痛风患者发生关节及肌腱内晶体沉积的临床特点

Abstract

目的

探讨痛风患者发生关节及肌腱内晶体沉积的临床特点，为痛风的早期诊治提供依据。

方法

选择2019年6—12月在北京大学人民医院风湿免疫科连续就诊的痛风患者共105例进行回顾性分析，应用高频超声技术检测其膝、踝、足趾及其他疼痛关节和肌腱，并依据其有无尿酸钠晶体沉积以及晶体沉积部位对其进行分组，收集临床资料，并分析各组临床特点。

结果

105例患者中，未检测到关节或肌腱内晶体沉积的患者共25例(无结晶组)，检测到关节内结晶的患者共43例(关节组)，检测到肌腱内结晶(伴或不伴关节结晶)的患者共37例(肌腱组)。其中关节组最常累及的部位为跖趾关节(29例，67.4%)，其次为膝关节(10例，23.2%)、踝关节(9例，20.9%)，此外还可见晶体沉积于腕关节(2例)、足背关节(2例)、近端指间关节(1例)。肌腱组最常累及的部位为股四头肌腱(16例，43.2%)，其次为跟腱(13例，35.1%)、髌腱(12例，32.4%)、肱三头肌腱(5例，13.5%)，此外还可见晶体沉积于冈上肌腱(3例)、肩胛下肌腱(2例)、屈指肌腱(2例)、桡侧腕长伸肌腱(1例)、桡侧腕短伸肌腱(1例)、胫骨前肌腱(1例)、胫骨后肌腱(1例)、屈趾肌腱(1例)。3组间利用多样本方差分析/多样本秩和检验进行比较，患者年龄、尿酸初次升高年龄、血糖水平及C反应蛋白差异均有统计学意义；经多重比较，肌腱组年龄、尿酸初次升高年龄、C反应蛋白均显著高于无结晶组；无结晶组与关节组、肌腱组与关节组差异无统计学意义。

结论

在痛风患者中，超声检测到晶体沉积于关节或肌腱是常见的，最常累及的部位包括跖趾关节、膝关节、踝关节，以及股四头肌肌腱、跟腱、髌腱、肱三头肌肌腱。3组间年龄、尿酸初次升高年龄、C反应蛋白、血糖水平差异有统计学意义，且有晶体沉积患者合并泌尿系结石的比例显著高于无结晶沉积者。

痛风是由单尿酸钠晶体沉积于关节及关节外而诱发的炎症性疾病, 该病首发表现多为下肢急性发作的单关节炎，多反复发作，可出现关节内结晶的形成和蓄积, 从而导致慢性关节炎和关节损伤^[1]。痛风诊断的“金标准”是滑液或痛风石中找到单尿酸钠晶体，但由于该检查有一定创伤性，临床难以广泛应用，目前常根据患者临床症状、实验室检查及影像学表现进行综合判断。在各种影像学技术中，最新发展的高频超声由于其无创、经济、便捷的优点逐渐被认可，并于2015年作为痛风诊断标准被引入ACR/EULAR(American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism)痛风指南^[2]。本研究旨在通过高频超声检查探讨痛风患者出现关节内尤其是肌腱内结晶的临床特点。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

选择2019年6—12月在北京大学人民医院风湿免疫科连续就诊并资料完整的痛风患者共105例进行回顾性分析，本研究开始前获得北京大学人民医院伦理委员会审查批准(2017PHA120)，所有研究对象包括患者和健康人均签署知情同意书。纳入标准：(1)年龄＞18岁；(2)符合2015年ACR/EULAR痛风分类标准^[2]。排除标准：类风湿关节炎、银屑病关节炎、脊柱关节炎等其他原因导致的关节炎。

1.2. 检查仪器与方法

采用Esaote Mylab Twice超声诊断仪，6~18 MHz及4~13 MHz线阵探头。所有患者均由同一名有经验的肌肉骨骼超声医师进行双侧膝、踝、跖趾关节及疼痛关节的探查。观察各关节及肌腱内是否有痛风结晶、双轨征、骨侵蚀等，结果记录为存在或不存在。痛风结晶为不均一的高回声沉积，成簇或团块状，伴或不伴后方声影。双轨征为超声探查到的关节软骨表面的强回声。骨侵蚀为超声下发现的骨皮质不连续，需经横断面及纵切面证实。

