Abstract
目的
观察曲美他嗪治疗对高血压合并2型糖尿病患者心功能及运动耐量的影响。
方法
采用随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究方法。选择高血压合并2型糖尿病患者60例，随机分成曲美他嗪治疗组和对照组各30例。两组均给予规范降压、降糖、抗血小板及他汀类药物降脂治疗，治疗组在此基础上口服盐酸曲美他嗪治疗，对照组使用安慰剂治疗，疗程为1年。两组治疗前后均行心脏超声心动图检查、运动心肺功能测定、血浆氨基端脑钠肽前体（NT-ProBNP）浓度测定，并测定其超敏C反应蛋白、TNF-α、血管紧张素Ⅱ、血浆内皮素等血浆细胞因子水平。
结果
曲美他嗪治疗组治疗后，左心室质量指数、二尖瓣血流频谱E峰与A峰比值、二尖瓣环运动舒张早期峰速度与舒张晚期峰速度比值及收缩期峰值速度均明显改善，与治疗前及对照组治疗后差异均具有统计学意义（均 P < 0.05）；NT-ProBNP下降，与治疗前及对照组治疗后差异均具有统计学意义（均 P < 0.05）；运动耐量改善，表现为运动时间延长，运动当量、最大摄氧量、无氧阈增大，各指标与治疗前及对照组治疗后差异均有统计学意义（均 P < 0.05）；治疗组超敏C反应蛋白、血浆内皮素、TNF-α、血管紧张素Ⅱ下降，相比治疗前及对照组治疗后差异均有统计学意义（均 P < 0.05）。对照组未见上述指标在治疗前后有明显差异（均 P>0.05）。两组均未发生严重不良反应。
结论
曲美他嗪能有效改善高血压合并糖尿病患者的心功能，提高运动耐量。
Abstract
Objective
To determine the effect of trimetazidine on cardiac function and exercise tolerance in primary hypertension patients with type 2 diabetic.
Methods
In this randomized, double-blind, placebo-controlled prospective study, 60 primary hypertensive patients with diabetic were equally assigned into two groups, patients received trimetazidine (20 mg, 3 times a day) or placebo for 1 year. Echocardiography, cardiopulmonary exercise testing were performed; and the plasma N terminal pro B type natriuretic peptide (NT-ProBNP), hr-CRP, TNF-α, angiotensin Ⅱ and endothelin concentration were determined before and after treatment.
Results
In trimetazidine group, the left ventricular mass index, the mitral flow velocity E wave to A wave ratio (E/A), the peak early diastolic velocity (V E) to late diastolic velocity (V A) ratio (V E/V A) and the peak systolic velocity (Vs) were significantly improved, the plasma NT-ProBNP level was significantly decreased, and the exercise time, metabolic equivalent, maximal oxygen uptake and anaerobic threshold were significantly increased (all P < 0.05); plasma concentration of hr-CRP, TNF-α, angiotensin Ⅱ and endothelin were significantly reduced after trimetazidine treatment, compared with baseline (all P < 0.05) and with placebo (all P < 0.05). There were no significant differences in any of above parameters after treatment in placebo group (all P>0.05). No severe adverse reaction was observed in both groups.
Conclusion
For patients with both hypertension and diabetes, trimetazidine can improve cardiac function and increase exercise tolerance.
