Rare Diseases and Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery

Stefan K Plontke

doi:10.1055/a-1397-0842

. 2021 Apr 30;100(Suppl 1):S1–S11. doi: 10.1055/a-1397-0842

Rare Diseases and Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery

Stefan K Plontke ^1,^✉

PMCID: PMC8354574 PMID: 34352898

Abstract

Rare diseases pose multiple challenges for patients, relatives, physicians, nursing staff, and therapists. Their rarity impedes research and treatments due to medical and economical reasons. Many diseases in the field otorhinolaryngology, head and neck surgery are rare diseases due to their low prevalence. The initiation of the right management processes requires knowledge about diagnostics, resources like centers, networks and registries, about specifics of the physician-patient relationship, follow-up care including communication with family doctors and the role of self-help groups. Of special interest for university hospitals and our scientific society are the specific aspects of research including European networks and research funding, information management, public relations, education, training, financing, and regulations like orphan drugs and clinical trials in small populations.

Key words: rare diseases, otorhinolaryngology, medical ethics, orphan drugs

1. Introduction

Rare disease diagnosis and therapy present major challenges for all people involved, including the affected patients, their relatives, and the medical, therapeutic, and nursing staff. Rare diseases represent a very heterogenic group. The majority (~80%) of orphan diseases are at least partly related to genetic aspects. They often lead to symptoms with childhood onset and exhibit a chronic course, and are rarely curable. Rare diseases are also characterized by particular regulatory, economic, and research-related aspects. By definition, rare diseases affect a low number of patients, making it difficult to conduct trials due to the wide distribution of patients suffering from a given disease.

Rare diseases are extremely challenging in terms of both diagnosis and therapy. Affected patients often need interdisciplinary care provided by a team of experts, and their treatment typically requires specific qualifications, skills, and equipment. Additionally, they may have special needs regarding the doctor–patient relationship, in terms of “shared decision making” ¹ and communication with physicians who will provide further treatment. Moreover, the optimal methods for good treatment and care are often unclear. These factors contribute to delayed diagnoses, and patients’ feelings of isolation. However, in recent years, rare diseases have been increasingly the focus of public attention ² .

Many typical diseases encountered in the field of oto-rhino-laryngology, head and neck surgery are considered rare diseases based on their prevalence. As this discipline is mainly defined by the affected body region (head and neck), it frequently overlaps with other disciplines, and oto-rhino-laryngologists inevitably encounter manifestations of rare diseases. Notably, the first manifestations of rare diseases are commonly in the head and neck area. Thus, oto-rhino-laryngologists must be familiar with rare ENT-specific diseases. They should have knowledge about the diagnostics; the available resources (e. g. centers, networks, and registries); the particularities of the doctor–patient relationship and follow-up, including communication with family doctors; and the role of self-help and support groups. For university medical professionals and the scientific community, areas of specific interest may include the particularities of this field of research, including European networking and research funding, information management, public outreach, teaching and education, and the regulatory aspects (orphan drugs).

2. Definition

The specific definition of a rare disease (also called orphan diseases) varies among different countries. In the European Union (EU), a disease is considered rare when it affects no more than 5 of 10 000 people (50:100 000 or 1:2000). In contrast, a rare disease is defined by a maximum prevalence of 1:1500 people (7.5 per 10 000 people) in the United States (US), 1:2500 (4 per 10 000) in Japan, 1:10 000 in Australia, and even 1:100 000 in Switzerland ² ³ . In the EU, most rare diseases affect only one person or even less per 100 000 people. However, about 5000–8000 different rare diseases affect an overall total of 27–36 million people in the EU, i. e. 6–8% of the EU population. In Germany alone, about 4–6 million people live with rare diseases.

Notably, the term of “Orphan” is also used to describe diseases and therapies (e. g. “Orphan Drugs”) that are actually rather common (e. g. many tropical diseases) but which are neglected due to economic reasons, including the absence of economic incentives to develop therapies. However, these diseases will not be discussed in the present article.

3. Orphanet

Orphanet is a database summarizing the available resources relating to rare diseases and medications for rare disease treatment (so-called orphan drugs), created with the stated goal of “gathering and improving knowledge on rare diseases so as to improve the diagnosis, care and treatment of patients with rare diseases”. Orphanet aims to provide high-quality information about rare diseases, and to ensure equal knowledge access for all stakeholders. Orphanet also maintains the Orphanet rare disease nomenclature ( ORPHA code ), which is essential for improving the visibility of rare diseases in health and research information systems” ⁴ . Orphanet was established in 1997 in France by the French National Institute for Health and Medical Research (INSERM). In 2000, this initiative became a European endeavor, supported by grants from the European Union.

Specifically, Orphanet provides ⁴ ⁵ ( Fig. 1 ) the following: an inventory, classification, and encyclopedia of rare diseases with associated genes; information about drugs for rare diseases (orphan drugs); a list of self-help organizations; a list of experts and institutions, as well as expert centers; a list of medical labs offering diagnostic services; a list of current research projects, clinical trials, registries, and biobanks; and a collection of specific articles (Orphanet report series). The Orphanet database can be used to look up diseases, clinical signs and symptoms, classifications, genes, and handicaps (activity impairments regarding daily life or their functional consequences) associated with rare diseases. The functional Orphanet thesaurus is based on the ICF classification of the World Health Organization (International Classification of Functioning, Disability and Health – Children and Youth, ICF-CY, WHO 2007). The Orphanet nomenclature contains a “heterogeneous typology of entities of decreasing extension, including: groups of disorders, disorders, and sub-types. A disorder in the database can be a disease, a malformation syndrome, a clinical syndrome, a morphological or a biological anomaly or a particular clinical situation (in the course of a disorder). They are organized into groups and further divided into clinical, etiological or histopathological sub-types” ⁴ . When seeking information about a rare disease, search criteria can include the disease name, ORPHAcode, gene symbol/name, OMIM or MIM number (“Online Mendelian Inheritance in Man”, a database registering the human genes and their mutations), or International Classification of Disease (ICD)-10 code.

Orphanet also provides access to an encyclopedia of rare diseases for experts, comprising a series of expert-authored and peer-reviewed information, including “Review Articles, clinical practice guidelines, diagnostic criteria, guidance for genetic testing, Practical Genetics, clinical genetics review, emergency guidelines, anesthesia guidelines, disability factsheets, and summary information on the disease in a language other than the seven languages of Orphanet” ⁴ . For professionals and patients, Orphanet provides information about self-help groups (patient organizations, umbrella organizations, and alliances) that specialize in a certain disease or disease groups, which may be sorted geographically (according to country, region, or city.)

In 2019, a cooperation was forged between Orphanet and the “International Clinical Trials Registry Platform” (ICTRP) – Registry of the World Health Organization (https://www.who.int/ictrp/en/). Incorporation of the Orphanet registry has significantly improved the identification of clinical trials for rare diseases for ICTRP users (http://apps.who.int/trialsearch/).

Finally, the “Orphanet Report Series” is a published series of reports that are available as downloads, with different focuses covering the whole spectrum of rare diseases. These reports include the following topics: list of rare diseases, epidemiological report with available prevalence data, list of orphan drugs, overview of available registries for rare diseases in Europe, annual activity report, list of relevant (research) infrastructures in Europe, results of the Orphanet survey regarding user satisfaction, and a list of all experts who have contributed to the contents of the Orphanet database ⁴ .

3.1 Orphanet Journal of Rare Diseases

The “Orphanet Journal of Rare Diseases” is the official journal of Orphanet, founded in 2006, and published by BioMed Central (SpringerNature) “Open Access”. It specifically focuses on research regarding rare diseases, including review articles and clinical trials, as well as articles on public health and orphan drugs.

4. Orphan Drugs

Since 1983, the term orphan drug has been used to define medications applied for the treatment of rare diseases. In this terminology, “Orphan Drug” refers to the above-mentioned definition of rare/orphan diseases, based on varying prevalence rates in different regions. In addition to the definition of rare diseases based on prevalence, the term orphan drug also applies to drugs lacking economic profitability. Due to the small market and correspondingly low sales during legal patent protection — combined with high development costs — orphan drugs are not of great interest to the pharmaceutical industry. This is also the case for drugs intended for a market with low purchase power, as is typical of diseases that are common in poorer countries, particularly tropical diseases; however, this use of the term will not be discussed in the present article.

To promote and develop orphan drugs, the political authorities in the US issued the “Orphan Drug Act” (ODA) in 1983 ⁶ . The main incentive provided to pharmaceutical industries is the right of exclusive marketing (7 years under the ODA). Additionally, the ODA provides research funding for companies and academic research groups, and reduced fees in the approval process and tax reductions, while drugs for rare diseases are under evaluation for therapeutic potential. In the context of the Orphan Disease Act of the US Food and Drug Administration (FDA), the “Orphan Drug Designation” programs include the “Humanitarian Use Device (HUD) Designation”, the “Orphan Products Clinical Trials Grants”, the “Pediatric Device Consortia (PDC) Grant”, and the “Orphan Products Natural History Grants”. Since their introduction, these programs have promoted a significant increase in the field of developing drugs for rare disease treatment. In the US, this includes the market introduction of over 600 orphan drugs since the start of the program ⁷ .

In 2000, the European Union implemented the “Orphan Medicinal Product Regulation”, with the aims of defining a common procedure for the designation of drugs as orphan drugs, and creating incentives for orphan drug research, development, and distribution. Within the European Medicines Agency (EMA), the Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) regularly issues recommendations for acknowledging the status of “Orphan Drug”. An application for designation of a medicinal product as an orphan medicinal product may be submitted if the sponsor can establish that a medicinal product is intended for the diagnosis, prevention, or treatment of a life-threatening or chronically debilitating condition that 1) affects no more than five in 10 000 persons in the community; or 2) that without incentives it is unlikely that the marketing of the medicinal product in the community would generate sufficient return to justify the necessary investment. Additionally, the applicant must demonstrate that the community presently has no satisfactory method of diagnosis, prevention, or treatment of the condition in question, or if such a method exists, that the medicinal product will be of significant benefit to those affected by that condition ⁸ . Upon approval of an orphan drug in the EU registry, the applicant has market exclusiveness for the approved indication for 10 years. Additionally, the application fees are partially remitted to the pharmaceutical company, and other important cost savings may be achieved by the simplified approval procedure. The drugs with orphan status approved in the EU are listed in the Orphanet database, and published in the “Lists of medicinal products for rare diseases in Europe”.

According to the act on the restructuring of the medicines market (AMNOG) of 2010, additional benefit from an approved drug must be confirmed. However, since orphan drug approval is only issued when the disease is rare and no adequate therapy already exists, the necessity of confirming an additional benefit of an orphan drug may be neglected. This facilitation only applies to drugs that have a low turnover due to their approval for rare diseases. It does not apply to pharmaceutical companies that have achieved a turnover of over 50 million Euro with their orphan drug, in which case, the confirmation of additional benefit must be submitted. The requirement of proving an additional benefit might be one reason why the FDA has approved more oncological drugs compared to the EMA, particularly for subgroups of oncological diseases with higher prevalence ⁹ .

