距骨骨软骨病损外科治疗研究进展

Abstract

Objective

To summarize the research progress of surgical procedures in osteochondral lesions of the talus (OLT).

Methods

By consulting the related literature of OLT in recent years, the advantages and disadvantages of various surgical treatment schemes were analyzed and summarized.

Results

There are many surgical treatments for OLT, including bone marrow stimulation, osteochondral transplantation, autologous chondrocyte transplantation, and biologically assisted therapy. Various schemes have different indications and limitations. With the continuous development of various technologies, the effectiveness of OLT treatment will gradually improve.

Conclusion

There are still many difficulties and controversies in the treatment of OLT, and there is no unified treatment plan. It is suggested that individualized operation plan should be formulated according to the specific conditions of patients.

距骨骨软骨病损（osteochondral lesions of the talus，OLT）在临床较为常见，损伤后可引起踝关节疼痛、肿胀等不适，是踝关节慢性疼痛的主要原因之一。70% 以上的 OLT 由踝关节急性扭伤或骨折引起，但缺乏特异性临床体征，根据踝关节 X 线片检查容易漏诊^[1-2]。随着影像诊断技术的发展，OLT 越来越受关注，早发现、早治疗有利于其恢复^[3]。目前，OLT 的常用治疗方法包括保守治疗和手术治疗。保守治疗包括休息、制动及药物治疗，但既往研究^[4]提示仅有 45% 患者经保守治疗可以缓解症状，大部分患者仍需要手术治疗。OLT 手术治疗方案较多，主要包括骨髓刺激术、骨软骨移植术、自体软骨细胞移植、生物制剂辅助治疗等修复或重建技术。本文通过文献回顾，对 OLT 的手术治疗方法综述如下。

1. 骨髓刺激术

骨髓刺激术是治疗 OLT 的一种修复性技术，主要适用于 OLT 病损面积<1.5 cm²或直径<1.5 cm 者，可采用关节镜或开放手术完成^[5-6]。骨髓刺激术主要包括病灶清除和骨髓刺激。首先，在关节镜下完全切除病变组织，清除损伤表面的碎屑和失活组织，直到暴露出正常的软骨下骨组织。然后采用钻孔或微骨折等方法穿透软骨下骨，使软骨下骨内的血管破裂，释放出生长因子，在软骨缺损处形成纤维蛋白凝块；刺激骨髓释放多功能造血干细胞，促进多功能造血干细胞分化形成纤维软骨组织填补软骨缺损处，使纤维软骨代替透明软骨并修复软骨缺损^[5-7]。

目前，骨髓刺激常用方法包括微骨折和钻孔法，这两种方法均可取得良好的临床疗效^[8]。Choi 等^[9]报道了关节镜下骨髓刺激术治疗 OLT 的临床疗效，将 90 例患者随机分为钻孔组（40 例）和微骨折组（50 例），平均随访 43 个月，患者美国矫形足踝协会（AOFAS）评分和踝关节活动度（AAS）评分较术前明显改善，且两组间疗效相当。因此，作者认为这两种骨髓刺激术治疗 OLT 均可取得良好的临床疗效。不同骨髓刺激术各有其优缺点^[5-7]，钻孔术可以从内外踝或者逆行经距骨进行操作，但钻孔及其产生的热反应会破坏软骨下骨，严重者可导致骨坏死。相比之下，采用微骨锥使骨小梁发生微骨折，不直接破坏软骨下骨，可避免引发热反应，从而减少相关并发症的发生，在临床上也更为常用。

