Gerinnungsdiagnostik im klinischen Alltag – Teil 2

Abstract

Monitoring of vitamin K antagonist treatment with the international normalized ratio (INR) is obligatory, whereas this only applies to direct oral anticoagulants (DOAC) or low molecular weight heparin in the context of selected clinical scenarios. For DOAC the focus is on the determination of trough and peak plasma levels of the drug but for low molecular weight heparins the focus is on anti-Xa activity. The timing of blood sampling in relation to drug intake is essential for the interpretation of the results. A new-onset thrombocytopenia during hospitalization is common. The cause can frequently be identified based on the classification of the underlying disease, the day of onset and documentation of the dynamics of thrombocytopenia as well as the medication history. The importance of thrombophilia testing following a venous thromboembolism has decreased in the absence of clear therapeutic consequences; however, antiphospholipid antibody syndrome must not be overlooked as both the duration of treatment and the choice of anticoagulant depend on this.

Lernziele

Im Teil 1 dieses CME-Beitrags wurden bereits die wichtigsten physiologischen Grundlagen der Gerinnungsdiagnostik vermittelt. Nach der Lektüre des vorliegenden Teil 2

• kennen Sie die korrekte Anwendung von Labortesten zur Überwachung von Antikoagulanzientherapien.

• interpretieren Sie zuverlässig die entsprechenden Laborbefunde.

• führen Sie sicher die notwendigen Schritte zur Differenzierung von Thrombozytopenien aus.

• können Sie die differenzierte Anwendung der Thrombophiliediagnostik einordnen.

Vorbemerkung

Der CME-Beitrag „Gerinnungsdiagnostik im klinischen Alltag“ wird in 2 Teilen veröffentlicht; diese behandeln 5 häufige klinische Szenarien, in denen die Gerinnungsdiagnostik einen essenziellen Beitrag leistet. Teil 1 beschäftigt sich mit der Diagnostik vor invasiven Eingriffen und zur Abklärung einer Blutungsneigung. Der vorliegende Teil 2 behandelt die Überwachung von Antikoagulanzientherapien, die neu aufgetretene Thrombozytopenie und die Thrombophilie.

Einleitung

Die Gerinnungsdiagnostik hat in der klinischen Routine ihren festen Stellenwert. Ziel des vorliegenden CME-Beitrags ist es, die Indikationsstellung zur Bestimmung von Gerinnungsparametern sowie deren Anwendung und Interpretation zu vermitteln. Darüber hinaus wird auf relevante physiologische und methodische Grundlagen eingegangen.

Indikationen

Häufige klinische Situationen, in denen eine Gerinnungsdiagnostik indiziert ist, sind

• Diagnostik vor Operationen oder Interventionen (s. Teil 1 des CME-Beitrags),

• Diagnostik bei klinischem Verdacht auf eine Blutungsneigung (s. Teil 1 des CME-Beitrags),

• Überwachung von Antikoagulanzientherapien,

• neu aufgetretene Thrombozytopenie,

• Thrombophilie.

Bezüglich der physiologischen Grundlagen von Gerinnungstests wird auf Teil 1 dieses CME-Beitrags verwiesen.

Überwachung von Antikoagulanzientherapien

Orale Antikoagulanzien

Vitamin-K-Antagonisten

Vitamin-K-Antagonisten (VKA) hemmen die Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie der Proteine C und S, wodurch ihre enzymatische Aktivierung verhindert wird. Die Wirkung von VKA unterliegt starken inter- und interindividuellen Schwankungen. Die Therapieüberwachung erfolgt seit über 50 Jahren mithilfe des Quick-Werts

Quick-Werts

. Weil die Testverfahren der einzelnen Hersteller Quick-Werte mit bis zu 30- bis 50 %igen Abweichungen ermitteln [1], wird zur Standardisierung zwischen verschiedenen Laboren die International Normalized Ratio

International Normalized Ratio

(INR) genutzt. Die INR setzt den aus dem Plasma des Patienten ermittelten Quick-Wert in Relation zum Quick-Wert eines standardisierten Normalplasmas. Da die INR dezidiert zur Standardisierung der VKA-Überwachung entwickelt und validiert wurde, sollte diese auch nur in diesem Kontext angewendet werden. Die Zielbereiche richten sich nach der klinischen Indikation.

