waren, mussten die Behandlungen alle paar Monate wiederholt werden.

Der positive Effekt von wiederholten Citicolin-Injektionen beim POWG konnte in einer Untersuchung nach einem Verlauf von 8 Jahren durch MERG bestätigt werden [32].

Nun sind i.m.-Injektionen nicht das bevorzugte Therapieregime für eine chronische Erkrankung. Daher wurde in einer kleinen Studie die orale Gabe von Citicolin (1 g pro Tag für 2 Wochen, 2 Wochen Pause, Wiederholung) auf die VEP von POWG-Patienten untersucht [40]. Auch wenn die Studienpopulation klein war (21 Augen von 11 Patienten), zeigte sich eine signifikante Verkürzung der Latenzverlängerung in den VEP und ein signifikanter, aber geringer ausgeprägter Anstieg der VEP-Amplitude.

Dann erfolgten Studien, welche die Wirksamkeit von p.o. und i.m. appliziertem Citicolin verglichen. In einer größeren italienischen Studie wurde der Effekt von i.m. (1 g/tgl.) und p.o. appliziertem Citicolin (1,6 g/tgl.) verglichen. Nach 2 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung von MERG und VEP. Dieser Effekt ließ in den folgenden 4 Monaten ohne Therapie wieder nach, jedoch war nach 4 Monaten die Funktion immer noch besser im Vergleich zur Basisuntersuchung. Die Wiederholung der Therapie führte zu einer stufenweisen Verbesserung [34]. Aus dieser Arbeit schlossen die Autoren, dass Citicolin in der Tat neuroprotektiv, aber nicht kurativ wirkt und eine periodische Therapie notwendig ist, um den Effekt zu erhalten.

In einer weiteren italienischen Studie mit 3 Studienzentren wurde der positive Langzeiteffekt von Citicolin p.o. bestätigt. Dabei wurden 41 Patienten, die ein progredientes POWG trotz eines kontrollierten IOD auswiesen, mit 500 mg Citicolin tgl. für 4 Monate mit einem anschließenden therapiefreien Intervall von 2 Monaten behandelt [31]. Die Studie war nicht randomisiert, aber der prospektiven Studienphase ging eine retrospektive Analyse der prätherapeutischen Progressionsrate im Gesichtsfeld voraus. Betrug die Progressionsrate vor Therapie −1,1 ± 0,7 dB/Jahr, so lag sie unter Therapie nach 2 Jahren im Mittel bei −0,15 ± 0,3 dB/Jahr. In einer weiteren Fall-Kontroll-Studie wurde gezeigt, dass es unter einer Therapie mit 500 mg Citicolin p.o. nach 2 Jahren zu einer signifikanten Reduktion der Gesichtsfeldprogression und der Abnahme in der retinalen Nervenfaserschicht in der optischen Kohärenztomographie (OCT) kommt [25].

Die Wiederholung der Therapie führte zu einer stufenweisen Verbesserung

Marino et al. [27] untersuchten die Kontrastempfindlichkeit mit dem Spaeth-Richman-Contrast-Sensitivity(SPARCS)-Test und die Lebensqualität (Glaucoma Quality of Life-15, GQL-15) unter Citicolin-Therapie (500 mg, mit Homotaurin 50 mg, Vitamin E 12 mg) [46] bei 109 Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom, dabei betrugen der „mean defect“ in statischer Weiß-Weiß-Perimetrie, MD, −1,72 dB (−19,0 bis +3,18), die Glaukomdauer 7 Jahre (1–19) und der IOD 16 mm Hg (10–25), 66 % erhielten eine Monotherapie. Jeweils nach 4 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Kontrastsensitivität und der Lebensqualität.