1.3. 统计学分析

采用SPSS26.0软件，正态分布计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，偏态分布的计量资料以M(P₂₅，P₇₅)表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，计数资料以例数或%表示，组间比较采用χ²检验。所有统计学分析均为双侧检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 基本资料

研究共纳入105例患者，其中男性104例(99.0%)，女性1例(1.0%)，平均年龄(41.0±13.1)岁，平均体重指数(body mass index, BMI)(26.5±3.9) kg/m²，平均高尿酸血症病程(85.3±65.8)个月，尿酸(uric acid，UA)初次升高时年龄(34.5±11.6)岁，初始血尿酸(540.0±103.4) μmol/L，最高血尿酸(614.9±103.4) μmol/L，即时血尿酸(506.6±117.9) μmol/L，血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)6.00(4.00，20.00) mm/h，C反应蛋白(C reactive protein，CRP)3.17(1.32，12.11) mg/L，血糖(glucose，Glu)(5.3±0.7) mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)(3.1±0.7) mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)(1.1±0.2) mmol/L，总胆固醇(total cholesterol，TC)(4.9±0.9) mmol/L，甘油三酯(trigly-cerides，TG)(2.2±1.4) mmol/L。

2.2. 基本情况及尿酸水平

患者基本情况见表 1，各组患者年龄分别为肌腱组(45.9±14.0)岁、关节组(41.1±12.7)岁、无结晶组(33.6±9.1岁)，组间比较差异有统计学意义，且经多重比较，肌腱组年龄显著高于无结晶组。各组患者尿酸初次升高年龄分别为肌腱组(38.5±12.7)岁、关节组(34.5±10.6)岁、无结晶组(28.6±9.0)岁，经多重比较，肌腱组初次尿酸升高年龄显著高于无结晶组。此外，各组间BMI、病程、初始尿酸、最高血尿酸及即时血尿酸水平差异均无统计学意义。

表 1.

各组患者基本情况及尿酸水平

Basic conditions and uric acid levels of patients in each group

Items	Non-crystal (n=25)	Tendon (n=37)	Joint (n=43)	P
a，P＜0.05，compared with the non-crystal group. BMI, body mass index; UA, uric acid.
Age/years	33.6±9.1	45.9±14.0a	41.1±12.7	0.001
BMI/(kg/m2)	26.5±3.2	27.4±4.2	25.9±3.8	0.246
Course of hyperuricemia/months	60.2±45.3	101.7±75.7	90.0±66.9	0.136
Age of first rise in UA/years	28.6±9.0	38.5±12.7a	34.5±10.6	0.004
Initial UA/(μmol/L)	540.4±78.3	564.5±175.7	526.2±65.2	0.649
Highest UA/(μmol/L)	604.8±65.5	632.6±130.0	607.7±101.6	0.627
Immediate UA/(μmol/L)	511.0±129.8	502.4±110.2	507.6±120.0	0.964

2.3. 炎症指标

针对各组患者炎症指标进行分析(表 2)，各组患者CRP分别为关节组9.4(1.5，19.0) mg/L、肌腱组5.3(2.5，11.8) mg/L、无结晶组1.0(0.8，3.1) mg/L，组间比较差异有统计学意义，且经过多重比较，肌腱组CRP显著高于无结晶组，各组间ESR水平差异无统计学意义。

表 2.

各组患者血炎症指标水平

Erythrocyte sedimentation rate and C reactive protein in each group

Items	Non-crystal (n=25)	Tendon (n=37)	Joint (n=43)	P
a, P＜0.05，compared with the non-crystal group. ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C reactive protein.
ESR/(mm/h)	4.0 (3.0，5.0)	8.0 (5.5，25.0)	6.0 (4.0，34.0)	0.244
CRP/(mg/L)	1.0 (0.8，3.1)	5.3 (2.5，11.8)a	9.4 (1.5，19.0)	0.045

2.4. 血糖、血脂水平

针对各组患者血糖、血脂水平进行分析(表 3)，各组患者血糖分别为关节组(5.37±0.56) mmol/L、肌腱组(5.36±0.78) mmol/L、无结晶组(4.94±0.51) mmol/L，组间比较差异有统计学意义。各组间高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯差异均无统计学意义。

表 3.

