Tabela 7.2. Recomendações para o uso de sacubitril-valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr).

Recomendações	Classe	NE	Comentário	Tabela 2018	Ref.
Sacubitril-valsartana, em substituição ao iECA/BRA para disfunção de VE sintomática, já em uso de terapêutica otimizada com terapia tripla para reduzir morbidade e mortalidade.	I	B	Recomendação de 2018 mantida.	Item 7.4 (página 458)	Vide 2018
Sacubitril-valsartana, como início de tratamento na IC crônica sintomática, pode ser considerado no lugar de iECA ou BRA.	IIa	C	NOVA: Análise de subgrupos de estudos randomizado e não randomizado mostram a segurança de uso em pacientes virgens de uso de iECA/BRA.	Nova	84,92,93
Sacubitril-valsartana, em lugar de iECA/BRA, pode ser considerado em pacientes hospitalizados com IC descompensada.	IIa	B	NOVA: Estudo randomizado usando desfecho substituto (redução de biomarcadores) respalda esta nova recomendação.	Nova	84,92,94
O estudo PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNi with ACE-I to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) investigou, em pacientes com ICFEr, os efeitos sobre morbidade e mortalidade da atenuação da ação deletéria da Angiotensina II associada à potencialização do efeito protetor dos peptídeos natriuréticos endógenos pela inibição da neprilisina (enzima que degrada o BNP), utilizando uma nova classe de fármacos, os inibidores da neprilisina e dos receptores da Angiotensina II (INRAs), cuja molécula atualmente disponível é o sacubitril-valsartana, em comparação com enalapril.83 Foram investigados 8.442 pacientes com ICFEr sintomática ambulatorial com terapia clínica otimizada e que persistiam com FEVE ≤ 40%, níveis elevados de peptídeos natriuréticos plasmáticos e clearance de creatinina estimado ≥ 30 mL/min/1,73 m2. Nesta população, sacubitril-valsartana foi superior ao enalapril, associado à redução de 21% das internações por piora da IC, de 20% na mortalidade cardiovascular, de 20% na morte súbita e 16% na mortalidade geral. Com base nos resultados do PARADIGM-HF, recomenda-se a troca deiIECA/BRA para o sacubitril-valsartana nos pacientes com ICFEr que persistem sintomáticos, mesmo após o emprego de doses otimizadas dos bloqueadores neuro-hormonais. Mais recentemente, o estudo PIONEER-HF (Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure) comparou sacubitril-valsartana (n = 440) com enalapril (n = 441) em pacientes internados por IC descompensada, tendo como desfecho primário o tempo médio de mudança proporcional na concentração de NT-proBNP desde o início até a 4ᵃ e a 8ᵃ semanas.84 Os resultados mostraram uma redução significativa de NT-proBNP em maior grau com sacubitril-valsartana do que com enalapril, sendo esta redução observada já na primeira semana de tratamento e independentemente da história prévia de IC ou do uso prévio de iECA ou BRA.94 Os efeitos colaterais, hipercalemia, disfunção renal e hipotensão foram semelhantes em ambos os grupos. Em uma análise aberta, após o término das 8 semanas (Pioneer-HF extended) em que todos os pacientes receberam o sacubitril-valsartana por adicionais 4 semanas, observou-se uma queda adicional significante do NT-proBNP no grupo enalapril que passou a usar sacubitril-valsartana.92 Outro estudo prospectivo, observacional, o estudo TRANSITION (Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure patients in hospital or early after discharge),93 iniciou sacubitril-valsartana em 1.002 pacientes durante a hospitalização por IC descompensada ou logo após a alta hospitalar e mostrou ser seguro e com boa tolerância, com metade dos pacientes atingindo a dose-alvo em 10 semanas, com poucos eventos adversos.93 A partir dos resultados desses estudos, que sugerem ser seguro o uso de sacubitril-valsartana em pacientes internados por IC aguda descompensada após estabilização clínica, e a partir da extrapolação dos benefícios demonstrados no estudo PARADIGM-HF, o sacubitril- valsartana pode ser considerado, em lugar de iECA/BRA, para tratamento de pacientes hospitalizados com IC descompensada. Os resultados desses estudos recentes também indicam a segurança e tolerabilidade do início de tratamento com sacubitril-valsartana, ao invés de iECAs/BRAs, em pacientes com ICFEr nova, que compuseram 34% da casuística do estudo Pioneer-HF e 29% dos pacientes no estudo TRANSITION.84,92,93 Em conjunto, estes dados sugerem que o início de sabubitril/valsartana para pacientes sem tratamento prévio com iECA/BRA e durante episódios de descompensação de IC seja aceitável e seguro. Dados a respeito deste tipo de intervenção em longo prazo e com desfechos, como mortalidade, ainda não estão disponíveis.

iECA: inibidores da enzima de conversão de angiotensina II; BRA: bloqueadores dos receptores de angiotensina II; INRA: inibidores da neprilisina e antagonista do receptor de angiotensina II; IC: insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda; VE: ventrículo esquerdo; FC: frequência cardíaca; ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.