Keywords: Trimetazidine/therapeutic use; Hypertension/complications; Hypertension/drug therapy; Diabetes complications/drug therapy; Ventricular function, left; Diastole; Exercise tolerance; Randomized controlled trial
高血压和糖尿病存在共同的发病机制即胰岛素抵抗，因此临床上高血压合并糖尿病的患者十分常见。高血压和糖尿病并存对患者心血管系统的危害有加成作用，可明显增加心脑血管疾病及心脑血管事件的发生率和病死率 [ 1] 。研究表明，物质代谢异常及炎症反应在其发病过程中有重要作用。高血压合并糖尿病时，患者心肌能量代谢紊乱、炎症反应加重，出现心肌病变及心功能不全进展。曲美他嗪不仅能够有效优化心肌细胞能量代谢，具有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能等多重效应，还可以增强胰岛素敏感性及血糖稳定性，提高心肌病合并糖尿病患者的心功能 [ 2- 5] 。
对于高血压合并糖尿病的患者，目前采用的治疗主要是降压、降糖、抗血小板治疗以及他汀类药物治疗。能量代谢药物曲美他嗪可否用于高血压合并糖尿病患者的辅助治疗，并使患者从中获益，国内外研究报道均不多。本研究通过应用曲美他嗪治疗高血压合并糖尿病患者，观察曲美他嗪对患者炎症因子、心功能及运动耐量的影响。
1 对象与方法
1.1 病例选择及分组
选择2014年6月至2017年6月在浙江金华广福医院住院或心血管专科门诊就诊的高血压合并2型糖尿病患者60例，其中男性36例，女性24例，年龄为52~74岁。入选标准：①年龄40~80岁，高血压的诊断依据《2010年中国高血压防治指南》 [ 6] ，糖尿病的诊断依据2009年美国糖尿病学会(ADA)糖尿病诊疗指南 [ 7] ；②心脏收缩功能基本正常，辛普森(Simpson)法测得左心室射血分数大于50 %；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级在Ⅱ级以上。排除标准：①入组前已在服用曲美他嗪者；②经规范强化降压、降糖治疗血压、血糖仍严重控制不良者，即血压≥160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，糖化血红蛋白>9 %；③40岁以前确诊为糖尿病并需要胰岛素治疗者，合并严重视网膜病变、严重肾脏疾病者；④冠心病患者，包括有心肌缺血发生证据、心电图运动试验阳性、冠状动脉造影阳性、曾发生心肌梗死者；⑤合并其他器质性心脏病者，如肥厚性心肌病、心瓣膜疾病等；⑥合并呼吸系统疾病，存在明显肺通气或弥散功能障碍者；⑦严重心律失常、肝肾功能受损、脑卒中后遗症、贫血、甲状腺功能异常以及神经肌关节病变等影响运动心电图分析、运动心肺功能检测分析或不能完成检查者；⑧可引起炎性指标增高疾病者，如风湿、自身免疫性疾病、各种感染、组织损伤、肿瘤等。
本研究方案经医院伦理委员会批准同意(2014-8-010)，所有入选者均征得本人同意并签署知情同意书。患者根据入选顺序编号，按单、双号随机分为盐酸曲美他嗪治疗组(治疗组)和安慰剂对照组(对照组)，每组各30例。两组均给予规范降压[以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)为主]、降糖(以口服双胍类药物为主，根据需要补充胰岛素)、抗血小板及他汀类降脂治疗。治疗组再给予口服盐酸曲美他嗪20 mg(3次/d)，对照组则加用外形相同的安慰剂，疗程为1年。两组平均年龄、性别构成、吸烟者比例、体质指数相当，高血压及糖尿病病程、药物治疗情况及用药前血压、血脂、血糖等指标相近( 表 1)，具有可比性。
表1 治疗组与对照组基线资料比较
Table 1 Baseline characteristics of treatment group and control group
|
( n或 x ± s) | ||||||||||||||||||
|
组别 |
n |
年龄(岁) |
性别(男/女) |
吸烟 |
体质指数(kg/m 2) |
心率(次/min) |
收缩压(mmHg) |
舒张压(mmHg) |
高血压病程(年) |
糖尿病病程(年) |
用药情况 |
|||||||
|
ACEI/ARB |
β受体阻滞剂 |
钙离子拮抗剂 |
利尿药 |
阿司匹林/氯吡格雷 |
他汀类 |
口服降糖药 |
胰岛素 |
|||||||||||
|
治疗组 |
30 |
62.8±10.8 |
18/12 |
4 |
24.2±2.1 |
69±10 |
132±11 |
80±10 |
10.6±9.8 |
5.8±1.6 |
23/7 |
15 |
15 |
2 |
30 |
30 |
28 |
3 |
|
对照组 |
30 |
62.3±10.6 |
18/12 |
4 |
24.3±2.4 |
70±8 |
131±12 |
81±9 |
11.5±10.2 |
5.6±1.8 |
23/7 |
15 |
15 |
2 |
30 |
30 |
27 |
3 |
ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂.1 mmHg=0.133 kPa.