各组患者血脂、血糖水平

Blood lipid and blood glucose in each group

Items	Non-crystal (n=25)	Tendon (n=37)	Joint (n=43)	P
Glu, glucose; LDL-C, low density lipoprotein cholesterol; HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; CHO, cholestrol, TG, triglycerides.
Glu/(mmol/L)	4.94±0.51	5.36±0.78	5.37±0.56	0.041
LDL-C/(mmol/L)	3.03±0.70	3.09±0.82	3.12±0.60	0.912
HDL-C/(mmol/L)	1.14±0.20	1.02±0.20	1.10±0.21	0.131
CHO/(mmol/L)	4.75±1.11	4.91±0.91	4.87±0.80	0.831
TG/(mmol/L)	2.14±1.18	2.33±1.39	2.19±1.48	0.867

2.5. 泌尿系结石病史

针对患者是否并存泌尿系结石(超声提示存在泌尿系结石或有泌尿系结石病史)进行比较，行多组率卡方检验，无结晶组合并泌尿系结石共2例(10%)，肌腱组合并泌尿系结石共10例(35.7%)，关节组合并泌尿系结石共13例(37.1%)，各组间差异均无统计学意义。合并肌腱组与关节组为有结晶组，有结晶组合并泌尿系结石共23例(36.5%)，行两组率比较卡方检验，发现有结晶组合并泌尿系结石患者比例显著高于无结晶组(P＜0.05)。

3. 讨论

作为最常见的炎症性关节炎(中国痛风总体患病率为1.1%^[3])，痛风不仅累及患者的关节及关节周围组织，还会增加多种疾病的发病风险，如心血管疾病、慢性肾疾病、房颤、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、骨质疏松和静脉血栓栓塞^[4]。尽管痛风的发病机制和危险因素早已为人们熟知，但只有少数患者接受有效的生活方式建议和降尿酸治疗，而能够坚持治疗者就更少^[5], 有研究显示，痛风患者过早病死率在过去16年里没有改善^[5]。究其原因，Doherty等^[6]认为，尽管滑液或痛风石中找到单尿酸钠晶体是痛风诊断的“金标准”，但由于获取滑液为有创性操作，在某种程度上限制了其应用，此外，应用滑液诊断痛风的敏感性也相对较低^[7]。而超声及双光能CT等影像学方法因其无创、便捷的特点正在受到人们的关注，并在2015年被ACR/EULAR纳入诊断标准^[2]。此外，2018年EULAR推荐对于诊断不确定且关节穿刺不可行的患者，应通过影像学检查寻找MSU晶体协助诊断，超声可以通过检测痛风石或双轨征协助确定诊断，并具有价格低、便携、即刻可获知结果、使用广泛以及没有辐射暴露的优点^[8]。

针对痛风患者晶体沉积的好发部位，已有利用超声诊断的报道，有研究指出，肌腱是晶体沉积最常见的好发部位^[9]。有学者报道，利用超声检测，晶体沉积的好发部位分别包括第一跖趾关节(57.1%)、桡腕关节(38.5%)、腕关节(28.6%)和膝关节(25.3%)，在肌腱的好发部位包括髌腱(60.4%)、肱三头肌肌腱(47.3%)、股四头肌肌腱(38.5%)和跟腱(34.1%)^[10]；也有文献报道，下肢肌腱受累的好发部位包括跟腱(51.2%)、股四头肌肌腱(27.5%)和髌腱(12.5%)^[11]。本研究发现利用超声检测，在痛风患者中晶体沉积最常累及的关节为跖趾关节(29例，67.4%)，其次为膝关节(10例，23.2%)、踝关节(9例，20.9%)，此外还可见晶体沉积于腕关节(2例)、足背关节(2例)、近端指间关节(1例)；晶体沉积最常累及的肌腱为股四头肌腱(16例，43.2%)，其次为跟腱(13例，35.1%)、髌腱(12例，32.4%)、肱三头肌腱(5例，13.5%)，此外还可见晶体沉积于冈上肌腱(3例)、肩胛下肌腱(2例)、屈指肌腱(2例)、桡侧腕长伸肌腱(1例)、桡侧腕短伸肌腱(1例)、胫骨前肌腱(1例)、胫骨后肌腱(1例)、屈趾肌腱(1例)，与上述研究结果有一定的相似性。本研究发现在痛风患者中可见晶体沉积于上肢肌腱，如肱三头肌肌腱、冈上肌腱等，分析此类患者症状，存在1例超声提示右肱三头肌肌腱內结晶的患者在检查前1个月出现右手肘疼痛，其余患者症状仍主要表现为跖趾关节或足底、足背疼痛。