Controversies have arisen regarding “undesired side effects” of the regulatory and funding programs in the context of orphan drug development. There is the possibility of manipulation (“gaming the system”) for profit maximization ¹⁰ . The increasing number of approved orphan diseases may include biomarker-defined subgroups of non-orphan diseases, particularly in the field of oncology ¹¹ . Reports have described the use of piecemeal tactics for non-orphan diseases with the aim of achieving drug approvals by exploiting the competitive advantages in the context of the orphan drug status ¹² ¹³ . Reduced research and development costs (smaller clinical trials or observational studies), accelerated review processes at the approval authorities, reduced or minimal competition, and other aspects have led to a situation where orphan drugs rank among the most expensive and most lucrative drugs on the world market ¹⁴ . Therefore, the incentive systems will have to be reviewed.

5. Clinical Trials and Biometric Aspects

From a biometric perspective, the development of therapies for rare diseases encounters numerous problems regarding the performance of clinical trials as a precondition for therapy approval. Complicating factors include the low disease prevalence, heterogeneity of the patient populations, geographical dispersion, and high percentage of pediatric patients. Clinical trials for rare diseases usually include very small numbers of patients, presenting challenges regarding an efficient study design and specific biometric methods for outcome analysis with limited populations. In general, in the ethical assessment of any clinical trial, one must evaluate the biometric quality with regards to study design, calculation of case numbers, and statistical analysis, as methodologically poor research in humans must be considered unethical ¹⁵ .

Most statistical design and analysis methods for clinical trials have been developed and evaluated for study populations of at least several hundred patients. These methods are not always suitable for therapy evaluation when the sample size is small — as is naturally the case for orphan diseases. It is unknown whether there is a specific cut-off value for sample sizes, below which standard methods can no longer be considered adequate. Therefore, current investigations use statistical methods to assure that high significance is achieved in small patient populations. Such methods include, for example, the inclusion of multiple or composite endpoints for conclusions regarding therapeutic effects, which may improve the statistical power of biometric tests ¹⁶ ¹⁷ .

In the context of orphan diseases, real-world evidence (RWE) trials are another possible means of coping with the natural problems of randomized clinical trials, which still represent the gold standard of clinical research. In medicine, real evidence refers to evidence from observational data that are collected during clinical routine, outside of the setting of randomized clinical trials. Analysis of real-world data may support the benefit assessment of drugs used in the context of rare diseases. Data availability has been improved by progressive digitization ¹⁸ ¹⁹ , suggesting that in the future real-world evidence will play a major role in the development, benefit assessment, and regulatory processes (approval) of therapies for orphan diseases ²⁰ ²¹ ²² ²³ .

Even if the common guidelines for clinical trial conduction (e. g. ICH guidelines) also apply for clinical trials of rare diseases, the EMA and the committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) have developed and published specific guidelines for the performance of clinical trials with small study populations: EMA/CHMP guideline on clinical trials in small populations ²⁴ . Additionally, the International Rare Diseases Consortium (IRDiRC) has issued recommendations developed by a task force for clinical trials in small populations ( Small Population Clinical Trials Task Force, SPCT ) ²⁵ ²⁶ .

6. Ethical Aspects

Based on the four medico-ethical principles of Beauchamp and Childress ²⁷ , and in the context of decision making and weighing in the context of rare diseases, we must observe the patient’s right of autonomy (autonomy principle), the principle of avoiding damage (non-maleficence, “primum non nocere”), the principle of care (support, beneficence), and the principle of justice. The decision of how much a society should spend on investigations of orphan diseases and their therapies represents a moral dilemma. On one hand, these diseases affect only a small percentage of the individuals in a society. From a utilitarian perspective, the allocation of major resources for rare diseases is morally wrong because it does not maximize the aggregated overall benefit, i. e. the sum of welfare of all individuals in a society. On the other hand, society has a moral obligation to not abandon those people who are affected by an incurable orphan disease. Additionally, the medical field has the professional obligation of scientific progress, i. e. to increase our knowledge about diseases and their therapies. Hence, with regard to justice , the different principles contradict each other, depending on the standpoint from which they are assessed ²⁸ .

A recent example is the discussion about the world’s most expensive drug to date — Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) — produced by the Swiss pharmaceutical company Novartis. Gene therapy with Zolgensma slows muscle loss in severe spinal muscular atrophy (SMA1), which originates from an inherited homozygous defect in the SMN1 gene. Based on gene therapy by means of an adenoviral vector, Zolgensma leads to the integration of a functioning variant of the SMN1 gene into the spinal cord motoneurons, supporting their survival and maintenance of their function. Our knowledge of the benefit of Zolgensma is mainly based on a small trial including 12 children, of whom the majority achieved head control, and two-thirds can sit without support. Twenty-four months after application, all children were still alive ²⁹ . In 2020, the European Medicines Agency approved the drug. The costs for the singular gene therapy amount to about 2 million Euro, and this so-called “value-based pricing” has been the subject of controversial discussions. According to the producers, single therapies that approach the genetic cause of a disease require different assessment compared to chronic therapies. In Germany, this gene therapy will go through the necessary benefit assessment process, according to AMNOG, during the upcoming months. It is of particular medico-ethical, political, and medico-economic relevance that the medication was originally developed in non-profit and donation-funded labs in the USA and France ³⁰ .

The utilitarian point of view , in the sense of maximizing the common welfare, is the basis of economic evaluation for prioritization in health politics. However, there is no full consensus regarding which values must be maximized. One typical measure is the so-called loss of healthy life years (disability-adjusted life years; DALY). The DALY concept was first presented in 1993 by the World Bank, and is intended to measure the importance of different diseases for the society, including the efficiency of interventions (prevention and treatment), as “economic unit per DALY gained” ³¹ . Besides the principle of maximization, there is also the indigence and equality principle. According to the definition, each single rare disease does not frequently occur; however, the entirety of rare diseases affects a relatively high number of people. Thus, Gericke and co-authors asked two relevant questions ²⁸ : “What level of resources should be devoted to orphan disease research overall?” and “What level of resources should be allocated to each individual disease?”. Further problems in the context of economic assessment arise regarding the allocation of resources for research purposes, due to the extreme uncertainty regarding success or benefit. The minimal market needed to arouse industry interest in developing an orphan drug is estimated as 100 million US dollars ³² , and it is probably actually much higher.

Besides the utilitarian point of view, there is also a legal claim . This is mentioned, for example, in the Charter of Fundamental Rights of the EU regarding access to medical care and the right of medical service within the context of the respective national law. However, strictly speaking, this does not affect the right or the claim of research funding for presently non-existing therapies ²⁸ . In terms of the principle of care (support, beneficence) , the requirements of provision and weighing apply for the actors, as well as the balance of service, risk, and costs.

The concept of non-abandonment applies to the field of rare diseases since they are neglected due to the low or absent economic incentives for research and development—at least without governmental incentives. The different levels of political and social efforts described in this article, which aim to increase knowledge about rare diseases and to improve the diagnosis, care, and treatment of patients suffering from rare diseases, must be assessed in the context of non-abandonment. These various moral obligations require (financial) support of the investigation of orphan diseases and their therapies, including the development of orphan drugs, on multiple levels ²⁸ . The success of these political and social activities is clearly confirmed by the significantly increased number of approved medicines for the treatment of rare diseases ⁷ .

Nonetheless, many ethical aspects and challenges in the field of rare diseases remain unsolved. Many issues are related to the different standards and rules in various countries, and could be improved by stronger international and global approaches. The composition of the decision-making bodies plays an important role in terms of weighing and solving ethical dilemmas, and in fairly distributing resources ³³ . Advances in DNA sequencing, and current developments in genome editing and genome surgery (e. g. the CRISPR/Cas method, and in vivo gene therapy using adenoviral vectors) will likely introduce new medico-ethical challenges, including in the field of orphan diseases ³⁴ ³⁵ ³⁶ ³⁷ .

7. Legal Aspects and Outpatient Specialist Care ¹

Few legal regulations exist regarding the topic of rare diseases. In fact, rare diseases are explicitly mentioned only in in Germany in §116b of the 5 ^th Social Security Code (SGB V), in the context of regulating the outpatient specialist care. Since rare diseases are defined only based on their prevalence, there is no limitation to severe courses. Thus, a suspected diagnosis is sufficient to gain access to specialist treatment ³⁸ .

Rare diseases are also relevant in the context of so-called off-label use , i. e. when medicines are applied for indications that are not included in the current approval. Such applications are only allowed in exceptional cases — at least with regards to statutory health insurances — and the presence of an extremely rare disease that cannot be systematically investigated is considered as such an exception. This is cited in the settled case-law of the BSG (see BSG judgement dated March 19, 2002 – B 1 KR 37/00 R, NJW 2003, 460), and in the so-called “Nikolaus judgement” of the Federal Constitutional Court (Bundesverfassungsgericht). According to the guiding principle, it is incompatible with the fundamental rights (Art. 2 Abs. 1 GG) combined with the welfare state principle (Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG) to exclude patients with statutory health insurance from deliberately chosen medical treatment of a life-threatening or regularly lethal disease for which generally acknowledged medical standard therapy is not available, if there is a reasonable prospect of a cure or a noticeable positive effect on the disease course (BVerfG, Judgement dated December 6, 2005–1 BvR 347/98, NJW 2006, 891). According to these requirements, § 31 Abs. 1 S. 4 SGB V states that in single medically justified cases, physicians may prescribe medicines that are actually excluded from specific medical care ³⁹ ⁴⁰ .

Finally, the question has been raised about the liability in cases of non-recognition of a rare disease . Jurisdiction has decided that a (hospital) doctor is not liable for diagnostic errors of diseases that are practically not encountered (OLG Koblenz, Judgement dated January 27, 2014–5 U 1383/13, MedR 2015, 38 ff).

8. German National Action Alliance for People with Rare Diseases (Nationales Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen; NAMSE)

The National Alliance for People with Rare Diseases (NAMSE) in Germany was founded in 2010 as an association of the Federal Ministry of Health, the Federal Ministry of Education and Research, and the Alliance of Chronic Rare Diseases (Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen, ACHSE), together with 25 partners (exclusively umbrella organizations and associations of the most important actors in healthcare), by adopting a common declaration as a coordination and communication institution. This alliance was formed with the objective of initiating better healthcare for patients with rare diseases based on already existing structures and European experiences. It pools existing initiatives, networks researchers, and physicians, and summarizes information for physicians and patients (www.namse.de).

Since 2011, the Federal Ministry of Education and Research (BMBF) has also contributed to the International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) with promotion of national associations for rare diseases, which was founded by the European Commission and the US National Institute of Health (NIH). Contributors to the IRDiRC comprise over 50 international partners, including research funding organizations like the BMBF, patient associations, and industry partners. Also in 2011, the “GKV Versorgungsstrukturgesetz” (Healthcare Structures Act) introduced outpatient specialist care (Ambulante spezialfachärztliche Versorgung, ASV) with §116b SGB V. This is a new healthcare sector in which panel physicians and hospital outpatient departments care for patients according to standardized requirements.

In 2014, the central information platform on rare diseases, called ZIPSE , was established to provide quality-assured knowledge and information about rare diseases to patients and their relatives, as well as to medical, therapeutic, and nursing staff (www.portal-se.de). This platform does not provide primary information, but rather links to already existing and quality-assured proposals regarding rare diseases, such as Orphanet, ACHSE, SE atlas, and centers for rare diseases.