骨髓刺激术已广泛应用于 OLT，其中短期临床疗效得到大多数学者的认可。Duramaz 等^[10]比较了关节镜下微骨折和关节清理术治疗急性距骨软骨损伤的临床疗效，通过 2 年随访，术后微骨折组 AOFAS 评分和疼痛视觉模拟评分（VAS）均优于关节清理组并有统计学意义，认为关节镜下微骨折术治疗急性距骨软骨损伤可以取得更好的临床疗效。Wei 等^[11]报道了 42 例采用关节镜下微骨折术治疗 OLT 的短期疗效，平均随访 2 年，术后第 1、2 年 AOFAS 评分较术前明显改善并具有统计学意义。Guney 等^[12]比较了 3 种不同手术方法治疗 OLT 的中期临床疗效，将 54 例患者随机分为微骨折组（19 例）、微骨折+富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）组（22 例）和镶嵌式成形术组（13 例），平均随访 42 个月，所有患者术后 AOFAS 评分和 VAS 评分均较术前明显改善，因此认为这 3 种方案均可取得良好的中期临床疗效。虽然骨髓刺激术治疗 OLT 可以取得良好的中短期临床疗效，但其长期临床疗效尚不明确。2016 年 Polat 等^[13]报道了一项关于关节镜下微骨折术治疗 OLT 的临床研究，对 82 例患者平均随访 121 个月，术后分别采用 AOFAS 评分、VAS 评分及影像学分析评估其临床疗效，结果显示患者 AOFAS 评分和 VAS 评分较术前明显改善；末次随访时，42.6% 患者无任何症状，23.1% 患者活动超过 2 h 或者竞技运动后会感到疼痛不适。因此，作者认为关节镜下微骨折术治疗 OLT 可以获得良好的长期临床疗效。

虽然临床研究认为骨髓刺激术治疗 OLT 可以获得良好的临床疗效，但仍有许多因素会影响手术疗效，因此在选择手术方案时应充分考虑这些影响因素。首先，软骨病损范围大小是影响骨髓刺激术预后的重要因素。Choi 等^[14]探索了软骨病损范围与骨髓刺激术临床疗效的关系，研究发现软骨病损面积>1.5 cm²时手术失败率高达 80%，而软骨病损面积<1.5 cm²时手术失败率仅为 10.5%。Chuckpai-wong 等^[15]研究发现软骨病损面积>1.5 cm²时手术失败率高达 96.7%，而<1.5 cm²时手术成功率达到了 100%。Ramponi 等^[16]对文献进行系统性分析研究发现，软骨病损面积与骨髓刺激术治疗 OLT 的临床疗效有密切关系，并建议骨髓刺激术适用于软骨病损面积<1.07 cm²或直径<1.02 cm 的 OLT。其次，BMS 需要破坏软骨下骨，而距骨软骨的代谢受软骨下骨影响。Seow 等^[17]研究表明骨髓刺激术术后 12 个月，软骨下骨不能完全恢复正常，影响骨髓刺激术术后临床疗效。Shimozono 等^[7]探索软骨下骨髓水肿对骨髓刺激术术后临床疗效的影响，研究发现术后 2 年时，骨髓水肿对患者足踝疗效评分（FAOS）无影响；但在术后 4 年时，骨髓水肿组 FAOS 评分明显低于无骨髓水肿组，并且水肿程度越高影响越大。因此作者认为，术后骨髓水肿对骨髓刺激术的临床预后有影响。最后，根据目前的临床证据，患者年龄、体质量指数、软骨病损部位、软骨病损深度、软骨下囊性病变等因素对骨髓刺激术的临床疗效无明显影响。

2. 骨软骨移植术

骨软骨移植术主要适用于 OLT 软骨病损面积>1.5 cm²、囊性骨缺损以及骨髓刺激术治疗失败的患者。BMS 诱导纤维软骨生成修复缺损，而骨软骨移植术主要借助自身透明软骨来修复缺损，从而使修复的透明软骨在生物力学和机械性能特征上恢复至受伤前水平。目前，骨软骨移植术包括自体骨软骨移植术和同种异体骨软骨移植术。