Direkte orale Antikoagulanzien

Aktuell stehen 2 Wirkmechanismen zur Verfügung, um die Fibrinbildung effizient zu hemmen: mit Dabigatran ein direkter Thrombin- bzw. Faktor-IIa-Inhibitor

Faktor-IIa-Inhibitor

sowie die Faktor-Xa-Inhibitoren

Faktor-Xa-Inhibitoren

Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban. Im Gegensatz zur kontinuierlichen Gerinnungshemmung bei VKA haben die DOAK eine pulsatile Wirkung

pulsatile Wirkung

: (1) schneller Wirkeintritt innerhalb von 2–4 h und (2) eine kurze Halbwertszeit (ca. 9–12 h). Der maximale gerinnungshemmende Effekt ist nach 2–4 h bereits vorhanden. Eine Therapieüberwachung ist im Gegensatz zu VKA aufgrund der gut vorhersagbaren Pharmakokinetik nicht vorgesehen [2, 3]. Einen Überblick über pharmakologische Eigenschaften der Wirkstoffe gibt Tab. 1. In ausgewählten klinischen Szenarien ist eine Therapieüberwachung jedoch hilfreich (Tab. 2). Die Befunde der Globalteste Quick-Wert und aktivierte partielle Thromboplastinzeit („activated partial thromboplastin time“, aPTT) können unter dem Einfluss von DOAK in Relation zum Einnahmezeitpunkt verändert oder normal sein. Die Veränderung der Werte lässt keinen Rückschluss auf den Plasmaspiegel des DOAK oder die Intensität der Antikoagulation zu [4]. Normale Befunde schließen – abhängig vom verwendeten Reagens und dem DOAK – die Einnahme nicht aus; sogar im DOAK-Spitzenspiegel kann ein normaler Quick‑/aPTT-Wert vorliegen [5, 6]. Blutungsrisiken

Blutungsrisiken

können anhand von Quick-Wert/aPTT nicht korrekt eingeschätzt werden [7]. Allerdings können pathologische Befunde einen Hinweis auf eine mögliche Überdosierung von Faktor-Xa-Inhibitoren bzw. dem Faktor-IIa-Inhibitor sein. Das kann bei eingeschränkter Verfügbarkeit der erweiterten Labordiagnostik im Einzelfall hilfreich sein.

Parameter	Faktor-IIa-Inhibitor	Faktor-Xa-Inhibitoren
	Dabigatran	Rivaroxaban	Apixaban	Edoxaban
Bioverfügbarkeit (%)	6,5	80–100	~ 50	~ 62
t(max) (h)	~ 2	2–4	3–4	1–2
Terminale HWZ (h)	14–17	7–11	12	10–14
Ort der Metabolisierung (Anteil, %)	~ 20 (Leber) Aktive Metaboliten	~ 66 (Leber) Inaktive Metaboliten	~ 50 (Leber) Inaktive Metaboliten	~ 65 (Leber) Aktive Metaboliten
Art der Ausscheidung (Anteil, %)	Fäzes (~ 6) Urin ~ 85	Fäzes (~ 33) Urin ~ 66	Fäzes 60 Urin ~ 27	Fäzes ~ 65 Urin ~ 35
Clearance-Abhängigkeit (CrCl)	CrCl ↓→ HWZ ↑	CrCl ↓→ HWZ ↑	CrCl ↓→ HWZ ↑	CrCl ↓→ HWZ ↑

HWZ Halbwertszeit

Überprüfung der Compliance bzw. nichtkorrekten Einnahme

Akkumulation bei Niereninsuffizienz (Leberinsuffizienz)

Verdacht auf Medikamenteninteraktionen (z. B. Zytochrom P450, P‑Glykoprotein)

Veränderte Resorption nach bariatrischer Chirurgie (z. B. Magen-Bypass)

Körpergewicht < 50 kg oder > 120 kg bzw. BMI > 40 kg/m2

Sehr hohes Lebensalter

Klinische Ereignisse unter Therapie (Thromboembolie, Hirninfarkt, Blutung)

Notfall: z. B. vor Thrombolysetherapie bei Hirninfarkt [8], Blutung

Therapie mit Antidots (Idarucizumab, Andexanet, [9])

Insbesondere Medikamenteninteraktionen mit DOAK werden zunehmend häufiger publiziert

BMI Body-Mass-Index

Cave

Mithilfe von Quick-Wert und aPTT können relevante DOAK-Konzentrationen weder sicher erfasst noch ausgeschlossen werden.