In 2013, NAMSE published a national action plan including 52 proposed measures to coordinate and organize future action of the German healthcare and social system in the context of rare diseases. This plan describes a three-stage center model. The criteria for type A centers (reference centers) and type B centers (centers of expertise) were established and operationalized by a NAMSE task force, and published by the partners in 2014.

One element of NAMSE is a project called the Open Source Registry System for Rare Diseases (OSSE) , which is funded by the German Federal Ministry of Health. The aim of this project is to allow patient associations, hospitals, researchers, and other involved people to establish patient registries using an open-source software, which will lead to strengthening the national registry landscape. In the context of OSSE, a minimal dataset was developed, which has since been replaced by an EU version. This dataset should be the basis for all participating registries, to allow and foster the retrievability of and the exchange with registries (www.osse-register.de).

Since 2009, centers for rare diseases have been established at German University Hospitals, which are committed to the healthcare of patients with orphan diseases. One action of NAMSE is the provision of the healthcare atlas for people with rare diseases (Versorgungsatlas für Menschen mit seltenen Erkrankungen, se-atlas ). This internet portal offers information and a comprehensive overview of healthcare possibilities and self-help organizations for people with rare diseases, their relatives, physicians, non-medical staff, and the general public. Links are available regarding centers for rare diseases in Germany, an overview of umbrella institutions, an overview of certified institutions, and an overview of European reference networks (ERN) (www.se-atlas.de)

For rare diseases within the field of oto-rhino-laryngology, head and neck surgery, the European Reference Network for craniofacial anomalies and ear, nose, and neck disorders is a relevant example (https://ern-cranio.eu). The topic of rare diseases has also been integrated into the national competence-based catalog of learning targets of medicine (NKLM) and dental medicine, the new licensing regulations for physicians, the healthcare strengthening act of the statutory health insurances regarding the development of enabling regulations for university outpatient departments (§ 117 SGB V), and the Hospital Structure Act with consideration of specific tasks for hospital centers due to particular provisions. The Federal Joint Committee (Gemeinsamer Bundesausschuss, G-BA) has decided that special tasks must be financed via center supplements because they are services for patients from other hospitals (e. g. interdisciplinary boards) or overarching tasks (e. g. keeping and evaluating registries). Since 2016, high-throughput sequencing for diagnostics of rare diseases has been included in the general assessment standard (Einheitlicher Bewertungsmaßstab, EBM). With the sample dataset of 2020, the DIMDI published standardized codes for rare diseases. Beside the alpha ID code and the ICD-10 code, they also contain the so-called ORPHAcode from Orphanet. In 2020, the BfArM published the alpha ID SE version for 2021, containing the respective ORPHAcode from Orphanet for a large number of the rare disease entries. The 2021 version includes 8043 diagnoses with ORPHA code.

Another project that was established by the Federal Ministry of Health as part of NAMSE is the central information portal about rare diseases (Zentrales Informationsportal über seltene Erkrankungen, ZIPSE). At the end of 2019, this project was taken over by the Foundation of Health Knowledge (Stiftung Gesundheitswissen). Here, patients and relatives can find an overview of the medical, therapeutic, and nursing service providers in the field of rare diseases. Quality-assured information, particularly concerning diagnostics, therapy, self-help, healthcare institutions, research, and registries, are listed according to specific criteria (adapted from https://www.portal-se.de/ziele).

9. Alliance of Chronic Rare Diseases (Allianz chronischer seltener Erkrankungen, ACHSE)

ACHSE is a network of self-help organizations, which is intended to be a voice, multiplier, and mediator to address the needs and problems of patients with rare diseases. It promotes knowledge about these diseases within the population, and among interested representatives, physicians, and therapists. ACHSE tasks include the support of patients and relatives, networking of physicians and therapists, research funding, sensitization of the public, representation of political interests, and improvement of information and knowledge management (adapted from www.achse-online.de). Moreover, the ACHSE participates in the annual “ Rare Disease Day ”, which is an international day dedicated to rare diseases on the last day in February (www.rarediseaseday.org). This campaign primarily addresses the general public, politicians and healthcare politicians, industry representatives, researchers, therapists, and all people who are interested in rare diseases.

10. Research and Research Funding

Investigating rare diseases can lead to insights regarding fundamental biomedical processes and correlations, and the discovery of knowledge that is also essential for identifying causes and origins of frequently occurring diseases. In 1657, William Harvey wrote that “… Nature is nowhere accustomed more openly to display her secret mysteries than in cases where she shows traces of her workings apart from the beaten path; nor is there any better way to advance the proper practice of medicine than to give our minds to the discovery of the usual law of Nature by careful investigation of cases of rarer forms of disease. …” ⁴¹ . Researchers, pharmaceutical industries, and sponsors have long understood that scientific experience related to the investigation of rare diseases provides benefits in the context of frequent diseases, and useful knowledge about their mechanisms and therapies. This is largely because many orphan diseases result from single gene mutations, allowing scientists to observe the sequelae of gene defects, as they could in a well-controlled experiment. A good example is the investigation of familial hypercholesterinemia, which led to the development of statins ²⁸ .

For the clinical and patient-oriented investigation of rare diseases, it is extremely important to work in supra-regional or international structures. In this context, disease registries play a central role. A disease registry with clear quality criteria regarding completeness may serve as a basis for the generation of evidence through high-quality clinical trials, particularly non-randomized trials.

Among the projects in the field of orphan diseases that are funded by different institutions in Germany, about half are related to rare cancer diseases. Projects related to rare genetic diseases are the second most prevalent. At this time, comprehensive data are not available regarding the resources provided in Germany for the investigation of orphan diseases and the systematic assessment of all research activities.

Since 2013, the Federal Ministry for Education and Research (Bundesministerium für Bildung und Forschung, BMBF) has fostered national research associations for rare diseases. The activities of these associations are focused on information about disease origins, as well as diagnosis and therapy research. They cover a broad spectrum of rare diseases, including immunology, developmental disorders, kidney diseases, nervous system diseases, and metabolic disorders. The organization particularly focuses on funding projects oriented towards translation. In February 2018, the BMBF published a guideline regarding the promotion of translation-based projects in the field of rare diseases.

The BMBF and the German Research Foundation (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG) participate in the European Joint Program on Rare diseases (EJP RD) . This program receives financial support from the EU, and entails the cooperation of 130 institutions from 35 countries to create a comprehensive sustainable research ecosystem from 2019–2024, with the aim of establishing improved coordination and feedback between research, healthcare, and medical innovation. In addition to the coordinated access to data, training activities, and accelerated translation — international research funding is an integral part of this program. It comprises the promotion of networking meetings for knowledge exchange, and the cooperation of industry and academia to work on specific research challenges as well as transnational research associations. For the latter, the contributing 31 research sponsors from 23 countries have expanded their activities initiated in E-Rare. BMBF and DFG participated in the first two publications from 2019 and 2020, and two additional publications are planned (adapted from www.namse.de).

In 2021, the innovation fund of the Federal Joint Committee (Gemeinsamer Bundesausschuss, G-BA) will promote guideline projects on rare diseases. The funding occurs in two different ways. On one hand, the innovation fund promotes the creation or updating of complete guidelines. On the other hand, the fund supports evidence-based research of the institute of quality and efficiency in healthcare (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG) in the context of single clinically relevant issues regarding guidelines.

The International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) includes governmental and non-profit organizations, pharmaceutic and biotechnological companies, and an umbrella organization for patient interests and scientists with the objective of promoting investigations of rare diseases worldwide. In 2017, the IRDiRC formulated a vision for research regarding rare diseases. By 2027, all patients suffering from known orphan diseases should obtain an accurate diagnosis, healthcare, and available therapies within one year after their first medical consultation. Additionally, 1000 new treatment approaches should be approved—particularly for the rare diseases for which therapy options are not presently available ⁴² .

Furthermore, several foundations provide funding for the investigation of rare diseases. One example is the Eva Luise und Horst Köhler Stiftung für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (www.elhks.de) that fosters improved medical care for people with orphan diseases via targeted research funding. This foundation mainly addresses relevant challenges associated with new approaches to quality-assured molecular genetic diagnostics, acceleration of the development of specific therapies, and the expansion of expert networks. The annual Eva Luise Köhler Research Award is one of the most established awards in this research field.

11. Conclusion

Rare diseases are particularly challenging in terms of diagnostics, pre-clinical and clinical research, interdisciplinary and multiprofessional management, and adequate funding—including for accounting, coding, and regulatory aspects. They often entail specific requirements in the context of the physician–patient relationship, follow-up, and communication with co-treating physicians. Moreover, orphan diseases represent a medico-ethical challenge, particularly in the context of allocation in terms of healthcare and research. It is highly important to establish funding for information management and public relations efforts, as well as for training and education and conscious research — including national and international networking, registry creation and maintenance, and the establishment of clinical centers. Additionally, self-help plays an important role in the well-being of patients and their relatives. They often have the best knowledge about their diseases, and it may be helpful to combine this knowledge with the expertise of service providers.

In light of the manifold challenges, over recent years, good results have been achieved through politically, academically, and self-help established activities, with contributions of different stakeholders. However, many issues are still present and require our attention and commitment, in order to diagnose rare diseases without unnecessary delay, and to provide our patients with access to adequate treatment in suitable centers.

Danksagung

Ich bedanke mich bei folgenden Kolleginnen und Kollegen für wertvolle Hinweise und Kommentare: Professores Jan Schildmann, Rafael Mikolajczyk, Walther Wohlgemuth, Henning Rosenau und Dr. iur. Carina Dorneck, M.mel..

Acknowledgements

I express my gratitude to the following colleagues for their valuable input and comments: Profs. Jan Schildmann, Rafael Mikolajczyk, Walther Wohlgemuth, Henning Rosenau, and Dr. Carina Dorneck, M.mel.

Interessenkonflikt S.K. Plontke gibt folgenden Interessenkonflikt an: Beratungstätigkeiten: AudioCure Pharma GmbH, Berlin; Astellas Global Development, Inc., Northbrook, IL Reisekostenerstattung bei Vortragstätigkeit: MED-EL Österreich und MED-EL Deutschland; Vortragshonorare: MED-EL Deutschland Forschungsprojekte: MED-EL Österreich und MED-EL, Deutschland; Oticon Medical, Dänemark; Cochlear Ltd., Australien; BMBF (Förderung klinische Studie zu Hörsturz); Vortragshonorare und Reisekostenerstattung: BV-HNO e.V.; Merck Serono, Darmstadt; Infectopharm, Heppenheim, Deutschland

Der Abschnitt „Juristische Aspekte“ wurde im Wesentlichen zusammengestellt von Dr. iur. Carina Dorneck, M.mel., Juristischer Bereich, Juristische und Wirtschaftswissenschaftliche Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

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Seltene Erkrankungen und Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf und Halschirurgie

Zusammenfassung

Seltene Erkrankungen stellen betroffene Patienten, ihre Angehörigen, Ärzte, Pflegekräfte und Therapeuten oft vor besondere Herausforderungen. Ihre Seltenheit erschwert aus medizinischen und ökonomischen Gründen häufig die Forschung und die medizinische Versorgung. Viele typische Krankheiten im HNO-Fachgebiet zählen definitionsgemäß allein aufgrund ihrer Prävalenz zu den seltenen Erkrankungen. Die Einleitung der richtigen Schritte zum Management dieser Patienten setzt Kenntnisse über die Diagnostik, über bestehende Ressourcen wie Zentren, Netzwerke und Register, die Besonderheiten in der Arzt-Patienten-Beziehung, die Nachsorge einschließlich der Kommunikation mit den betreuenden Hausärzten und die Rolle von Selbsthilfegruppen voraus. Von besonderem Interesse für die Universitätsmedizin und die wissenschaftliche Fachgesellschaft sind die Besonderheiten im Bereich der Forschung einschließlich der europäischen Vernetzung und Forschungsförderung, des Informationsmanagements, der Öffentlichkeitsarbeit, der Aus-, Fort- und Weiterbildung, Aspekte der Finanzierung sowie regulatorische Aspekte, wie Orphan Drugs und klinische Studien bei kleinen Populationen.