所有患者入组后均行血常规、空腹及餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、血脂、血电解质、肝肾功能、心肌酶等检查，部分指标1~3个月定期复查。每个月由专门医师门诊随访一次，测定患者静息血压和心率。治疗前后由指定专人对患者进行心脏多普勒超声检查、运动心肺功能检测、氨基端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretie peptide，NT-proBNP)及细胞因子水平测定。
1.2 药物、试剂和仪器
盐酸曲美他嗪片和安慰剂为法国Servier公司产品；超敏C反应蛋白试剂盒为深圳国赛生物技术有限公司产品；NT-proBNP测试卡为丹麦Radiometer Medical ApS公司产品；TNF-α试剂盒为天津昊斯生物科技有限公司产品；血管紧张素Ⅱ试剂盒由上海朗顿生物技术有限公司提供；ET试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供。790型彩色超声诊断仪为东芝医疗系统有限公司产品；运动心肺功能检测仪为德国Ganshorn公司产品；无创血压检测仪Tango为美国SunTech公司产品；全自动生化分析仪Aristo为美国Beckman Coulter公司产品。
1.3 彩色超声诊断仪检测患者心功能
应用彩色超声诊断仪，探头频率为2.5~3.5 mHz，通过常规M型和二维超声心动图测量患者左室舒张末内径、室间隔厚度、左室后壁厚度，并计算左心室质量指数。在心尖四腔切面上，利用Simpson法测算左室舒张末容积、收缩末容积，并计算左心室射血分数；利用脉冲多普勒测定二尖瓣血流频谱舒张早期血流峰速度(E)、舒张晚期血流峰速度(A)、E/A、E峰减速时间以及等容舒张时间；利用组织多普勒成像模式观测左室侧壁和二尖瓣环运动速度，测量二尖瓣环运动舒张早期峰速度(V E)、舒张晚期峰速度(V A)和收缩期峰值速度(V S)，并计算V E/V A比值。所有指标均连续测量3次，并取平均值。
1.4 运动心肺功能检测仪检测患者运动耐量
心肺功能检测仪内置有计算机化的同步平板运动十二导联心电图记录仪，可以监测患者的心率、心律及ST-T改变。运动方案：以25 W运动负荷开始，持续2 min后根据患者情况逐级增加10~25 W。连续观察运动过程中患者的通气量、摄氧量和二氧化碳排出量等气体代谢指标，同时监测心电及血压变化。测定运动耐量指标如最大摄氧量、无氧阈、运动时间、代谢当量等。最大摄氧量：在递增运动负荷及运动持续进行而氧摄入量不再增加且维持30 s以上即出现摄氧平台时。无氧阈的参照点：采用V-Slop法，即以二氧化碳排出曲线比较氧摄取曲线斜率的拐点。运动时间：运动开始至达到最大氧摄入量的时间。患者运动检查时通过无创血压检测仪每2 min测定并记录血压一次。鼓励所有患者都达到最大运动负荷，除外因以下因素被迫停止运动，不能完成监测目标者外：体能原因、肌肉关节酸痛、体循环动脉收缩压>250 mmHg和(或)体循环动脉舒张压>120 mmHg、出现心绞痛症状、ST段压低、血压下降符合冠心病诊断阳性标准等。
1.5 患者血液生物化学指标的检测
所有患者均禁食10 h以上，于次日清晨抽取肘静脉血，当日(2 h内)将糖化血红蛋白、空腹血糖、超敏C反应蛋白、NT-proBNP送检；另留取部分血液样本于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管，4 ℃ 1610× g离心10~15 min，分离血清置-70 ℃冰箱保存备用。餐后2 h血糖为口服75 g葡萄糖后2 h采集肘静脉血送检。采用阳离子交换色谱法测定糖化血红蛋白水平；采用己糖激酶法测定血糖水平；采用免疫散射比浊法测定超敏C反应蛋白水平；采用时间分辨免疫荧光法测定NT-proBNP水平；采用ELISA法测定TNF-α和血管紧张素Ⅱ水平；采用放射免疫法测定内皮素水平。
1.6 药物治疗安全性观察
患者用药后1、3、6、12个月心内科门诊随访，复查血糖、血脂、糖化血红蛋白和肝肾功能，观察胃肠道反应、皮肤过敏等药物不良反应。
1.7 统计学方法
采用SPSS 16.0软件行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差( x ± s)描述，组内治疗前后比较采用配对资料 t检验，组间比较采用方差分析，随后进行Newman-Keuls多重比较 q检验；非正态分布的计量资料以中位数和上下四分位数[ M( Q 1, Q 3)]描述，采用曼惠特尼 U检验； P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组心功能变化比较
治疗组与对照组在治疗前各项指标差异均无统计学意义(均 P>0.05)，治疗组经曲美他嗪治疗后，左心室质量指数、E/A、V E/V A比值、V E和Vs等指标均明显改善，相比治疗前及对照组治疗后差异均具有统计学意义(均 P < 0.05)。对照组各项指标治疗前后相当，差异均无统计学意义(均 P>0.05)。见 表 2。结果提示，曲美他嗪治疗可改善患者的心室重构，有效改善心功能。
表2 治疗组和对照组治疗前后心功能检查结果比较
Table 2 Results of cardiac function examination before and after treatment in treatment group and control group
|
( x ± s) | ||||||||||||
|
组别 |
n |
左心室质量指数(g/m 2) |
左心室射血分数(%) |
E(cm/s) |
A(cm/s) |
E/A |
E峰减速时间(msec) |
等容舒张时间(msec) |
Vs(cm/s) |
V E(cm/s) |
V A(cm/s) |
V E/V A |
|
治疗组 治疗前 |
30 |
118±13 |
64.6±9.5 |
69±15 |
85±15 |
0.80±0.20 |
216±42 |
84±23 |
7.20±1.53 |