Applikation

Neben i.m.- und p.o.-Applikation kann Citicolin auch lokal mittels Augentropfen angewandt werden. Nach topischer Applikation ist Citicolin im Glaskörper nachweisbar [3]. Parisi et al. [33] berichten über den Effekt von topischem Citicolin als Augentropfen (Citicolin 0,2 g, 3 Tropfen tgl.) bei 47 Patienten mit Offenwinkelglaukom (mittleres Alter 52,4 ± 4,72 Jahre, IOD 23–28 mm Hg ohne Therapie, MD > −10 dB). Alle Patienten wiesen unter einer Monotherapie mit Betablockern eine IOD < 18 mm Hg auf. Bei 24 Patienten wurden zusätzlich Citicolin-Augentropfen für 4 Monate mit einer anschließenden Auswaschphase von 2 Monaten angewendet. Nach 4 Monaten zeigten MERG und VEP unter zusätzlicher Citicolin-Gabe zum Betablocker signifikant größere Amplituden und kürzere Gipfellatenzen im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Betablockern. Am Ende der 2‑monatigen Auswaschphase nach 6 Monaten waren keine Unterschiede mehr nachweisbar. Topisches Citicolin induziert somit eine Verbesserung der bioelektrischen Aktivität in der Netzhaut und im visuellen Kortex.

In einer zweiten randomisierten doppelmaskierten placebokontrollierten multizentrischen Studie über 3 Jahre wurde gezeigt, dass Citicolin zu einer signifikanten Reduktion der funktionellen (Weiß-Weiß-Perimetrie) und morphologischen (Dicke der retinalen Nervenfaserschicht in der OCT) Progression führte [43]. In diese Studie wurden leicht- bis mittelgradige Offenwinkelglaukome eingeschlossen, die bei einem IOD unter 18 mm Hg in den 2 Jahren vor Studienbeginn eine Progression in der Perimetrie (MD) von bis 0,5 dB/Jahr aufwiesen. Der IOD wurde über die 3 Studienjahre mittels medikamentöser oder chirurgischer Therapie unter 18 mm Hg gehalten. Dabei erhielten 80 Patienten Citicolin-Augentropfen 3 × tgl., 80 Patienten Placebo-Augentropfen. Mit Citicolin-Therapie betrug die Gesichtsfeldprogression (MD) nach 3 Jahren −0,41 ± 3,45 dB, ohne Citicolin −2,22 ± 3,63 dB (p = 0,02). Die Abnahme der retinalen Nervenfaserschichtdicke reduzierte sich im Mittel um 1,13 µm (1,86 vs. 2,99 µm; p = 0,02). Die Studie zeigt, dass eine additive Therapie mit Citicolin zur IOD-senkenden Therapie die Progression bei Patienten mit einer progredienten Glaukomerkrankung trotz IOD < 18 mm Hg reduzieren kann [43].

Auch wenn diese Ergebnisse mit den Studienergebnissen bei oraler Applikation vergleichbar waren, so ist die topische Applikation hinsichtlich der Bioverfügbarkeit problematisch. Citicolin ist wasserlöslich und penetriert schlecht die Cornea. Präklinische Daten haben zwar gezeigt, dass topisches Citicolin den Glaskörper erreichen kann [47]. Die intraokulare Bioverfügbarkeit von Citicolin wurde jedoch nur durch eine benzalkoniumchloridvermittelte Schädigung der Augenoberfläche erreicht [2]. Dies wird wie auch bei der lokalen drucksenkenden Therapie zu einer chronischen Blepharokeratokonjunktivitis führen und ist als Applikationskonzept aus diesen Gründen daher eher nicht sinnvoll. Zudem können die altersbedingten manuellen Einschränkungen die applizierte Dosis beeinflussen. Orales Citicolin hat nach dem bisherigen Wissensstand keine Nebenwirkungen und ist daher für die Anwendung besser geeignet. Es weist eine gute Bioverfügbarkeit und eine vergleichbare Effektivität wie bei parenteraler Gabe (i.v., i.m.) auf [42].