2.1. 自体骨软骨移植术

自体骨软骨移植术广泛应用于 OLT 的治疗。手术操作分为两部分，首先从同侧膝关节非负重区域（如股骨髁内外侧或髁间窝）采集包含软骨和软骨下骨的圆柱形骨块，然后将其植入 OLT 区域。根据国内外学者研究结果，自体骨软骨移植术治疗 OLT 可以取得较好的中短期临床疗效。Flynn 等^[18]对 85 例患者采用 FAOS 评分和软组织修复核磁共振影像（MOCART）评分评估临床疗效，平均随访 24.8 个月，MOCART 评分为平均 85.8 分，术后 47.2 个月时 FAOS 评分明显提高，平均达 81 分，认为自体骨软骨移植术可取得良好的中短期临床疗效。Shimozono 等^[19]通过文献分析探讨了自体骨软骨移植术治疗 OLT 的中期临床疗效。该研究共纳入 11 项研究，总计 500 例患者，平均随访 62.8 个月，其中 7 项研究术后患者 AOFAS 评分达 86.2 分，手术优良率为 87.4%，总体手术相关并发症为 10.6%，因此作者认为自体骨软骨移植术治疗 OLT 可以取得令人满意的中期临床疗效。此外，自体骨软骨移植术对运动员 OLT 也具有良好的临床疗效。Fraser 等^[20]对 36 例运动员患者（21 例专业运动员和 15 例业余运动员）采用自体骨软骨移植术治疗 OLT，平均随访 5.9 年，患者 AOFAS 评分从术前平均 65.5 分提高到 89.4 分；末次随访时，90% 专业运动员仍能从事竞技体育运动，87% 业余运动员恢复到受伤前的运动水平。

尽管各项研究结果表明自体骨软骨移植术治疗 OLT 可以获得良好的中短期临床疗效，但该技术仍然存在不足。首先，术中为了充分显露 OLT 病损区域，往往需要行内踝或外踝截骨，可导致骨折延迟愈合或不愈合。其次，内外踝截骨属于关节内骨折，可诱发关节内炎性因子的释放，从而影响软骨的修复。Henkelmann 等^[21]研究发现 BMP-2、IGF-1、基质金属蛋白酶 13 及蛋白多糖对踝关节软骨退变有一定影响。再次，自体取材区域软骨面的曲度和缺损区软骨面曲度不一致，导致移植区与周边正常软骨面受力不一致，从而影响软骨的修复。Gianakos 等^[6]和 Fansa 等^[22]研究发现，移植物表面高于正常软骨面 1 mm，移植软骨面所受的接触压力是正常软骨面的 7 倍。最后，软骨取材区存在疼痛、关节僵硬、软骨病变、囊肿形成、关节间隙狭窄、骨性关节炎等问题，影响临床疗效。Yoon 等^[23]研究发现 9% 患者术后早期出现供区损伤；Fraser 等^[24]报道术后 24 个月随访时发现 12.5% 患者出现供区损伤。虽然自体骨软骨移植术治疗 OLT 存在一定问题，但其临床疗效得到了国内外骨科医生的认可，是一种有效的治疗方法。

2.2. 同种异体骨软骨移植术

同种异体骨软骨移植术的手术适应证与自体骨软骨移植术相似，尤其适用于软骨病损较大，伴有软骨下骨囊性变或骨丢失较多的患者^[25]。虽然同种异体骨软骨移植术存在移植物排斥反应和疾病传播风险，但可以根据软骨缺损范围、大小及形状来修整移植物，为各种软骨病损提供移植物，并且可以避免供区相关并发症发生，目前在临床上应用广泛^[26]。同种异体骨软骨分为新鲜软骨、冰冻软骨、新鲜冰冻软骨，这 3 种同种异体软骨移植治疗 OLT 均可取得良好的临床疗效。与冰冻软骨和新鲜软骨相比，新鲜冰冻软骨细胞存活率最高，目前在临床应用最广泛。El-Rashidy 等^[27]对 38 例 OLT 患者采用新鲜冰冻软骨移植治疗，平均随访 37.7 个月，其手术优良率为 73.6%，手术失败率为 10.5%，认为新鲜冰冻软骨移植术是一种有效的治疗方法。Yañez Arauz 等^[28]对 8 例患者采用新鲜冰冻软骨移植术治疗 OLT，经过平均 46.8 个月随访，患者 AOFAS 评分和 VAS 评分较术前明显改善，认为冰冻新鲜软骨移植治疗 OLT 可以取得较好的临床疗效。