6.99±1.96 |
8.75±1.92 |
0.80±0.22 |
|
治疗后 |
30 |
108±11 *# |
65.8±9.1 |
74±16 |
82±16 |
0.91±0.21 *# |
202±42 |
77±22 |
8.12±1.70 *# |
8.12±2.03 *# |
8.83±2.01 |
0.92±0.21 *# |
|
对照组 治疗前 |
30 |
118±12 |
64.6±9.6 |
68±16 |
86±16 |
0.79±0.20 |
216±40 |
85±21 |
7.19±1.60 |
6.98±1.98 |
8.57±2.06 |
0.80±0.21 |
|
治疗后 |
30 |
116±10 |
65.0±10.0 |
69±18 |
88±16 |
0.80±0.19 |
210±40 |
83±20 |
7.20±1.62 |
7.02±1.92 |
8.66±2.12 |
0.81±0.20 |
与治疗前比较， * P＜0.05；与对照组治疗后比较： # P＜0.05.E：舒张早期血流峰速度；A：舒张晚期血流峰速度；V E：舒张早期二尖瓣环运动峰速度；V A：舒张晚期二尖瓣环运动峰速度；Vs：收缩期二尖瓣环运动峰值速度.
2.2 两组运动耐量变化比较
治疗组和对照组治疗前运动耐量指标均相仿，差异无统计学意义(均 P>0.05)。治疗组治疗后，血压、心率变化无统计学意义(均 P>0.05)，但运动耐量有所改善，其中运动时间延长，代谢当量、最大摄氧量、无氧阈增大，各指标与治疗前或对照组治疗后比较差异均有统计学意义(均 P < 0.05)。对照组各指标治疗前后差异无统计学意义。见 表 3。直线回归分析显示，最大摄氧量与左心室质量指数成负相关( r=-0.319， P < 0.02)，提示运动耐量下降与心室重构相关。曲美他嗪治疗在改善心室重构及心功能基础上提高运动耐量，同时并不影响血压、心率等血流动力学指标。
表3 治疗组与对照组运动耐量比较
Table 3 Exercise tolerance between treatment group and control group ( x ± s)
|
组别 |
n |
运动时间(min) |
代谢当量 |
最大摄氧量 △ |
无氧阈 △ |
|
治疗组 |
|||||
|
治疗前 |
30 |
8.3±1.9 |
5.6±1.5 |
19.6±4.8 |
13.4±4.8 |
|
治疗后 |
30 |
9.8±2.0 *# |
6.7±1.7 *# |
22.5±5.0 *# |
16.2±5.0 *# |
|
对照组 |
|||||
|
治疗前 |
30 |
8.2±2.0 |
5.6±1.7 |
19.5±4.9 |
13.3±4.9 |
|
治疗后 |
30 |
8.3±1.8 |
5.8±1.5 |
19.7±4.8 |
13.5±4.8 |
与治疗前比较， * P＜0.05；与对照组治疗后比较： # P＜0.05. △单位为mL·kg -1·min -1。
2.3 两组血浆NT-ProBNP浓度变化比较
治疗组与对照组治疗前血浆NT-ProBNP浓度[182(96, 235)pg/mL与187(101, 239)pg/mL]相当，差异无统计学意义( P＞0.05)。治疗组经曲美他嗪治疗后，NT-ProBNP水平下降[113(64, 152)pg/mL]，与治疗前和对照组治疗后[178(97, 227)pg/mL]差异有统计学意义(均 P < 0.05)。结果提示，曲美他嗪治疗可降低心力衰竭指标，改善心功能。
2.4 两组炎症及血管内皮功能指标变化比较
治疗组与对照组治疗前基础状态相当，但治疗组经曲美他嗪治疗后，超敏C-反应蛋白、血浆内皮素、TNF-α、血管紧张素Ⅱ均明显下降，与治疗前及对照组治疗后差异均有统计学意义(均 P < 0.05)，见 表 4。对照组治疗前后差异无统计学意义(均 P＞0.05)。结果提示，曲美他嗪治疗能改善炎症状态，降低机体炎症水平。
表4 治疗组与对照组炎症及血管内皮功能指标比较
Table 4 Inflammation and vascular endothelial function between treatment group and control group
|
( x ± s) | |||||
|
组别 |
n |
超敏C-反应蛋白(mg/L) |
血浆内皮素(ng/L) |
TNF-α(ng/L) |
血管紧张素Ⅱ(ng/L) |
|
治疗组 |
|||||
|
治疗前 |
30 |
2.41±1.24 |
73±19 |
122±41 |
97±18 |
|
治疗后 |
30 |
1.69±0.90 *# |
64±12 *# |
98±36 *# |
86±14 *# |
|
对照组 |
|||||
|
治疗前 |
30 |
2.39±1.18 |
75±20 |
123±42 |
96±17 |
|
治疗后 |
30 |
2.36±1.15 |
73±17 |
122±41 |
96±15 |
与治疗前比较， * P < 0.05；对照组治疗后比较， # P < 0.05.
2.5 两组治疗后血脂、血糖、肝肾功能变化及其他不良反应观察
如 表 5所示，曲美他嗪治疗对血糖、血脂影响不大，各指标治疗前后差异均无统计学意义(均 P＞0.05)。曲美他嗪治疗组有1例发生胃肠道反应，主动要求退出研究(未作统计)；1例发生皮肤瘙痒，能耐受。对照组有2例发生轻度胃肠道反应。两组均未发生严重不良反应。结果提示，曲美他嗪治疗安全性良好，但降糖、降脂作用有限。
表5 治疗组与对照组血脂、血糖测定结果比较
Table 5 Blood lipid metabolism and glucose measurements between treatment group and control group
|
( x ± s) | ||||||||
|
组别 |
n |
总胆固醇(mmol/L) |
低密度脂蛋白(mmol/L) |
三酰甘油(mmol/L) |
高密度脂蛋白(mmol/L) |