Schlüsselwörter: Seltene Erkrankungen, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie, Medizinethik, Orphan-Arzneimittel

1. Einführung

Die Diagnose und Therapie seltener Erkrankungen stellen alle Beteiligten – Betroffene, Angehörige, medizinisches, therapeutisches und pflegerisches Personal – vor besondere Herausforderungen.

Seltene Erkrankungen bilden eine sehr heterogene Gruppe. Die Mehrheit der seltenen Erkrankungen (circa 80 %) sind genetisch bedingt oder mitbedingt. Sie führen häufig bereits im Kindesalter zu Symptomen, verlaufen oft chronisch und sind selten heilbar.

Zu den Besonderheiten seltener Erkrankungen zählen:

die geringe Anzahl an Patientinnen und Patienten mit der jeweiligen Erkrankung,
eine die Durchführung von klinischen Studien erschwerende gestreute Verteilung der Betroffenen,
eine geringe Anzahl und die räumliche Verteilung von Experten für die jeweiligen Erkrankungen und
besondere regulatorische, ökonomische und Forschungs-Aspekte.

Seltene Erkrankungen stellen an Diagnostik und Therapie hohe Anforderungen. Die betroffenen Patienten brauchen häufig eine interdisziplinäre Betreuung durch ein Team von erfahrenen Fachärzten und ihre Behandlung erfordert eine spezielle Qualifikation und besondere Ausstattung. Sie führen zu besonderen Anforderungen an das Arzt-Patienten-Verhältnis im Sinne des „Shared Decision Making“ ¹ sowie an die Kommunikation mit den mit- oder nachbehandelnden Ärzten. Auch sind die Wege zu guten Behandlungs- und Versorgungsmöglichkeiten häufig nicht klar ersichtlich. Dies führt auch dazu, dass die Betroffenen sich oft mit ihrer Erkrankung alleine gelassen fühlen und eine Diagnose in der Regel erst deutlich verzögert gestellt wird. Seltene Erkrankungen sind jedoch in den letzten Jahren immer mehr in das Licht der öffentlichen Aufmerksamkeit gerückt (nach: ² ).

Viele typische Erkrankungen in unserem Fachgebiet zählen definitionsgemäß allein aufgrund ihrer geringen Prävalenz zu den seltenen Erkrankungen. Aufgrund der Charakteristik unseres Fachgebietes, welches sich v. a. über die Körperregion (Kopf und Hals) definiert und dadurch als Querschnittsfachgebiet mannigfaltige Berührungs- und Überschneidungspunkte mit anderen Fachgebieten aufweist, kommen Hals-Nasen-Ohren-Ärzte zwangsläufig mit Manifestationen seltener Erkrankungen in Kontakt. Es ist auch nicht ungewöhnlich, dass sich seltene Erkrankungen im HNO-Gebiet erst manifestieren.

Dadurch entsteht die Notwendigkeit, dass sich HNO-Ärzte intensiv mit dem Thema der seltenen Erkrankungen in unserem Fachgebiet auseinandersetzen. Dies schließt Kenntnisse über die Diagnostik, über bestehende Ressourcen wie Zentren, Netzwerke und Register, die Besonderheiten in der Arzt-Patienten-Beziehung, die Nachsorge einschließlich der Kommunikation mit den betreuenden Hausärzten und die Rolle von Selbsthilfegruppen voraus. Von besonderem Interesse für die Universitätsmedizin und unsere wissenschaftliche Fachgesellschaft sind die Besonderheiten im Bereich der Forschung einschließlich der europäischen Vernetzung und Forschungsförderung, des Informationsmanagements, der Öffentlichkeitsarbeit, der Aus-, Fort- und Weiterbildung, Aspekte der Finanzierung sowie regulatorische Aspekte (Orphan-Drugs und klinische Studien).

2. Definition

Die konkrete Definition für seltene Erkrankungen (seltene Krankheiten, „Rare Diseases“, „Orphan Diseases“) unterscheidet sich von Land zu Land. In der Europäischen Union (EU) gilt eine Erkrankung als selten, wenn nicht mehr als 5 von 10 000 Menschen (50/10 ⁵ bzw. 1:2000 Menschen) von ihr betroffen sind. Die US-amerikanischen Behörden verwenden eine Prävalenz von höchstens 1:1500 Menschen (7,5 pro 10 000 EW), Japan 1:2500 (4 pro 10 000 EW), Australien 1:10 000 und die Schweiz sogar nur von 1:100 000 Menschen ² ³ .

Auch in der EU betreffen die meisten der seltenen Erkrankungen nur eine Person oder weniger pro 100 000 EW. Ungefähr 5000 bis 8000 einzelne unterschiedliche seltene Erkrankungen betreffen jedoch zusammen eine Gesamtzahl von 27 bis 36 Mio. Menschen in der EU, d. h. 6–8% der EU-Population. In Deutschland leben damit etwa circa 4 bis 6 Mio. Menschen mit einer seltenen Erkrankung.

Der Begriff „Orphan“ wird auch in Zusammenhang mit Krankheiten und Therapien („Orphan Drugs“) verwendet, die an sich häufig sind (z. B. viele Tropenkrankheiten), aber unter anderem aufgrund ökonomischer Ursachen, einschließlich des Fehlens von wirtschaftlichen Anreizen zur Entwicklung von Therapien, vernachlässigt werden. Diese in ärmeren Ländern typischen Krankheiten sollen aber nicht Gegenstand dieses Artikels sein.

3. Orphanet

Orphanet ist eine Datenbank, die Ressourcen zu seltenen Krankheiten und Medikamenten zur Behandlung seltener Krankheiten (sogenannter orphan drugs) bündelt, mit dem Ziel „das Wissen um seltene Krankheiten zu sammeln und zu erweitern, um so die Diagnose, Versorgung und Behandlung von Patienten mit seltenen Krankheiten zu verbessern. Orphanet stellt hochwertige Informationen über seltene Krankheiten zur Verfügung und gewährt gleichberechtigten Zugriff auf diese Informationen für alle Interessengruppen. Orphanet pflegt darüber hinaus die Orphanet-Nomenklatur der seltenen Krankheiten (ORPHA code), die wesentlich zur Verbesserung der Sichtbarkeit von seltenen Krankheiten in Informationssystemen von Gesundheits- und Forschungseinrichtungen beiträgt“ ⁴ .

Orphanet wurde im Jahr 1997 durch das französische Gesundheitsministerium und das „Institut national de la santé et de la recherche médicale“ (INSERM, Französisches nationales Institut für Gesundheit und medizinische Forschung) initiiert. Seit dem Jahr 2000 wird die Initiative von einem Konsortium mit inzwischen 40 Partnerländern aus Europa und weiteren internationalen Mitgliedern unter französischer Federführung und finanzieller Förderung durch die Europäische Union betrieben.

Orphanet, das Portal für seltene Krankheiten und orphan drugs bietet:

ein Inventar, eine Klassifikation und eine Enzyklopädie der seltenen Krankheiten mit assoziierten Genen,
Informationen über Arzneimittel für seltene Krankheiten (orphan drugs),
ein Verzeichnis der Selbsthilfeorganisationen,
ein Verzeichnis von Fachleuten und Einrichtungen sowie Expertenzentren,
ein Verzeichnis medizinischer Labors, die diagnostische Leistungen anbieten,
ein Verzeichnis der laufenden Forschungsprojekte klinischer Studien, Register und Biobanken sowie
eine Sammlung der Themenartikel (Orphanet-Berichtsreihe) ⁴ ⁵ , ( Abb. 1 ).

Abb. 1 — Eröffnungsseite der Datenbank Orphanet mit verfügbaren Ressourcen zu seltenen Krankheiten und Orphan Drugs (www.orpha.net)

In der Orphanet-Datenbank kann nach Krankheiten, klinischen Zeichen und Symptomen, Klassifikationen, Genen und Behinderungen (Aktivitätseinschränkungen/Beeinträchtigungen des täglichen Lebens bzw. funktionelle Konsequenzen), die mit seltenen Krankheiten assoziiert sein können, gesucht werden. Der funktionelle Orphanet-Thesaurus basiert auf der ICF-Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (International Classification of Functioning, Disability and Health – Children and Youth, ICF-CY, WHO 2007).

Die Orphanet-Nomenklatur beinhaltet dabei eine „heterogene Typologie von Entitäten in der folgenden abnehmenden Rangfolge: Gruppen von Krankheiten, Krankheiten, Subtypen. Eine Krankheit der Orphanet-Datenbank entspricht einer der folgenden Definitionen: einer Erkrankung, einem Fehlbildungs-Syndrom, einem klinischen Syndrom, einer morphologischen oder biologischen Anomalie oder einer besonderen klinischen Situation (im Verlauf einer Erkrankung). Die Krankheiten sind in Gruppen organisiert und dann in klinische, ätiologische und histopathologische Subtypen unterteilt“ ⁴ .

Bei der Suche können unter anderem der Name der gesuchten Krankheit, der ORPHAcode, das Gen-Symbol/der Gen-Name, die OMIM- bzw. MIM-Nummer („Online Mendelian Inheritance in Man“, eine Datenbank, in der Gene des Menschen und deren Mutationen erfasst sind) oder der ICD-10-Code (International Classification of Diseases) als Suchkriterien eingegeben werden.

Orphanet stellt auch eine Enzyklopädie der seltenen Krankheiten für Fachleute zur Verfügung. Die Enzyklopädie für Fachleute beinhaltet folgende, von Experten erstellte und einer fachlichen Begutachtung unterliegenden Informationen: „Review-Artikel, klinische Leitlinien, Diagnosekriterien, Leitlinien für Gentestanalysen, das‚ European Journal of Human Genetics‘, „Practical Genetics“, Klinische Genetik, Notfall-Leitlinien, Anästhesie-Leitlinien, Merkblätter über Behinderungen und zusammenfassende Kurzbeschreibungen von Krankheiten. Diese Texte können in den 7 Sprachen der Datenbank und darüber hinaus in weiteren Sprachversionen verfügbar sein“ ⁴ .

Für Behandler und Patienten stellt Orphanet Informationen über Selbsthilfegruppen (Patientenorganisationen, Dachverbände und Allianzen), die sich auf eine bestimmte Krankheit oder auf eine Gruppe von Krankheiten spezialisieren, auch geographisch unterteilt (nach Land, Region oder Stadt), zur Verfügung.

(Erst) seit 2019 besteht eine Kooperation zwischen dem „International Clinical Trials Registry Platform“ (ICTRP) – Register der Weltgesundheitsorganisation (https://www.who.int/ictrp/en/) und Orphanet. Mit dem Orphanet-Register wird die Identifikation klinischer Studien zu seltenen Krankheiten für ICTRP-Anwender deutlich verbessert (http://apps.who.int/trialsearch/).

