基底细胞痣综合征伴杜氏肌营养不良症1例

Abstract

Basal cell nevus syndrome (BCNS), also known as Gorlin-Goltz syndrome, is a rare autosomal dominant genetic disease. It is thought to be caused by a mutation in the PTCH1 gene, and its incidence is 1/57 000 to 1/256 000. The case of a 7-year-old patient with BCNS and Duchenne muscular dystrophy was reported in this paper.

基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome，BCNS），也称Gorlin-Goltz综合征，是一种罕见的多系统疾病，具有常染色体显性性状，患者容易罹患肿瘤和发生其他发育异常[1]–[2]。杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一类进行性肌营养不良症，其特点为进行性肌肉萎缩，预后差。昆明医科大学附属口腔医院收治BCNS伴DMD 1例，现报道如下。

1. 病例报道

患者，男性，7岁，2019年12月因右侧脸颊肿胀于昆明医科大学附属口腔医院就诊。家长诉患儿半年前右侧脸颊肿胀，无明显不适。4月前于外院就诊，诊断“多发颌骨囊肿”，后因“心肌损害”未行手术。外院出院诊断：1）肝功能、心肌酶异常待查；2）间歇性预激综合征；3）多发颌骨囊肿；4）EB病毒感染。3月前肿胀明显，无明显不适，曾自服“消炎药”，服药后肿胀可消退。

入院后检查：1）患者智力正常，下肢行走无力，未见明显肌肉萎缩；2）额部高突，眶距增宽，颌面部双侧不对称（图1），左下颌骨可触及膨隆，扪之有乒乓球样感，无压痛，穿刺可见草绿色囊液，口内未触及明显膨隆；3）前牙开，开口度基本正常，开口型正常。胸片检查可见分叉肋骨（图2）。锥形束CT示：双侧上颌窦内低密度影，83牙至36牙下颌体部透射影，大小约45 mm×2 mm，边界清，分房状；左上颌骨64、65牙根尖可见10 mm×15 mm大小透射影，26牙远中可见30 mm×12 mm大小透射影，与上颌窦边界不清，内含牙胚（图3）。面部或躯干未见明显基底细胞痣及皮肤纤维瘤。影像学检查未见大脑镰及小脑幕钙化，未见隐睾、脊柱弯曲。

图 1. 先证者面部照.

Fig 1 Facial photo of proband

左：正面；右：45°角。

图 2. 先证者右侧第4肋可见分叉影像（箭头示）.

Fig 2 Bifurcated image (arrow showing) of the right fourth rib of proband

图 3. 先证者锥形束CT示多发颌骨囊肿.

Fig 3 Multiple cyst of jaw of proband showed by cone beam computed tomography

该患者在外院取先证者及其父亲的外周血DNA，应用血液基因组DNA提取试剂盒（天根生化科技北京有限公司）提取DNA，送北京迈基诺基因科技股份责任公司行全外显子基因检测，检测方法为高通量测序。先证者样本分析到：1）定位于Xp21.2-p21.1位点DMD基因50号外显子半合子缺失，为X连锁隐性遗传（图4），根据《ACMG遗传变异分类标准与指南》，该变异初步判定为致病性变异（PVS1+PS1+PM2）；2）定位在染色体9q22.3上PTCH1基因有一个致病性位点，氨基酸变化为IVS15 ds G-A+1。其父亲基因检查未见异常。相关辅助检查：谷丙转氨酶110.2 U·L⁻¹，谷草转氨酶198 U·L⁻¹，肌酸激酶12 335 U·L⁻¹，磷酸肌酸激酶MB同工酶活性174.7 ng·mL⁻¹，肌红蛋白>1 000 µg·L⁻¹。心电图检测：1）窦性心率；2）偶发室上性早搏；3）A型预激综合征。心脏彩超检查：左心室偏大。腹部彩超检查：肝大，实质回声稍增强声像图。诊断：1）BCNS；2）DMD。治疗：请心内科会诊，会诊认为心肌酶异常，建议转心内科治疗后再行手术治疗。先证者父亲述先证者弟弟及其姨妈小孩有类似症状，推测其母亲也有遗传性疾病，但因一些原因未能获得先证者母亲相关信息。

图 4. 先证者DMD基因分析结果.