空腹血糖(mmol/L) |
餐后2 h血糖(mmol/L) |
糖化血红蛋白(%) |
|
治疗组 治疗前 |
30 |
4.1±1.0 |
2.2±0.9 |
2.4±0.6 |
1.0±0.4 |
6.4±1.7 |
9.4±2.0 |
7.1±0.9 |
|
治疗后 |
30 |
3.8±0.9 |
2.0±0.8 |
2.3±0.6 |
1.1±0.4 |
6.1±1.7 |
8.9±2.1 |
6.9±0.8 |
|
对照组 治疗前 |
30 |
4.2±1.0 |
2.1±1.0 |
2.4±0.6 |
1.0±0.4 |
6.5±1.6 |
9.4±1.9 |
7.0±0.8 |
|
治疗后 |
30 |
3.8±0.9 |
2.0±1.0 |
2.3±0.6 |
1.0±0.5 |
6.2±1.7 |
8.9±2.6 |
7.1±0.7 |
3 讨论
曲美他嗪是长链3-酮酰辅酶A-硫解酶抑制剂，通过选择性抑制细胞内脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖氧化，改善细胞能量代谢，增加心肌对氧的利用，降低氧耗，并降低血管阻力，增加冠状动脉微循环血流量 [ 8- 9] ，在临床上作为一种抗心肌缺血药物长期应用于抗心绞痛治疗 [ 2- 3, 8, 10] 。本研究选择的高血压合并糖尿病患者尽管已排除明确冠心病患者，但可能存在冠状动脉微循环障碍；另外合并糖尿病的患者循环中游离脂肪酸增多，心肌能量代谢发生紊乱，脂肪酸氧化增加，而葡萄糖摄取及氧化减少，耗氧量增加，由此造成心肌细胞内相对缺氧、酸中毒、钙超载，引发心功能障碍。本文资料显示，治疗组经曲美他嗪20 mg(3次/d)口服治疗一年后，心功能明显改善，表现为心脏超声舒张功能指标E/A及V E/V A比值及收缩功能指标Vs较治疗前均改善，较对照组治疗后也改善；心力衰竭指标NT-ProBNP较治疗前及对照组均降低；运动心肺功能各指标包括运动时间、运动当量、运动最大摄氧量、无氧阈较治疗前及对照组均提高。结果提示，曲美他嗪可以在改善患者心肌能量代谢基础上改善冠状动脉微循环，优化细胞内环境，从而改善患者心功能，提高患者活动耐量。
另外，曲美他嗪通过增加细胞膜磷脂的合成，改善细胞膜功能，减轻钙超载，起到细胞直接保护作用。曲美他嗪还具有抗炎、抗氧化应激、减轻细胞凋亡等作用 [ 4, 11- 12] ，其特有的心肌保护作用并不依赖于冠状动脉血流动力学 [ 13] 。本文资料显示，高血压合并糖尿病患者内皮损伤加重，炎症状态明显。曲美他嗪治疗能改善患者炎症状态，减轻内皮损伤，血液中炎症因子超敏C反应蛋白、TNF-α水平较治疗前及对照组均下降，血浆内皮素和血管紧张素Ⅱ水平也下降(均 P < 0.05)。有研究表明，急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉成形术术前应用曲美他嗪能减轻围手术期心肌损伤，改善左心室收缩和舒张功能，可能与其抗炎作用相关 [ 14- 15] 。研究显示，曲美他嗪通过抑制PDCD4/NF-κB/TNF-α信号传导途径介导的炎症反应，减轻心肌损伤，改善心功能 [ 16] 。在本研究中，曲美他嗪治疗患者TNF-α水平下降，减轻了由其介导的一系列炎症损伤，延缓了心室肥厚及心肌纤维化进程，起到改善心功能的作用，从而提高活动耐量。
高血压合并糖尿病患者肾素-血管紧张素-醛固酮(RASS)系统兴奋性明显升高。血管紧张素Ⅱ是RASS系统最主要的组成和作用因子，通过与血管紧张素受体Ⅰ结合使血管平滑肌收缩，血压升高，刺激炎症细胞过度表达诱导机体炎症反应加重，血管内皮损伤加重；促进心肌细胞生长及表型改变，胶原产生，心室重构及心肌纤维化，影响心脏舒张功能并最终影响收缩功能。因此，《2018ESC/ESH高血压管理指南》 [ 17] 和《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》 [ 18] 等国内外指南均一致推荐合并糖尿病的患者降压治疗首选RASS系统拮抗剂。本研究中也充分应用ACEI或ARB降压，以减少血管紧张素Ⅱ生成和抑制血管紧张素受体Ⅰ的激活。在本研究中，曲美他嗪治疗组和对照组RASS系统拮抗剂应用相当，但治疗组治疗后循环血管紧张素Ⅱ水平显著降低，左心室重构改善。治疗组血清血管紧张素Ⅱ浓度较治疗前及对照组治疗后均下降，左心室质量指数也下降。本研究及更早研究均显示运动最大摄氧量与左心室质量指数成负相关 [ 19] ，可见曲美他嗪具备拮抗肾素-血管紧张素的作用，可改善心室重构，改善心功能，提高活动耐量。
综上所述，高血压合并2型糖尿病患者应用曲美他嗪治疗能有效降低循环中细胞因子超敏C反应蛋白、TNF-α、血管紧张素Ⅱ及ET水平，通过优化心肌细胞能量代谢，有效抗炎，改善血管内皮功能、拮抗心室重构，改善心肌收缩和舒张功能，提高运动耐量。
Funding Statement
金华市应用技术研究与开发资金补助项目（2014-3-089）
References
- 1.MARTINS-MENDES D, MONTEIRO-SOARES M, BOYKO E J, et al. The independent contribution of diabetic foot ulcer on lower extremity amputation and mortality risk. J Diabetes Complications. 2014;28(5):632–638. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2014.04.011. [MARTINS-MENDES D, MONTEIRO-SOARES M, BOYKO E J, et al. The independent contribution of diabetic foot ulcer on lower extremity amputation and mortality risk[J]. J Diabetes Complications, 2014, 28(5):632-638.] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 2.VITALE C, SPOLETINI I, MALORNI W, et al. Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina——the VASCO-angina study. Int J Cardiol. 2013;168(2):1078–1081. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.11.001. [VITALE C, SPOLETINI I, MALORNI W, et al. Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina——the VASCO-angina study[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(2):1078-1081.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 3.BUCCI M, BORRA R, NÅGREN K, et al. Trimetazidine reduces endogenous free fatty acid oxidation and improves myocardial efficiency in obese humans. Cardiovasc Ther. 2012;30(6):333–341. doi: 10.1111/j.1755-5922.2011.00275.x. [BUCCI M, BORRA R, NÅGREN K, et al. Trimetazidine reduces endogenous free fatty acid oxidation and improves myocardial efficiency in obese humans[J]. Cardiovasc Ther, 2012, 30(6):333-341.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.AMBER K I, HADI N R, MUHAMMAD-BAQIR B M, et al. Trimetazidine attenuates the acute inflammatory response induced by Novolimus eluting bioresorbable coronary scaffold implantation. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=cc2f84f75cf527f3822fcced01f353e0. Int J Cardiol. 2016;220(1):514–519. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.06.172. [AMBER K I, HADI N R, MUHAMMAD-BAQIR B M, et al. Trimetazidine attenuates the acute inflammatory response induced by Novolimus eluting bioresorbable coronary scaffold implantation[J]. Int J Cardiol, 2016, 220(1):514-519.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.KOTA S K, KOTA S K, JAMMULA S, et al. Effect of diabetes on alteration of metabolism in cardiac myocytes:therapeutic implications. Diabetes Technol Ther. 2011;13(11):1155–1160. doi: 10.1089/dia.2011.0120. [KOTA S K, KOTA S K, JAMMULA S, et al. Effect of diabetes on alteration of metabolism in cardiac myocytes:therapeutic implications[J]. Diabetes Technol Ther, 2011, 13(11):1155-1160.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.中国高血压防治指南修订委员会 中国高血压防治指南2010. http://d.old.wanfangdata.com.cn/Periodical/zhxxgb201107002. 中华高血压杂志. 2011;19(8):701–742. [中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志, 2011, 19(8):701-742.] [Google Scholar]
- 7.NATHAN D M, BUSE J B, DAVIDSON M B, et al. American Diabetes Association; European Association for Diabetes Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1):193–203. doi: 10.2337/dc08-9025. [NATHAN D M, BUSE J B, DAVIDSON M B, et al. American Diabetes Association; European Association for Diabetes Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care, 2009, 32(1):193-203.] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.ZHOU X, CHEN J. Is treatment with trimetazidine beneficial in patients with chronic heart failure?[J/OL]. PLoS One, 2014, 9(5): e94660. [DOI] [PMC free article] [PubMed]