Mit der „Orphanet Berichtsreihe“ erstellt und veröffentlicht Orphanet eine Reihe von als Download verfügbaren Berichten mit unterschiedlichen Schwerpunkten, die sich inhaltlich mit der Gesamtheit aller seltenen Krankheiten auseinandersetzen. Diese umfassen folgende „Themen“:

das Gesamtverzeichnis der seltenen Krankheiten,

einen epidemiologischen Bericht mit verfügbaren Prävalenzdaten,

das Verzeichnis der Orphan Drugs,

einen Überblick der verfügbaren Register für seltene Krankheiten in Europa,

den jährlichen Tätigkeitsbericht,

einen Bericht mit einem Verzeichnis relevanter (Forschungs-)Infrastrukturen in Europa und

die Ergebnisse der Orphanet-Umfrage zur Nutzerzufriedenheit und eine Liste aller Experten, die zu den Inhalten der Orphanet Datenbank beigetragen haben.“ (zitiert aus: ⁴ ).

Die offizielle Zeitschrift von Orphanet ist das im Jahr 2006 gegründete „ Orphanet Journal of Rare Diseases “, welches von BioMed Central (SpringerNature) „Open-Access“ veröffentlicht wird. Es enthält Publikationen zur Forschung bei seltenen Krankheiten im Rahmen von Übersichtsarbeiten und klinischen Studien sowie Artikel zum öffentlichen Gesundheitswesen („Public Health“) und zu Arzneimitteln für seltene Krankheiten.

4. Orphan-Arzneimittel („Orphan Drugs“)

Als „Orphan-Arzneimittel“ („orphan“: engl. „Die Waise“) werden seit 1983 Medikamente bezeichnet, die für die Behandlung seltener Krankheiten eingesetzt werden. Bei diesen „Arzneimitteln für seltene Leiden“ (Synonyme englisch: orphan drugs, orphan pharmaceutical drug, orphan medicinal product) bezieht sich die Bezeichnung auf die oben aufgeführte Definition seltener Erkrankungen mit für verschiedene Regionen unterschiedlich geltenden Prävalenzen. Neben der Definition für seltene Erkrankungen auf der Basis der Prävalenz gehört dazu auch die fehlende kommerzielle Rentabilität.

Orphan-Arzneimittel sind wegen des meist kleinen oder sehr kleinen Marktes und des damit verbundenen geringen Umsatzes während des gesetzlichen Patentschutzes – bei gleichzeitig hohen Entwicklungskosten – für die pharmazeutische Industrie nicht interessant. Anstelle eines kleinen Marktes betrifft dies prinzipiell auch Arzneimittel mit einem Markt mit geringer Kaufkraft, typisch für häufige Krankheiten in ärmeren Ländern und hier v. a. Tropenkrankheiten, die aber nicht Gegenstand dieses Artikels sind.

Von politischer Seite wurde zur Förderung und Entwicklung derartiger Arzneimittel 1983 in den USA der „Orphan Drug Act“(ODA) erlassen ⁶ .

Der hauptsächliche Anreiz für die Pharmazeutischen Unternehmen ist das exklusive Recht der Vermarktung (ODA: 7 Jahre). Zusätzlich werden über den ODA Forschungsmittel für Unternehmen und akademische Forschergruppen zur Verfügung gestellt, reduzierte Gebühren im Zulassungsprozess und Steuerminderungen gewährt, während Arzneimittel für seltene Erkrankungen bezüglich ihres therapeutischen Potenzials bewertet werden.

Zu den im Rahmen des Ophan Drug Acts von der US Food and Drug Administration (FDA) verabschiedeten „Orphan Drug Designation“ Programmen gehören das „Humanitarian Use Device (HUD) Designation“ Programm, das „Orphan Products Clinical Trials Grants“ Programm, das „Pediatric Device Consortia (PDC) Grant“ Programm und das „Orphan Products Natural History Grants“ Programm.

Seit ihrer Einführung haben diese Verordnungen zu einer deutlichen Steigerung im Bereich der Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen geführt. In den USA betrifft dies die Markteinführung von mehr als 600 „Orphan Drugs“ ⁷ .

Die Europäische Union hat im Jahr 2000 die „Verordnung über Arzneimittel für seltene Leiden“ in Kraft gesetzt. Ziel dieser Verordnung ist es, „ein Gemeinschaftsverfahren für die Ausweisung von Arzneimitteln als Arzneimittel für seltene Leiden festzulegen und Anreize für die Erforschung, Entwicklung und das Inverkehrbringen von als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesenen Arzneimitteln zu schaffen“.

Innerhalb der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) verabschiedet ein „Ausschuss für Arzneimittel für seltene Krankheiten (Committee for Orphan Medicinal Products, COMP)“ regelmäßig Empfehlungen zur Zuerkennung des Status „Arzneimittel für eine seltene Krankheit“.

Kriterien für die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden sind:

„…(1) Ein Arzneimittel wird als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen, wenn der Investor nachweisen kann, dass

a) das Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines Leidens bestimmt ist, das lebensbedrohend ist oder eine chronische Invalidität nach sich zieht und von dem zum Zeitpunkt der Antragstellung in der Gemeinschaft nicht mehr als 5 von zehntausend Personen betroffen sind, oder

das Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines lebensbedrohenden Leidens, eines zu schwerer Invalidität führenden oder eines schweren und chronischen Leidens in der Gemeinschaft bestimmt ist und dass das Inverkehrbringen des Arzneimittels in der Gemeinschaft ohne Anreize vermutlich nicht genügend Gewinn bringen würde, um die notwendigen Investitionen zu rechtfertigen, und

b) in der Gemeinschaft noch keine zufriedenstellende Methode für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung des betreffenden Leidens zugelassen wurde oder dass das betreffende Arzneimittel – sofern eine solche Methode besteht – für diejenigen, die von diesem Leiden betroffen sind, von erheblichem Nutzen sein wird“ (zitiert aus: ⁸ )

Die Marktexklusivität für die zugelassene Indikation des im Gemeinschaftsregister der EU als Orphan-Arzneimittel eingetragenen Medikamentes gilt in Europa für die Dauer von 10 Jahren. Zusätzlich werden auch in Europa dem Pharmahersteller ein Teil der Zulassungsgebühren erlassen. Eine weitere erhebliche Kostenersparnis entsteht durch ein vereinfachtes Zulassungsverfahren.

Die in der EU zugelassenen Arzneimittel mit Orphan-Status sind in der Datenbank Orphanet abrufbar und werden im „Verzeichnis der Arzneimittel für seltene Krankheiten in Europa“ veröffentlicht.

Da eine Zulassung als Arzneimittel für eine seltene Erkrankung (Orphan-Arzneimittel) nur dann erteilt wird, wenn die Erkrankung selten ist und es hierfür bisher keine adäquate Therapie gibt, entfällt für ein Orphan-Arzneimittel in der Regel die normalerweise bestehende Notwendigkeit des Nachweises eines Zusatznutzens entsprechend des im Jahr 2010 verabschiedeten Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes (AMNOG). Allerdings betrifft diese Erleichterung nur Arzneimittel, die aufgrund ihrer Zulassung für seltene Erkrankungen einen geringen Umsatz haben und gilt nicht für pharmazeutische Unternehmer, die mit dem Orphan-Arzneimittel einen Umsatz von mehr als 50 Mio. Euro erzielen. In diesen Fällen muss der Nachweis des Zusatznutzens erbracht werden. Die Forderung nach dem Nachweis eines Zusatznutzen könnte einer der Gründe sein, warum die FDA im Vergleich zur EMA mehr onkologische Medikamente inbesondere für Subgruppen onkologischer Erkankungen mit größerer Prävalenz zugelassen hat ⁹ .

Allerdings gibt es auch Kontroversen über „unerwünschte Nebenwirkungen“ der Regularien und Förderprogramme im Zusammenhang mit der Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen. Zum Teil wird auch von Manipulation („gaming the system“) zur Gewinnmaximierung gesprochen ¹⁰ . Bei einer zunehmenden Anzahl von Zulassungen für „seltene Erkrankungen“ handelt es sich um Biomarker-definierte Subgruppen nicht-seltener Erkrankungen, insbesondere in der Onkologie ¹¹ .

Bereits seit einiger Zeit wird über das Phänomen der „Salami-Taktik“ bei nicht-seltenen Erkrankungen zum Zwecke der Medikamentenzulassung unter Nutzung der Marktvorteile im Zusammenhang mit dem „Orphan Drug“ Status berichtet ¹² ¹³ .

Geringere Forschungs- und Entwicklungskosten (kleinere klinische Studien oder Beobachtungsstudien), beschleunigte Begutachtungsprozesse bei den Zulassungsbehörden, reduzierter oder minimaler Wettbewerb und anderes haben dazu geführt, dass die „Orphan Drugs“ inzwischen zu den teuersten und profitabelsten Medikamenten im Weltmarkt zählen ¹⁴ . Daher werden die Anreizsysteme überarbeitet werden müssen.

5. Klinische Studien und biometrische Aspekte

Der Entwicklung von Therapien für seltene Erkrankungen stehen auch zahlreiche Probleme aus biometrischer Sicht bei der Durchführung klinischer Studien als Voraussetzung für die Zulassung von Therapien entgegen. Diese umfassen die niedrige Krankheitsprävalenz, die Heterogenität von Patientenpopulationen, die geographische Dispersion und den hohen Anteil von Kindern. Die Patientenzahlen in klinischen Studien für seltene Erkrankungen sind in der Regel klein mit entsprechenden Herausforderungen für ein effizientes Studiendesign und spezielle biometrische Methoden für die Outcome-Analyse bei limitierten Populationen.

Ein wichtiger Aspekt der ethischen Beurteilung klinischer Studien generell ist jedoch die biometrische Qualität mit Hinblick auf Studiendesign, Fallzahlberechnung und statistische Analyse, da methodologisch schlechte Forschung am Menschen per se als unethisch zu werten ist ¹⁵ .

Die meisten statistischen Design- und Analysemethoden für klinische Studien wurden für Studienpopulationen von mindestens mehreren hundert Patienten entwickelt und evaluiert. Diese Methoden sind aber nicht unbedingt geeignet, um Therapien zu beurteilen, wenn die Stichprobengröße – wie z. B. bei seltenen Erkrankungen naturgemäß – klein ist. Ein spezifischer Grenzwert („Cut off“) für die Stichprobengröße, bei der Standardmethoden nicht mehr als adäquat betrachtet werden können, ist nicht genau bekannt. Daher werden in gegenwärtigen Untersuchungen statistische Methoden evaluiert, um eine hohe Aussagefähigkeit auch bei kleinen Studienpopulationen zu gewährleisten.

Zu diesen Methoden gehört z. B. die Aufnahme multipler bzw. zusammengesetzter Endpunkte („ Composite Endpoints “) für Schlussfolgerungen zu Therapieeffekten. Die Kombination von Behandlungseffekten aus verschiedenen Endpunkten kann die statistische Power der biometrischen Tests verbessern ¹⁶ ¹⁷ .