Fig 4 Proband DMD gene analysis results

箭头示Xp21.2-p21.1位点DMD基因50号外显子半合子缺失。

2. 讨论

BCNS患者容易罹患恶性肿瘤，并且对包括紫外线辐射在内的电离辐射也很敏感，所以早期诊断很重要。对患者进行定期和详细的检查可以早发现早治疗，降低并发症。1997年由Kimonis等[3]修改并提出，若临床症状符合2个一级诊断标准或者1个一级诊断标准附加2个二级诊断标准，可确诊为BCNS。一级诊断标准包括：超过2个基底细胞癌或者在20岁之前患有基底细胞癌；牙源性角化囊肿；多发的掌跖的坑状凹陷；大脑镰或小脑幕钙化；分叉肋或融合肋；家族中一级亲属患有BCNS。二级诊断标准包括：颅骨畸形（巨头畸形、眶距增宽）；先天性面部畸形（唇裂或腭裂）；其他骨骼畸形（高位肩胛、胸骨畸形、手脚畸形，脊柱畸形）；卵巢纤维瘤；成神经管细胞瘤。本例患者胸片中可见右侧第4肋分叉肋，基因检测PTCH1基因有一个致病性位点，额部前突，眶距增宽，可确诊为BCNS。研究[4]表明，抑癌基因PTCH突变是BCNS发病的根本原因，70%BCNS患者存在PTCH缺失，该综合征为常染色体显性遗传。

疾病的早期识别需要详细的家族史以及对体征和症状的全面评估。首先，需要让口腔医生熟悉这种综合征，对于没有皮肤病变的年轻患者需要提高敏感性。其次，正确评估临床特征对于正确诊断和管理至关重要。另外，需要对BCNS患者定期随访（每年3~4次或更多），以检测不断发生的新的牙源性囊肿和基底细胞癌。BCNS具有遗传性，家族成员也有必要行相关检查[5]。对于基底细胞癌，皮肤镜检查可以帮助诊断BCNS。BCNS患者中仅有50%的比例发生基底细胞癌。基底细胞癌最常在青春期至35岁年龄段内增殖，增殖数量从一个到几千个不等，直径1~30 mm不等。基底细胞癌最常涉及面部和非暴露区域（如背部和胸部），很少涉及腰部或四肢[2]。

在治疗方面，基底细胞癌可选择外科手术治疗，尽可能地保留正常组织，减少瘢痕形成；也可以选择光动力治疗、激光治疗、局部化疗等。Hedgeho抑制剂现也成为抑制基底细胞癌的一种方法。牙源性角化囊肿生长缺乏自限性，术后有较高的复发倾向。单纯的刮除术复发率较高，且子囊较难完整刮出。对于较大的囊肿，摘除术后附加造袋化会降低复发率。除手术摘除外，还提出了辅助手术治疗方法，其中最引人注目的是使用液氮进行冷冻治疗、负压吸引以及摘除后配合Carnoy溶液的使用[6]–[7]。

本文病例比较罕见的是除了BCNS之外，还合并有DMD。DMD患儿多于3~4岁出现步态异常，10~12岁逐渐丧失行走能力，最终在20~30岁死于心肺功能衰竭。目前对于DMD尚无非常有效的治疗方法，治疗方式主要有：1）药物对症治疗，如糖皮质激素，针对核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的药物，调节肌肉细胞中钙水平的药物，促进肌肉生长的药物，抗纤维化药物等；2）物理治疗；3）基因治疗；4）干细胞疗法[8]。

对于口腔外科医生来说，颌骨囊肿是容易诊断的，但是并发的一些综合征和伴有的全身系统性疾病往往会漏诊，这将影响患者的预后，早期干预和定期复查可以提高患者的生存质量。

Funding Statement

[基金项目] 云南省昆医联合项目面上项目（202001AY070001-250）;昆明医科大学校级教研教改项目（2020-JY-Y-041）

Supported by: General Project of Kunming-Medical Joint Project of Yunnan Province (202001AY070001-250); Kunming Medical University School-level Teaching Research and Teaching Reform Project (2020-JY-Y-041).