Die topische Applikation ist hinsichtlich der Bioverfügbarkeit problematisch

Darüber hinaus hat Citicolin nootrope Eigenschaften und wirkt sich somit positiv auf subjektive Gedächtnisstörungen und leicht- bis mittelgradige vaskuläre kognitive Störungen aus [13]. Die begleitende Einnahme von Citicolin mit der IOD-senkenden Therapie kann somit möglicherweise auch einen positiven Effekt auf die Adhärenz zur Glaukomtherapie haben [16].

Citicolin und evidenzbasierte Medizin

Die Beurteilung von Citicolin angesichts der evidenzbasierten Medizin wirft die Frage auf: Könnte es eine Prophylaxe oder Therapie darstellen? Jain und Aref [20] diskutieren Analogien zwischen seniler Demenz und Glaukom und vermuteten, dass bei beiden Erkrankungen an ein „Neuroenhancement“ mittels Substanzen wie Citicolin gedacht werden kann, welches derzeit als Nahrungsergänzungsmittel verfügbar ist.

Auf der anderen Seite stellte das Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) der European Food Safety Authority (EFSA) 2014 hinsichtlich des Wirkstoffs Cytidin-5-Diphosphocholin (CDP-Cholin) im Zusammenhang mit dem Erhalt des normalen Sehens bei älteren Menschen fest, dass zwischen Einnahme von CDP-Cholin und dem Erhalt des normalen Sehens kein Zusammenhang im Sinne von Ursache und Wirkung hergestellt werden kann (EFSA NDA 2014).

Diese 2 auf den ersten Blick gegensätzlichen Aussagen zielen auf 2 vollkommen unterschiedliche therapeutische Szenarien ab: die Erste bezieht sich auf die Einnahme von Citicolin bei einer bestehenden (manifesten) Erkrankung, die Zweite bezieht sich jedoch auf die Einnahme von Citicolin durch eine asymptomatische alternde Bevölkerung ohne Erkrankung zur möglichen Prophylaxe einer Erkrankung.

Ein Eckstein der EBM ist das hierarchische System der Klassifizierung von Evidenz

Argumente für eine eher ablehnende Haltung gegenüber oralem Citicolin zum Erhalt einer gesunden Sehkraft im Zusammenhang mit dem Alterungsprozess sind vergleichbar mit denen der evidenzbasierten Medizin (EBM). Evidenzbasierte Medizin ist im Prinzip ein Code für einen Verhaltenskodex, um klinische Entscheidungen zu treffen. Ein Eckstein der EBM ist das hierarchische System der Klassifizierung von Evidenz, bekannt als „Pyramide der Evidenz-Level“, die direkt in den „Empfehlungsgrad“ übersetzt wird [46]. Der Goldstandard für hohe Evidenz sind die Ergebnisse prospektiver randomisierter maskierter sog. Phase-III-Studien mit klar definierten klinischen Endpunkten, ihrer Metaanalysen und systematischen Reviews. Evidenz, die auf nichtrandomisierten klinischen Studien basiert, wird als wesentlich geringer aussagekräftig angesehen, und auf nichtklinischen Studien basierenden Empfehlungen wird eine geringe Aussagekraft zugesprochen.

Ohne Zweifel ist eine abwartende, restriktive Haltung gegenüber Medikamenten sinnvoll, die ein nicht zu vernachlässigendes toxisches Potenzial haben und zugleich teuer sind (typisch für Originalmedikamente). Für die Marktzulassung eines neuen Medikaments muss in einer randomisierten maskierten Studie gezeigt werden, dass der therapeutische Nutzen das potenzielle Risiko der Behandlung überwiegt. Diese Anforderungen sind im Fall von Nahrungsergänzungsmitteln nicht gegeben. Da bei adäquater, richtig dosierter Einnahme Nahrungsergänzung als weitestgehend risikofrei angesehen wird, ist das Thema Effektivität in Relation zum Risiko von untergeordneter Bedeutung. Im Fall von Citicolin wird die tägliche Dosis von 500–1000 mg von der EFSA als vollkommen sicher ohne Nebenwirkungen angesehen.