Eine weitere Möglichkeit, den im Kontext seltener Erkrankungen naturgemäßen Problemen randomisierter klinischer Studien, die immer noch den Goldstandard der klinischen Forschung darstellen, zu begegnen, sind „ Real World Evidence “ (RWE)-Studien. Reale Evidenz in der Medizin bedeutet Evidenz aus Beobachtungsdaten, die außerhalb des Kontextes randomisierter kontrollierter Studien, während der routinemäßigen klinischen Praxis gewonnen werden. Die Analyse von „Real Word“-Daten können die Nutzenbewertung von Arzneimitteln auch im Kontext seltener Erkrankungen unterstützen. Die durch fortschreitende Digitalisierungsprozesse verbesserte Datenverfügbarkeit ¹⁸ ¹⁹ lässt erwarten, dass „Real Word Evidence“ zukünftig eine zunehmende Rolle auch bei der Entwicklung, der Nutzenbewertung und bei den regulatorischen Prozessen (Zulassung) von Therapien für seltene Erkrankungen spielen wird ²⁰ ²¹ ²² ²³ .

Auch wenn die üblichen Richtlinien für die Durchführung klinischer Studien (z. B. ICH Guidelines) auch für klinische Studien bei seltenen Erkrankungen gelten, haben die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) und der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) spezielle Richtlinien für die Durchführung klinischer Studien in kleinen Studienpopulationen entwickelt und veröffentlicht: EMA/CHMP guideline on clinical trials in small populations ²⁴ .

Auch das „Internationale Konsortium zur Erforschung seltener Erkrankungen“ („International Rare Diseases Research Consortium“, IRDiRC) hat mit einer Task Force für klinische Studien bei kleinen Populationen („Small Population Clinical Trials Task Force”, SPCT) entsprechende Empfehlungen herausgegeben ²⁵ ²⁶ .

6. Ethische Aspekte

Legt man die 4 medizinethischen Grundprinzipien von Beauchamp und Childress ²⁷ zugrunde, dann müssen auch im Rahmen der Entscheidungsfindung und Gewichtung im Kontext seltener Erkrankungen das Recht auf Selbstbestimmung der Patienten (Prinzip der Autonomie), das Prinzip der Schadensvermeidung (Non-Malefizienz, „primum non nocere“), das Prinzip der Fürsorge (Hilfeleistung, Benefizienz) und das Prinzip der Gerechtigkeit betrachtet werden.

Die Entscheidung, wie viel eine Gesellschaft für die Erforschung seltener Erkrankungen und ihrer Therapie ausgeben sollte, stellt ein moralisches Dilemma dar. Einerseits betreffen diese definitionsgemäß zahlenmäßig nur einen geringen Teil der Individuen einer Gesellschaft. Von einem utilitaristischen Standpunkt aus wäre die Allokation erheblicher Ressourcen für seltene Erkrankungen moralisch falsch, da sie den aggregierten Gesamtnutzen, d. h. die Summe des Wohlergehens aller Individuen einer Gesellschaft, nicht maximiert. Andererseits wird es auch als moralische Verpflichtung der Gesellschaft angesehen, diejenigen, die unglücklicherweise von einer seltenen Erkrankung betroffen sind, für die es bisher keine Heilung gibt, nicht im Stich zu lassen. Zudem hat Medizin an sich die professionelle Verpflichtung zu wissenschaftlichem Fortschritt, d. h. das Wissen um die Krankheiten und deren Therapie zu mehren. Die verschiedenen Prinzipien kommen daher – auch je nach dem, von welchem Standpunkt aus sie betrachtet werden – bezüglich der ”Gerechtigkeit“ in Widerspruch zueinander ²⁸ .

Als jüngstes Beispiel mag die Diskussion um das bisher teuerste Medikament der Welt – Zolgensma (Onasemnogene Abeparvovec) – des Schweizer Pharmakonzerns Norvatis gelten. Die Gentherapie Zolgensma bremst den Muskelschwund bei schwerer spinaler Muskelatrophie SMA1. Ursache der spinalen Muskelatrophie ist ein erblicher homozygoter Defekt im SMN1-Gen. Durch die Gentherapie mittels eines adenoviralen Vektors wird mit Zolgensma eine funktionsfähige Variante des Gens SMN1 in die Motoneuronen des Rückenmarks integriert, die das Gen SMN1 für ihr Überleben und das Aufrechterhalten ihrer Funktion benötigen. Die Erkenntnisse über den Nutzen von Zolgensma basieren v. a. auf einer kleinen Studie mit 12 Kindern, von denen die Mehrheit die Kopfkontrolle erlangten und 2/3 selbständig sitzen konnten; 24 Monate nach der Behandlung waren alle noch am Leben ²⁹ . Im Jahr 2020 hat die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) die Zulassung für das Medikament erteilt. Die einmalige Gentherapie soll circa 2 Mio. Euro kosten, wobei die durchaus umstrittene Art der Preisbildung als „value-based pricing“ bezeichnet wird, da einmalige, an der genetischen Ursache ansetzende Therapien nach Argumentation der Hersteller eine andere Betrachtungsweise als chronische Therapien erfordern. In Deutschland wird die Gentherapie in den kommenden Monaten den erforderlichen Nutzenbewertungsprozess nach dem Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes (Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz, AMNOG) durchlaufen. Von besonderer medizinethischer, politischer und medizin-ökonomischer Bedeutung ist die Tatsache, dass das Medikament ursprünglich in gemeinnützigen und spendenfinanzierten Laboren in den USA und Frankreich entstanden ist ³⁰ .

Der utilitaristische Standpunkt im Sinne der Maximierung des Gemeinwohls bildet die Grundlage einer ökonomischen Evaluation zur Priorisierung in der Gesundheitspolitik. Allerdings gibt es keinen vollständigen Konsens darüber, welche Werte „maximiert“ werden sollen. Ein übliches Maß sind hier die sogenannten „verlorenen gesunden Lebensjahre“ (behinderungs- bzw. krankheitskorrigierte Lebensjahre; englisch: „disability-adjusted life years“ oder „disease-adjusted life years“, DALY). Das DALY-Konzept wurde erstmals im Weltentwicklungsbericht 1993 von der Weltbank präsentiert. Mit diesem Konzept soll die Bedeutung verschiedener Krankheiten auf die Gesellschaft einschließlich der Effizienz von Interventionen (Vorbeugung und Behandlung) als „Geldeinheit pro gewonnenes DALY“ messbar werden ³¹ .

Neben dem Maximierungs-Prinzip gibt es dabei auch das Bedürftigkeits- und das Egalitätsprinzip. Außerdem muss berücksichtigt werden, dass die einzelnen seltenen Erkrankungen per Definition nicht häufig vorkommen, die Gesamtheit der seltenen Erkrankungen aber relativ hoch ist. Daher formulieren Gericke und Ko-Autoren 2 wesentliche Fragen ²⁸ :

1.Welcher Umfang von Ressourcen sollte der Erforschung seltener Erkrankungen und ihrer Therapien zugeordnet werden?

2. Welcher Umfang von Ressourcen sollte jeder einzelnen seltenen Erkrankungen zugeordnet werden?

Weitere Probleme bei der Ressourcenallokation für Forschungszwecke entstehen im Zusammenhang mit einer ökonomischen Beurteilung aus der extremen Unsicherheit des Erfolgs bzw. Nutzens. Der minimale Markt, um das Interesse der Industrie an der Entwicklung eines „Orphan Drugs“ zu wecken, wird mit 100 Mio. US Dollar eingeschätzt ³² , liegt aber wahrscheinlich viel höher.

Neben dem utilitaristischen Standpunkt besteht der z. B. auch in der Charta der Grundrechte der EU verankerte rechtliche Anspruch auf einen Zugang zur medizinischen Versorgung und das Recht auf medizinische Leistung unter den jeweiligen nationalen Gesetzen. Allerdings betrifft dies im engeren Sinne nicht das Recht bzw. den Anspruch auf Forschungsförderung für bisher nicht-existierende Therapien ²⁸ .

Im Bereich des Prinzips der Fürsorge (Hilfeleistung, Benefizienz) gelten für die Akteure sowohl die Erfordernisse der Zurverfügungstellung als auch die Abwägung und das Balancieren von Leistung, Risiko und Kosten.

Das Konzept der Nichtaufgabe bzw. des Nicht-im-Stich-Lassens ( non-abandonment ) trifft auch für den Bereich der seltenen Erkrankungen zu, da sie – zumindest ohne künstliche staatliche Anreizsysteme – aufgrund fehlender oder nur geringer Marktanreize von Forschung und Entwicklung vernachlässigt werden. Die entsprechenden, in diesem Artikel beschriebenen politischen und gesellschaftlichen Anstrengungen auf verschiedenen Ebenen, die alle darauf abzielen, das Wissen um seltene Krankheiten zu erweitern und die Diagnose, Versorgung und Behandlung von Patienten mit seltenen Krankheiten zu verbessern, sind im Kontext des „non-abandonment“ zu bewerten.

Die verschiedenen moralischen Verpflichtungen verlangen nach einer (finanziellen) Unterstützung der Erforschung seltener Erkrankungen und ihrer Therapie einschließlich der Entwicklung von Orphan Drugs auf unterschiedlichen Ebenen ²⁸ .

Dass die bisherigen politischen und gesellschaftlichen Aktivitäten wirksam waren, lässt sich unzweifelhaft an der seit ihrer Einführung deutlich gewachsenen Anzahl an zugelassenen Medikamenten zur Behandlung seltener Erkrankungen ablesen ⁷ .

Dennoch bleiben viele ethische Aspekte und Herausforderungen im Bereich seltener Erkrankungen ungelöst, die z. T. auch auf unterschiedlichen Normen und Regeln in verschiedenen Ländern beruhen. Diese betreffen insbesondere auch internationale (mit Ausnahme sehr positiver Ansatzpunkte in der Europäischen Union) und gobale Herangehensweisen. Eine wichtige Rolle für die Gewichtung und Lösung ethischer Dilemmata sowie für die faire Ressourcenverteilung nimmt auch die Zusammensetzung der Entscheidungsgremien ein ³³ . Auch aufgrund der Fortschritte in der DNA-Sequenzierung, aktueller Entwicklungen in der Genom-Editierung (Genome Editing oder Genomchirurgie), z. B. mittels der CRISPR/Cas-Methode sowie der in vivo-Gentherapie mittels adenoviraler Vektoren, werden die medizinethischen Herausforderungen auch im Bereich seltener Erkrankungen zukünftig weiter wachsen ³⁴ ³⁵ ³⁶ ³⁷ .

7. Juristische Aspekte und ambulante spezialfachärztliche Versorgung ¹

Zum Thema „seltene Erkrankungen“ ist wenig juristisch geregelt. Lediglich in § 116b Abs. 1 S. 2 Nr. 2 SGB V – im Rahmen der Regelung zur ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung – werden seltene Erkrankungen explizit genannt. Da die Definition für Seltene Erkrankungen nur auf die Prävalenz abstellt, besteht keine Einschränkung auf schwere Verlaufsformen. Daher sind auch Verdachtsdiagnosen ausreichend für den Zugang zu einer spezialfachärztlichen Behandlung ³⁸ .