- 9.LOPATIN Y M, ROSANO G M, FRAGASSO G, et al. Rationale and benefits of trimetazidine by acting on cardiac metabolism in heart failure. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=b865026e5971baf39fb48435b88d4b04. Int J Cardiol. 2016;203(15):909–915. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.11.060. [LOPATIN Y M, ROSANO G M, FRAGASSO G, et al. Rationale and benefits of trimetazidine by acting on cardiac metabolism in heart failure[J]. Int J Cardiol, 2016, 203(15):909-915.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 10.HU B, LI W, XU T, et al. Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography:a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin Cardiol. 2011;34(6):395–400. doi: 10.1002/clc.20888. [HU B, LI W, XU T, et al. Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography:a meta-analysis of randomized, controlled trials[J]. Clin Cardiol, 2011, 34(6):395-400.] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 11.LIU Y C, LI L, SU Q, et al. Trimetazidine pretreatment inhibits myocardial apoptosis and improves cardiac function in a Swine model of coronary microembolization. Cardiology. 2015;130(2):130–136. doi: 10.1159/000369246. [LIU Y C, LI L, SU Q, et al. Trimetazidine pretreatment inhibits myocardial apoptosis and improves cardiac function in a Swine model of coronary microembolization[J]. Cardiology, 2015, 130(2):130-136.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 12.WEI J, XU H, SHI L, et al. Trimetazidine protects cardiomyocytes against hypoxia-induced injury through ameliorates calcium homeostasis. http://d.old.wanfangdata.com.cn/NSTLQK/NSTL_QKJJ0235019268/ Chem Biol Interact. 2015;236(5):47–56. doi: 10.1016/j.cbi.2015.04.022. [WEI J, XU H, SHI L, et al. Trimetazidine protects cardiomyocytes against hypoxia-induced injury through ameliorates calcium homeostasis[J]. Chem Biol Interact, 2015, 236(5):47-56.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 13.LIU Z, CHEN J M, HUANG H, et al. The protective effect of trimetazidine on myocardial ischemia/reperfusion injury through activating AMPK and ERK signaling pathway. Metabolism. 