Es ist auch unrealistisch anzunehmen, dass ein Zusammenhang zwischen der Einnahme eines Nahrungsergänzungsmittels und seinem prophylaktischen bzw. therapeutischen Effekt eindeutig festgestellt werden kann. Als ein Beispiel kann Vitamin C dienen, dessen jährliche Produktion auf 110.000 t geschätzt wird [38]. Trotzdem ist die Effektivität von Vitamin C hinsichtlich der Vorbeugung und Behandlung von Erkältungskrankheiten seit über 70 Jahren Gegenstand kontroverser Diskussionen und bis heute nicht endgültig geklärt [17]. Aktuell gewinnt diese Diskussion im Hinblick auf die Infektion mit dem Coronavirus SARS-CoV‑2 („severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“, Corona-Infektion) oder die Erkrankung daran (COVID-19, „coronavirus disease 2019“) zusätzlich an Bedeutung [49].

Im Fall der Glaukomerkrankung ist es im Gegensatz zu akuten symptomatischen Erkrankungen schwer, aufgrund des jahrelang asymptomatischen und langsam progredienten Verlaufs sowie des Fehlens von Frühtests bzw. Screening schlüssige klinische Daten zur Effektivität einer Prophylaxe mit einem Nahrungsergänzungsmittel zu gewinnen.

Ausblick

In einem Standardwerk zum Glaukom von 2010 ist Citicolin nur einmal kurz in einem Kapitel von Zelefski und Ritch [53] zu sog. alternativen und „nicht-traditionellen“ freiverkäuflichen Wirkstoffen wie Alpha-Liponsäure, Fischöl, Omega-3-Fettsäuren oder Carnitin erwähnt. In der Einleitung schreiben die Autoren, dass es aufgrund des Fehlens klinischer Studien zu diesen natürlichen Präparaten der Einschätzung des Lesers überlassen sei, welche effektiv oder nicht effektiv bei der Glaukomerkrankung seien. Die Autoren geben keine eigene Beurteilung ab.

Die Autoren der vorliegenden Arbeit haben aufzuzeigen versucht, dass die Datenlage hinsichtlich der neuroprotektiven Eigenschaften von Citicolin einschließlich klinischer Daten umfangreich und überzeugend ist.

In der EU ist Citicolin als Nahrungsergänzungsmittel (2014/423/EU) zugelassen

Diese relativ alte nootrope Substanz, welche jetzt als Nahrungsergänzungsmittel vertrieben wird, scheint eine wertvolle Ergänzung zur konventionellen Therapie der Glaukomerkrankung und eine rationale Option zur Prophylaxe zu sein. In der EU ist Citicolin als Nahrungsergänzungsmittel (2014/423/EU) zugelassen, in Italien speziell für Patienten mit Glaukomerkrankung. Die derzeitige Datenlage zeigt, dass Citicolin einen neuroprotektiven Effekt bei Offenwinkelglaukomen unabhängig vom Glaukomstadium aufweist. Dieser ist auch bei progredienter Glaukomerkrankung trotz Augeninnendruckwerten unter 18 mm Hg nachzuweisen.

Fazit für die Praxis

• Citicolin wirkt bei Offenwinkelglaukomen neuroprotektiv.

• Die Wirkung von Citicolin ist funktionell und morphologisch nachweisbar.

• Die Neuroprotektion ist unabhängig vom Glaukomschaden und Augeninnendruck.

• Der neuroprotektive Effekt von Citicolin ist i. d. R. erst nach einem Jahr nachweisbar.

• Die Effekte von oralem Citicolin treten bei einer Tagesdosis von 500–1000 mg auf.

• Die Einnahme von Citicolin kann dauerhaft oder in Zyklen erfolgen.

• In den Studien traten bei der Einnahme von Citicolin keine Nebenwirkungen auf.

• Citicolin kann kognitive Leistungen und somit Therapieadhärenz verbessern.

• Citicolin kann die Lebensqualität bei Glaukompatienten verbessern.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

A.G.M. Jünemann, P. Grieb und R. Rejdak geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.