本研究结果提示相较于未检测到晶体沉积的患者，晶体沉积累及肌腱和/或关节的患者年龄更大。痛风发病机制中，目前已知富含亮氨酸重复序列和含pyrin结构域-3(nucleotide-binding domain, leucine-rich-containing family, pyrin domain-containing-3, NLRP3)可与晶体相互作用，诱导单核巨噬细胞的吞噬，触发caspase-1的激活，致使前IL-1β被切割为成熟的IL-1β，从而启动炎症级联反应^[12], 并促进金属蛋白酶(如MMP-1、MMP-3和MMP-13)的产生，进而导致基质破坏，引起肌腱病变^[13]。另一方面，NLRP3可以对诸如细胞外ATP、过量葡萄糖、神经酰胺、淀粉样蛋白、尿酸盐、胆固醇晶体等损伤相关分子模式做出反应而被激活，上述损伤相关分子模式均随着年龄增加而增加，故NLRP3被认为是年龄相关炎症的主要驱动因素^[14]。这或许可以解释本研究3组间年龄的差异。

本研究发现，关节组、肌腱组与无结晶组间的CRP水平差异有统计学意义，且多重比较提示肌腱组CRP显著高于无结晶组。Alberts等^[15]为了鉴定MSU晶体可能的可溶性模式识别分子，从人体体液中纯化了MSU结合蛋白，并发现CRP是主要的MSU结合蛋白，并且是固定补体成分C1q、C1r、C1s以及MASP1所必需的。可见CRP可以识别MSU晶体并募集补体成分从而激活补体系统并诱导炎症反应，因此在血CRP高的患者当中，MSU晶体更容易沉积。

在本研究中，血糖水平在3组间差异也有统计学意义。Renaudin等^[16]通过体外研究发现MSU晶体诱导的巨噬细胞NLRP3炎性小体激活和IL-1β生成以及微晶体介导的体内炎症，均依赖于GLUT1介导的葡萄糖摄取，但糖代谢与晶体诱导炎症的关系尚需体内实验证实。有文献报道二甲双胍可以减少痛风的发作^[17]，提示血糖水平可能与晶体沉积相关，但尚需进一步研究。

在痛风患者中，MSU晶体不仅累及关节和关节周围组织，还可累及关节外部位。尿路结石是痛风患者的常见临床表现，针对痛风患者的泌尿系统表现，Roughley等^[18]利用Meta分析显示，痛风患者肾结石患病率约为14%，在矫正年龄、体重指数、利尿剂使用、高血压和饮食因素后，痛风患者相比于无痛风患者在12年间发生肾结石的相对风险为2.12。本研究显示，肌腱组和关节组中合并泌尿系结石的患者比例显著高于无结晶组，提示MSU晶体除累及关节/肌腱外，也可能同时累及泌尿系统并形成结石。

综上所述，本研究利用超声检测的方法，在痛风患者中检测其肌腱和关节中的晶体沉积，描述了晶体沉积的好发部位与表现，并发现相较于未检测到晶体沉积的患者，在肌腱和(或)关节中检测到晶体沉积的患者年龄更高、尿酸初次升高的年龄更高、血糖水平更高、C反应蛋白更高、合并泌尿系结石的患者更多，MSU晶体在累及关节和肌腱以外还可能同时累及泌尿系统等其他关节外部位。超声作为一种便捷的无创方法，在诊断以及治疗监测中均具有重要价值。