2.3. 青少年同种异体关节软骨微粒（particulated juvenile allograft cartilage，PJAC）移植术

近期，PJAC 移植术治疗 OLT 越来越受关注^[29-30]。这种关节软骨微粒取材于 13 岁以下青少年的关节软骨。体外试验研究表明，青少年软骨细胞生长更为活跃，产生软骨组织的速度是成年软骨细胞的 100 倍，而且其分泌更多的细胞外基质；新生软骨内Ⅱ型和Ⅸ型胶原蛋白的分布与供区相似，而且青少年软骨细胞形成的软骨在活体内不会刺激免疫反应。基于以上特点，PJAC 移植更有利于形成胶原软骨修复软骨损伤，为临床提供新的治疗方向^[31-32]。临床研究表明 PJAC 移植术治疗 OLT 可以取得优良的临床疗效。Coetzee 等^[33]报道了 PJAC 移植术治疗 OLT 的临床疗效，末次随访时总体手术优良率达到 78%，且软骨病损直径为 1～1.5 cm 的患者，其手术优良率高达 92%。Lanham 等^[34]比较了 PJAC 与生物支架结合骨髓提取物治疗 OLT 的临床疗效，对 12 例患者平均随访 2 年，PJAC 组 AOFAS 和足踝功能测试（FAAM）评分明显优于骨髓提取物组，认为 PJAC 移植术治疗 OLT 可取得更好的临床疗效。Saltzman 等^[35]报道了 6 例患者采用 PJAC 移植术治疗 OLT 的临床疗效，平均随访 13 个月，所有患者 VAS 评分和 AAS 明显改善。虽然 PJAC 移植术治疗 OLT 可以取得令人满意的短期临床疗效，但各项研究样本量较少，随访时间较短，评价指标不统一，仍需要大样本、随机对照研究探讨其远期临床疗效，以便更好地应用于临床。

3. 自体软骨细胞移植

自体软骨细胞移植最先由 Brittberg 于 1987 年应用于治疗膝关节软骨损伤，并于 1994 年发表了其研究结果。自此，自体软骨细胞移植成为治疗骨软骨病损常用的手术方法^[36]。自体软骨细胞移植主要应用于全层软骨缺损但软骨下骨和缺损边缘软骨组织完整稳定的患者^[37]。自体软骨细胞移植包括两部分，首先取自体软骨细胞在体外进行 3～4 周培养，然后将有活性的软骨细胞植入缺损区域。最初自体软骨细胞移植是应用骨膜覆盖移植细胞，但存在软骨细胞分布不均匀、细胞渗漏及骨膜增生肥大等缺陷。目前，临床上常用基质诱导自体软骨细胞移植技术（matrix-induced autologous chondrocyte implantation，MACI），将细胞植入到一个可吸收的并富含Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的生物半透膜中，可以使细胞均匀分布，提高活性细胞的利用率^[38]。许多临床研究表明 MACI 治疗 OLT 可以取得良好的临床疗效。Usuelli 等^[39]对 20 例 OLT 患者使用关节镜辅助下 MACI 治疗，平均随访 48 个月，患者 AOFAS 评分、VAS 评分、简版生活质量量表（SF-12）评分显著改善。末次随访时行 MRI、CT 检查，均发现软骨缺损面积显著缩小，分别由术前平均 154.1、111.1 mm²降至 94.3、76.9 mm²；术后 12、24 个月随访时 MOCART 评分分别为 42.8 分和 50.9 分。基于以上研究结果，作者认为关节镜辅助下 MACI 治疗 OLT 可以取得令人满意的临床疗效和影像学改变。Gottschalk 等^[40]报道了 MACI 治疗 OLT 的中期临床疗效，对 21 例患者进行 5 年随访，术后第 1 年足功能指数（FFI-D）评分由术前平均 56 分降为 33 分；术后 5 年时，FFI-D 评分降为平均 24 分，踝关节疼痛程度和运动功能明显改善。Kreulen 等^[41]对 10 例 OLT 患者使用自体软骨细胞移植治疗，平均随访 7 年，AOFAS 评分由术前平均 61.8 分增加到 78.3 分，表明可以取得稳定的中期临床疗效。尽管这些研究结果令人满意，但由于自体软骨细胞移植技术要求高，存在细胞治疗的伦理准入门槛，同时需多次手术，包括取材、植入等缺点，局限了该方法的广泛推广。

4. 生物制剂辅助治疗

近年生物制剂作为 OLT 的辅助治疗得到了快速发展，临床上常用的生物制剂包括 PRP、浓缩的骨髓提取物（concentrated bone marrow aspirate，cBMA）、透明质酸（hyaluronic acid，HA）。