Relevant werden seltene Erkrankungen außerdem beim sogenannten Off-Label-Use , d. h. bei einer Anwendung von Arzneimitteln in Indikationsgebieten, auf die sich die Zulassung nicht bezieht. Eine solche Anwendung ist – jedenfalls im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung – nur in Ausnahmefällen zulässig. Das Vorliegen einer extrem seltenen, nicht systematisch erforschbaren Erkrankung stellt einen solchen Ausnahmefall dar (ständige Rechtsprechung des BSG, vgl. BSG, Urt. v. 19.3.2002 – B 1 KR 37/00 R, NJW 2003, 460). Siehe dazu außerdem den sogenannten „Nikolaus-Beschluss“ des Bundesverfassungsgerichts. Hier heißt es im Leitsatz: „Es ist mit den Grundrechten aus Art. 2 Abs. 1 GG in Verbindung mit dem Sozialstaatsprinzip und aus Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG nicht vereinbar, einen gesetzlich Krankenversicherten, für dessen lebensbedrohliche oder regelmäßig tödliche Erkrankung eine allgemein anerkannte, dem medizinischem Standard entsprechende Behandlung nicht zur Verfügung steht, von der Leistung einer von ihm gewählten, ärztlich angewandten Behandlungsmethode auszuschließen, wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht“. (BVerfG, Beschl. v. 6.12.2005–1 BvR 347/98, NJW 2006, 891). Diesen Vorgaben entsprechend ordnet auch § 31 Abs. 1 S. 4 SGB V an, dass der Vertragsarzt Arzneimittel, die eigentlich von der Versorgung ausgeschlossen sind, ausnahmsweise in medizinisch begründeten Einzelfällen verordnen kann ³⁹ ⁴⁰ .

Weiterhin stellt sich die Frage nach der Haftung bei Nichterkennen einer seltenen Erkrankung. Hierzu hat die Rechtsprechung entschieden, dass ein (Krankenhaus-)Arzt für Diagnosefehler bei Erkrankungen, die im Alltag eines durchschnittlichen Krankenhauses praktisch nicht anzutreffen sind, nicht haftet (OLG Koblenz, Beschl. v. 27.1.2014–5 U 1383/13, MedR 2015, 38 ff.).

8. Nationales Aktionsbündnis für Menschen mit seltenen Erkrankungen (NAMSE)

Das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit seltenen Erkrankungen (NAMSE) wurde im Jahr 2010 als Zusammenschluss zwischen dem Bundesministerium für Gesundheit (BMG), dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und ACHSE e.V. (Allianz Chronischer seltener Erkrankungen) mit 25 Bündnispartnern (ausschließlich Spitzen- und Dachverbände der wesentlichen Akteure im Gesundheitswesen) durch die Annahme einer gemeinsamen Erklärung als Koordinierungs- und Kommunikationsgremium gründet, mit dem Ziel, auf der Grundlage bereits bestehender Strukturen und europäischer Erfahrungen eine bessere Patientenversorgung für Menschen mit seltenen Erkrankungen auf den Weg zu bringen. Dazu bündelt es bestehende Initiativen, vernetzt Forscher und Ärzte und führt Informationen für Ärzte und Patienten zusammen (nach: www.namse.de).

Seit 2011 beteiligt sich auch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) mit seiner Förderung nationaler Verbünde für seltene Erkrankungen an dem „International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC)“ , welches von der EU-Kommission und dem US National Institute of Health (NIH) gegründet wurde. Mehr als 50 internationale Partner – darunter Forschungsförderer wie das BMBF, Patientenverbände und Industriepartner – beteiligen sich an dem IRDiRC-Konsortium.

Im gleichen Jahr wurde mit dem GKV-Versorgungsstrukturgesetz (GKV-VStG) unter der Bezeichnung „Ambulante spezialfachärztliche Versorgung“ (ASV) im § 116b SGB V ein neuer Versorgungsbereich geschaffen, in dem Vertragsärzte und Krankenhausambulanzen nach einheitlichen Rechtsvorschriften Patienten versorgen. Um für Betroffene und ihre Angehörigen sowie für medizinisches, therapeutisches und pflegerisches Personal Wissen zu seltenen Erkrankungen qualitätsgesichert bereitzustellen, wurde im Jahr 2014 das zentrale Informationsportal seltene Erkrankungen ZIPSE (www.portal-se.de) aufgebaut. Dieses stellt selbst keine Primärinformationen bereit, sondern verweist auf bereits existierende, qualitätsgesicherte Angebote über seltene Erkrankungen wie Orphanet Deutschland, Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen (ACHSE), SE-Atlas oder Zentren für seltene Erkrankungen.

Der Nationale Aktionsplan mit 52 Maßnahmenvorschlägen, um das zukünftige Handeln des deutschen Gesundheits- und Sozialsystems im Kontext von seltenen Erkrankungen zu koordinieren und zu organisieren, wurde von den Bündnispartnern des NAMSE im Jahr 2013 veröffentlicht. Er beschreibt auch ein 3-stufiges Zentrenmodell. Die Kriterien für Typ-A-Zentren (Referenzzentren) und Typ-B-Zentren (Fachzentren) wurden durch eine Arbeitsgruppe des NAMSE konkretisiert und operationalisiert und nach Zustimmung durch die Bündnispartner 2014 veröffentlicht.

Ein Bestandteil des Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit seltenen Erkrankungen (NAMSE) ist das Projekt OSSE (Open-Source-Registersystem für seltene Erkrankungen / Open Source Registry System for Rare Diseases), gefördert vom Bundesministerium für Gesundheit.

Ziel des Projekts ist es, mittels OSSE Patientenvereinigungen, Klinikern, Forschern und anderen Beteiligten mithilfe einer Open-Source-Software den Aufbau von Patientenregistern zu ermöglichen. Dies soll zu einer Stärkung der nationalen Registerlandschaft führen. Dabei wurde im Rahmen von OSSE ein Minimaldatensatz entwickelt, welcher inzwischen durch eine Version von Seiten der EU abgelöst worden ist. Dieser sollte von allen teilnehmenden Registern abgedeckt werden, um die Auffindbarkeit von und den Austausch mit Registern zu ermöglichen und zu fördern (www.osse-register.de).

Seit 2009 haben sich deutschlandweit an Universitätskliniken Zentren konstituiert ( Zentren für seltene Erkrankungen, ZSE ), die sich der Versorgung von Patienten mit seltenen Erkrankungen verschrieben haben. Eine Maßnahme aufgrund des Nationalen Aktionsplans für Menschen mit Seltenen Erkrankungen NAMSE ist die Zurverfügungstellung des Versorgungsatlas für Menschen mit seltenen Erkrankungen (se-atlas) . Auf diesem Internetportal können sich Betroffene, Angehörige und Ärzte, aber auch nicht-medizinisches Personal und die breite Öffentlichkeit einen umfassenden Überblick über Versorgungsmöglichkeiten und Selbsthilfeorganisationen für Menschen mit seltenen Erkrankungen in Deutschland verschaffen. Hier werden Links zur Verfügung gestellt für

Zentren für seltene Erkrankungen (ZSE) in Deutschland,
eine Übersicht der übergeordneten Einrichtungen,
eine Übersicht zertifizierter Einrichtungen und
eine Übersicht über Europäische Referenznetzwerke (ERN), (www.se-atlas.de).

Für die Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie ist unter anderem von Bedeutung das Europäische Referenznetzwerk für kraniofaziale Anomalien und Ohren-, Nasen-, Halsstörungen (https://ern-cranio.eu/).

Das Thema der seltenen Erkrankungen wurde auch im Nationalen kompetenzbasierten Lernzielkatalog Medizin (NKLM) und Zahnmedizin (NKLZ), in der neuen Approbationsordnung für Ärzte (ÄApprO), im GKV-Versorgungsstärkungsgesetz (GKV-VSG) bezüglich der Weiterentwicklung der Ermächtigungsregelung für Hochschulambulanzen (§ 117 SGB V) und im Krankenhausstruktur-Gesetz (KHSG) mit Berücksichtigung von besonderen Zentrumsaufgaben für Krankhäuser aufgrund von besonderen Vorhaltungen berücksichtigt. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat beschlossen, dass die besonderen Aufgaben über Zentrumszuschläge zu finanzieren sind, da es sich um Leistungen für Patientinnen und Patienten anderer Krankenhäuser handelt (z. B. interdisziplinäre Fallkonferenzen) oder um übergreifende Aufgaben (z. B. Registerführung und -auswertung). Bereits im Jahr 2016 wurde die „Hochdurchsatzsequenzierung“ unter anderem zur Diagnostik von Seltenen Erkrankungen in den Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) aufgenommen. Mit dem Musterdatensatz 2020 hat das DIMDI standardisierte Kodes für die Kodierung von seltenen Erkrankungen veröffentlicht. Diese enthalten neben dem Alpha-ID-Kode und dem ICD-10-GM-Kode auch die sogenannte Orpha-Kennnummer aus Orphanet. Im letzten Jahr hat das BfArM die Alpha-ID-SE Version 2021 veröffentlicht, die für einen großen Teil der Einträge zu seltenen Erkrankungen zusätzlich die jeweilige Orpha-Kennnummer, die aus der Datenbank „Orphanet“ für seltene Erkrankungen stammt, enthält. Die Version 2021 enthält 8043 Diagnosenbezeichnungen mit Orpha-Kennnummer.

Ein weiteres als Teil des Nationalen Aktionsplans für Menschen mit seltenen Erkrankungen (NAMSE) vom Bundesministerium für Gesundheit ins Leben gerufenes Projekt ist das Zentrale Informationsportal über seltene Erkrankungen (ZIPSE). Das Projekt wurde Ende 2019 von der Stiftung Gesundheitswissen übernommen. „…Hier finden Betroffene und Angehörige eine Übersicht medizinischer, therapeutischer und pflegerischer Leistungserbringer im Bereich seltener Erkrankungen. Dabei werden Informationen, insbesondere zu Diagnostik, Therapie, Selbsthilfe, Versorgungseinrichtungen, Forschung und Registern anhand spezifischer Kriterien qualitätsgesichert gebündelt. Zudem finden sich auf diesem Portal Ansprechpartner und Informationsmöglichkeiten zu sozial- und leistungsrechtlichen Fragen. Das ZIPSE-Informationsportal versteht sich als Wegweiser und verweist auf qualitätsgesicherte Informationsquellen im Netz….“ (zitiert aus: https://www.portal-se.de/ziele).

9. Allianz Chronischer seltener Erkrankungen – ACHSE e.V

Die ACHSE e.V. ist ein Netzwerk von Selbsthilfeorganisationen. Sie „tritt als Sprachrohr, Multiplikator und Vermittler auf. Sie sensibilisiert für die Belange von Menschen mit seltenen Erkrankungen und ihre spezifischen Probleme. Sie fördert das Wissen über diese Erkrankungen in der Bevölkerung, bei Interessenvertretern, aber auch bei Ärzten und Therapeuten“.

Zu den Aufgabenbereichen der ACHSE zählen: Betroffene und Angehörige zu unterstützen, Ärzte und Therapeuten zu vernetzen, Forschungsförderung anzuregen, die Öffentlichkeit zu sensibilisieren, politische Interessen zu vertreten und das Informations- und Wissensmanagement zu verbessern (zitiert nach: www.achse-online.de).

ACHSE e.V. beteiligt sich u. a. auch am jährlichen „ Rare Disease Day “, dem internationalen Tag der seltenen Erkrankungen am letzten Tag im Februar (www.rarediseaseday.org). Diese Kampagne richtet sich primär an die allgemeine Öffentlichkeit, Politiker und Gesundheitspolitker, Repräsentanten der Industrie, Forschende, Therapeuten und alle Interessierten an seltenen Erkrankungen.