2016;65(3):122–130. doi: 10.1016/j.metabol.2015.10.022. [LIU Z, CHEN J M, HUANG H, et al. The protective effect of trimetazidine on myocardial ischemia/reperfusion injury through activating AMPK and ERK signaling pathway[J]. Metabolism, 2016, 65(3):122-130.] [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 14.HAO J, DU H, LIW W, et al. Effects of atorvastatin combined with trimetazidine on myocardial injury and inflammatory mediator in unstable angina patients during perioperative of percutaneous coronary intervention. http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=7ebb850233bd8eb12436c6932f555c0b. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(23):4642–4646. [HAO J, DU H, LIW W, et al. Effects of atorvastatin combined with trimetazidine on myocardial injury and inflammatory mediator in unstable angina patients during perioperative of percutaneous coronary intervention[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015, 19(23):4642-4646.] [PubMed] [Google Scholar]
- 15.SHEHATA M. Impact of trimetazidine on incidence of myocardial injury and contrast-induced nephropathy in diabetic patients with renal dysfunction undergoing elective percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2014;114(3):389–394. doi: 10.1016/j.amjcard.2014.04.052. [SHEHATA M. Impact of trimetazidine on incidence of myocardial injury and contrast-induced nephropathy in diabetic patients with renal dysfunction undergoing elective percutaneous coronary intervention[J]. Am J Cardiol, 2014, 114(3):389-394.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 16.SU Q, LI L, ZHAO J, et al. Effects of trimetazidine on PDCD4/NF-κB/TNF-α pathway in coronary microembolization. Cell Physiol Biochem. 2017;42(2):753–760. doi: 10.1159/000478067. [SU Q, LI L, ZHAO J, et al.Effects of trimetazidine on PDCD4/NF-κB/TNF-α pathway in coronary microembolization[J]. Cell Physiol Biochem, 2017, 42(2):753-760.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 17.WILLIAMS B, MANCIA G, SPIERING W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021–3104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339. [WILLIAMS B, MANCIA G, SPIERING W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension[J]. Eur Heart J, 2018, 39(33):3021-3104.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 18.中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南(2017年版) 中华糖尿病杂志. 2018;10(1):4–67. doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2018.01.003. [中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中华糖尿病杂志, 2018, 10(1):4-67.] [DOI] [Google Scholar]
- 19.傅 路红, 叶 萍仙, 孙 志凌, et al. 高血压及左心室肥厚患者的心肺运动功能. 中华心血管病杂志. 2008;36(8):718–721. doi: 10.3321/j.issn:0253-3758.2008.08.011. [傅路红, 叶萍仙, 孙志凌, 等.高血压及左心室肥厚患者的心肺运动功能[J].中华心血管病杂志, 2008, 36(8):718-721.] [DOI] [PubMed] [Google Scholar]