PRP 来源于自体血，主要通过离心法获得，其血小板含量比正常血浆至少高 2 倍。血小板含有丰富的生长因子和细胞因子，研究表明这些生长因子和细胞因子有利于诱导 MSCs 的增殖和组织愈合^[42]。PRP 的作用在动物体内外实验中获得了证明。Smyth 等^[43]对 21 项体内或体外动物实验研究文献进行总结，发现 PRP 可促进 MSCs 增殖并分化为软骨细胞，有利于软骨细胞增殖并提高生存率，促进蛋白聚糖和Ⅱ型胶原蛋白沉积，并抑制分解代谢细胞因子的作用。在临床实验中，PRP 结合其他治疗方法可以获得良好的临床疗效。Görmeli 等^[44]开展了一项前瞻性随机对照研究，比较了骨髓刺激术结合 PRP 或 HA 治疗 OLT 的临床疗效。该研究共纳入 40 例患者，分为 PRP 组（13 例）、HA 组（14 例）及生理盐水组（13 例），平均随访 15.3 个月，患者 AOFAS 评分及 VAS 评分较术前明显提高，各组间相互比较发现骨髓刺激术结合 PRP 的临床疗效优于 HA。Guney 等^[45]比较了微骨折术和微骨折结合 PRP 治疗 OLT 的临床疗效，平均随访 16.2 个月，微骨折结合 PRP 的临床疗效优于单纯微骨折。虽然动物和临床实验表明 PRP 治疗 OLT 有一定优势，但目前仍有许多争议，比如缺乏获取 PRP 的标准方法，仍然需要进一步完善相关研究。

cBMA 通过髂骨穿刺获取骨髓，然后采用离心法获得。骨髓含有造血干细胞和 MSCs，MSCs 可分化为软骨细胞和成骨母细胞，造血干细胞可分化成血小板，为软骨形成提供良好的环境^[46-47]。此外，cBMA 中含具有生物活性的细胞因子，可促进细胞增殖，且含有 IL-1 受体拮抗剂蛋白，有利于抑制局部炎症^[48]。目前很多学者将 cBMA 应用于临床，并取得较好的临床疗效。Hannon 等^[49]将 34 例患者分为骨髓刺激术组（12 例）和骨髓刺激术+cBMA 组（22 例），通过比较患者 FAOS 评分、SF-12 评分、MOCART 评分，发现两种方案均可获得良好的临床疗效。DeSandis 等^[50]认为采用 PJAC+cBMA 治疗可以获得较好的临床疗效，但术后 MRI 检查发现存在软骨组织过度增生、边缘组织不完整、软骨下骨病损及骨髓水肿等问题，需要更多研究进一步探讨该技术的临床应用。

目前生物制剂辅助疗法仍在不断发展，但大多数都处于早期研究阶段，临床报道的研究样本量较少，研究证据等级不高，尚不足以证明其远期临床疗效，还需要大样本、随机对照研究进一步探索其临床疗效，以便更好地服务于临床。

5. 总结

综上述，OLT 的治疗仍存在许多难点和争议，尚无统一治疗方案。根据目前的研究结果，我们可采用阶梯疗法为每个患者制定个性化手术方案。首先，关节镜下清理和骨髓刺激术对患者创伤小并且可取得良好的临床疗效，对于软骨病损面积较小者可优先选用该方案。其次，对于骨髓刺激术治疗失败、软骨病损面积较大或囊性病变者，可以采用自体或同种异体骨软骨移植术。最后，如果骨髓刺激术或骨软骨移植术均无效者，可以考虑 ACT。近年新出现一些技术在治疗 OLT 中取得了一定的临床疗效，比如无细胞材料诱导成软骨技术、软骨细胞球等无支架成软骨细胞，然而仍缺乏可靠的临床证据。但作为新技术，这为我们临床治疗 OLT 提供了更多选择，将成为新的研究方向。

作者贡献：吴信波参与文献检索、课题设计及实施、论文撰写；周海超参与文献和数据收集、论文修改；杨云峰参与课题设计、数据收集和统计分析、论文修改。

利益冲突：所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。课题经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。

Funding Statement

国家自然科学基金资助项目（81472144）

National Natural Science Foundation of China (81472144)