10. Forschung und Forschungsförderung

Durch die Erforschung seltener Erkrankungen können grundlegende biomedizinische Zusammenhänge erforscht und aufgedeckt werden, deren Verständnis auch für die Aufklärung von Ursachen häufiger Erkrankungen essentiell ist.

Bereits im Jahr 1657 schrieb William Harvey that „…Nature is nowhere accustomed more openly to display her secret mysteries than in cases where she shows traces of her workings apart from the beaten path; nor is there any better way to advance the proper practice of medicine than to give our minds to the discovery of the usual law of Nature by careful investigation of cases of rarer forms of disease….“ ⁴¹ . Forscher, Pharmaunternehmen und Investoren haben erkannt, dass die wissenschaftlichen Einblicke und Erkenntnisse bei der Erforschung seltener Erkrankungen sich auch mit Hinblick auf die häufigeren Krankheiten und das Wissen um deren Krankheitsmechanismen und Therapien auszahlen. Der hauptsächliche Grund dafür ist, dass viele seltene Erkrankungen Resultate einzelner Genveränderungen sind, die es Wissenschaftlern ermöglichen, die Folgen der Gendefekte wie in einem gut kontrollierten Experiment zu beobachten. Ein gutes Beispiel ist die Erforschung der familiären Hypercholesterinämie, die zur Entwicklung der Statine führte (nach: ²⁸ ).

Circa die Hälfte der in Deutschland über verschiedenste Förderinstitutionen geförderten Projekte aus dem Bereich seltener Erkrankungen beschäftigt sich mit seltenen Krebserkrankungen. An zweiter Stelle stehen seltene genetische Erkrankungen. Umfassende Angaben dazu, wie viele Mittel überhaupt in Deutschland in die Erforschung seltener Erkrankungen fließen und auch eine systematische Erfassung aller Forschungsaktivitäten existiert derzeit nicht.

Für die klinische, patientenorientierte Erforschung seltener Erkrankungen besonders wichtig ist, in vernetzten überregionalen oder internationalen Strukturen zu arbeiten. Dabei nehmen Krankheitsregister eine zentrale Rolle ein. Diese können unter Berücksichtigung klarer Qualitätskriterien bezüglich Vollständigkeit und Vollzähligkeit als Basis für die Generierung von Evidenz durch hochwertige, klinische, v. a. nicht randomisierte Studien dienen.

Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert seit 2003 nationale Forschungsverbünde für seltene Erkrankungen. Im Vordergrund der Arbeit der Forschungsverbünde steht die Aufklärung von Krankheitsursachen sowie Diagnose- und Therapieforschung. Diese decken ein breites Spektrum von seltenen Erkrankungen ab: Immunologie, Entwicklungsstörungen, Nierenerkrankungen, Erkrankungen des Nervensystems und Stoffwechselerkrankungen. Die Zielsetzung der geförderten Vorhaben ist insgesamt auf Translation ausgerichtet. Im Februar 2018 veröffentlichte das BMBF erneut eine Richtlinie zur Förderung translationsorientierter Verbundvorhaben im Bereich der seltenen Erkrankungen.

„Das BMBF und die Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG beteiligen sich am European Joint Programmes on Rare Diseases (EJP RD) . In diesem Programm arbeiten mit finanzieller Unterstützung der EU 130 Institutionen aus 35 Ländern von 2019 bis 2024 zur Schaffung eines umfassenden, nachhaltigen Forschungs-Ökosystems zusammen, das eine verbesserte Koordination und Rückkopplung zwischen Forschung, Krankenversorgung und medizinischer Innovation ermöglichen soll. Neben dem koordinierten Zugang zu Daten, Trainingsaktivitäten und der Beschleunigung von Translation ist die internationale Forschungsförderung ein wichtiger Bestandteil dieses Programms. Diese beinhaltet die Förderung von Vernetzungstreffen zum Wissensaustausch, der Kooperation von Industrie und Akademia zur Lösung spezifischer Forschungs-Herausforderungen sowie von transnationalen Forschungsverbünden. Bei letzteren bauen die beteiligten 31 Forschungsförderer aus 23 Ländern ihre in „E-Rare“ begonnenen gemeinsamen Aktivitäten aus. BMBF und DFG beteiligten sich an den ersten beiden Bekanntmachungen 2019 und 2020. Darüber hinaus sind 2 weitere Bekanntmachungen geplant (zitiert nach: www.namse.de)“.

Der Innovationsfonds des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) wird im laufenden Jahr Leitlinienprojekte zu seltenen Erkrankungen fördern. Die Förderung erfolgt dabei über 2 Kanäle: Zum einen fördert der Innovationsfonds die Erstellung oder Aktualisierung kompletter Leitlinien, zum anderen werden bei einzelnen klinisch relevanten Fragestellungen in Leitlinien auch Evidenzrecherchen des Institutes für Qualität und Wirtschaftlichkeit in der Medizin (IQWiG) unterstützt.

Das „Internationale Konsortium zur Erforschung seltener Erkrankungen“ („International Rare Diseases Research Consortium“, IRDiRC) vereint staatliche und gemeinnützige Organisationen, pharmazeutische und biotechnologische Unternehmen sowie Dachorganisationen für Patienteninteressen und Wissenschaftler mit dem Ziel, die Erforschung seltener Erkrankungen weltweit voranzutreiben. Im Jahr 2017 hat das IRDiRC eine Vision für die Erforschung seltener Erkrankungen formuliert: Bis zum Jahr 2027 sollen alle Patientinnen und Patienten, die an einer bekannten seltenen Erkrankung leiden, innerhalb eines Jahres nach der ersten ärztlichen Behandlung eine genaue Diagnose, Versorgung und verfügbare Therapie erhalten. Darüber hinaus sollen 1000 neue Therapieansätze zugelassen werden – insbesondere für jene seltenen Erkrankungen, für die bis heute Behandlungsoptionen fehlen ⁴² .

Desweiteren stellen auch verschiedene Stiftungen Fördermittel zur Erforschung seltener Erkrankugen bereit. Als Besipiel sei hier die Eva Luise und Horst Köhler Stiftung für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (www.elhks.de) genannt, welche sich durch gezielte Forschungsförderung für eine bessere medizinische Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen einsetzt. Die Stiftung adressiert v. a. wesentliche Herausforderungen in den Bereichen neuer Zugänge zu qualitätsgesicherter, insbesondere molekulargenetischer Diagnostik, der Beschleunigung der Entwicklung spezifischer Therapien und den Ausbau von Experten-Netzwerken. Der jährlich vergebene Eva Luise Köhler Forschungspreis gehört mittlerweile zu den etabliertesten Auszeichnungen in diesem Forschungsbereich.

11. Fazit

Seltene Erkrankungen stellen besondere Herausforderungen an die Bereiche der Diagnostik, der präklinischen und klinischen Forschung, des interdisziplinären und multiprofessionellen Managements sowie der adäquaten Finanzierung einschließlich der Abrechnung und Kodierung sowie an regulatorische Aspekte. Sie führen zu besonderen Anforderungen an das Arzt-Patienten-Verhältnis, an die Nachsorge und die Kommunikation mit den mitbehandelnden Ärzten. Seltene Erkrankungen stellen außerdem eine medizinethische Herausforderung dar, insbesondere, wenn es um die Frage der Allokation in der Versorgung und der Erforschung geht. Von großer Bedeutung sind das Informationsmanagement und die Öffentlichkeitsarbeit, aber auch Aus-, Fort- und Weiterbildung sowie bewusste Forschungsförderung einschließlich der nationalen und internationalen Vernetzung, die Schaffung und Pflege von Registern und die klinische Zentrenbildung. Eine wichtige Rolle spielt die Selbsthilfe für Betroffene und Angehörige. Patienten und Angehörige sind häufig Wissensträger auf dem Gebiet ihrer jeweiligen Erkrankung und können helfen, dieses Wissens mit der Expertise der Leistungsträger zu verknüpfen.

Durch die politisch, akademisch und die Selbsthilfe gesteuerten Aktivitäten wurden in den letzten Jahren unter Beteiligung der verschiedenen Interessengruppen (Stakeholder) mit Blick auf die vielfältigen Herausforderungen gute Erfolge erzielt. Viele Herausforderungen bleiben jedoch bestehen und verlangen unsere besondere Aufmerksamkeit und unser besonderes Engagement, damit ohne unnötigen Zeitverzug seltene Erkrankungen diagnostiziert werden und Patienten Zugang zu einer adäquaten Behandlung an geeigneten Zentren erhalten.

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PERMALINK

Rare Diseases and Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery

Stefan K Plontke

Abstract

1. Introduction

2. Definition

3. Orphanet

Fig. 1.

3.1 Orphanet Journal of Rare Diseases

4. Orphan Drugs

5. Clinical Trials and Biometric Aspects

6. Ethical Aspects

7. Legal Aspects and Outpatient Specialist Care ¹

8. German National Action Alliance for People with Rare Diseases (Nationales Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen; NAMSE)

9. Alliance of Chronic Rare Diseases (Allianz chronischer seltener Erkrankungen, ACHSE)

10. Research and Research Funding

11. Conclusion

Danksagung

Acknowledgements

Literatur

Seltene Erkrankungen und Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf und Halschirurgie

Zusammenfassung

1. Einführung

2. Definition

3. Orphanet

Abb. 1.

4. Orphan-Arzneimittel („Orphan Drugs“)

5. Klinische Studien und biometrische Aspekte

6. Ethische Aspekte

7. Juristische Aspekte und ambulante spezialfachärztliche Versorgung ¹

8. Nationales Aktionsbündnis für Menschen mit seltenen Erkrankungen (NAMSE)

9. Allianz Chronischer seltener Erkrankungen – ACHSE e.V

10. Forschung und Forschungsförderung

11. Fazit

ACTIONS

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Rare Diseases and Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery

Stefan K Plontke

Abstract

1. Introduction

2. Definition

3. Orphanet

Fig. 1.

3.1 Orphanet Journal of Rare Diseases

4. Orphan Drugs

5. Clinical Trials and Biometric Aspects

6. Ethical Aspects

7. Legal Aspects and Outpatient Specialist Care 1

8. German National Action Alliance for People with Rare Diseases (Nationales Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen; NAMSE)

9. Alliance of Chronic Rare Diseases (Allianz chronischer seltener Erkrankungen, ACHSE)

10. Research and Research Funding

11. Conclusion

Danksagung

Acknowledgements

Literatur

Seltene Erkrankungen und Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf und Halschirurgie

Zusammenfassung

1. Einführung

2. Definition

3. Orphanet

Abb. 1.

4. Orphan-Arzneimittel („Orphan Drugs“)

5. Klinische Studien und biometrische Aspekte

6. Ethische Aspekte

7. Juristische Aspekte und ambulante spezialfachärztliche Versorgung 1

8. Nationales Aktionsbündnis für Menschen mit seltenen Erkrankungen (NAMSE)

9. Allianz Chronischer seltener Erkrankungen – ACHSE e.V

10. Forschung und Forschungsförderung

11. Fazit

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7. Legal Aspects and Outpatient Specialist Care ¹

7. Juristische Aspekte und ambulante spezialfachärztliche Versorgung ¹