Merke

Ein Routine-Monitoring der DOAK-Anwendung ist herstellerseitig nicht vorgesehen, jedoch in ausgewählten Fällen sinnvoll.

Aus diesem Grund wurde der Plasmaspiegel

Plasmaspiegel

(Tal- oder Spitzenspiegel) als standardmäßige Zielgröße für das DOAK-Therapie-Monitoring gewählt [10]. Sehr genau, aber in der klinischen Routine kaum verfügbar, ist die direkte Konzentrationsbestimmung über die Massenspektrometrie. Als Alternative wurde die indirekte Konzentrationsbestimmung

indirekte Konzentrationsbestimmung

über Gerinnungstests etabliert; diese wurden anhand von Plasmen mit bekannten DOAK-Konzentrationen kalibriert. Deshalb muss dem Labor immer das vom Patienten angewendete Antikoagulans mitgeteilt werden, damit die korrekte substanzspezifische Eichkurve

substanzspezifische Eichkurve

ausgewählt werden kann. Überwiegend werden sog. konzentrationskalibrierte chromogene Faktor-Xa-Teste und für Dabigatran Faktor-IIa-Teste über eine verdünnte Thrombinzeit

verdünnte Thrombinzeit

oder Ecarin-Clotting-Time verwendet [11].

Beispiel: Das Plasma eines mit DOAK behandelten Patienten wird mit Faktor Xa inkubiert, der wiederum ein chromogenes Substrat umsetzt; dieses wird optisch gemessen (Trübungsmessung) und lässt einen Rückschluss auf die DOAK-Konzentration zu [12, 13]. Die gemessenen Faktor-Xa-Resultate werden anhand einer Kalibrierungskurve in den Plasmaspiegel in Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) umgerechnet.

Weiterhin sind zunehmend Point-of-care-Assays

Point-of-care-Assays

, die in den Notfallsituationen (z. B. Thrombolyse, Blutung) ein schnelles Ergebnis liefern sollen, verfügbar [8]. Einen Überblick über häufig angewandte Testmethoden, deren Funktionsweise und Normbereiche bietet Tab. 3. Mithilfe des Talspiegels

Talspiegels

, der direkt vor der DOAK-Einnahme bestimmt wird, kann der Abbau des Medikaments beurteilt werden (z. B. Kumulationsneigung bei Niereninsuffizienz, Medikamenteninteraktion). Die Bestimmung des Spitzenspiegels

Spitzenspiegels

(3 h nach DOAK-Einnahme bzw. 2 h im Fall von Edoxaban) erlaubt durch die Einordnung in den Bereich der zu erwartenden DOAK-Konzentrationen (Tab. 3) eine Aussage darüber, ob die Substanz korrekt resorbiert wurde. Die Spitzenspiegel schwanken interindividuell teilweise um den Faktor 5–10, deswegen stellen die in Tab. 3 angegebenen Konzentrationen lediglich Orientierungswerte dar. Eine direkte Wirkstärke ist nicht ableitbar. Die Plasmaspiegel verschiedener DOAK sind untereinander nicht vergleichbar [14].

Dabigatran	∆ aPTT (unzuverlässig, Normalwerte unter Therapie möglich, [15]) ∆ Thrombinzeit (sensitiv, zum Ausschluss der Einnahme sehr gut geeignet) Konzentration (ng/ml): IIa-chromogen, verdünnte Thrombinzeit (Eichkurve) SS: 64–443 ng/ml, TS: 31–225 ng/ml
Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban	∆ Quick-Wert (Rivaroxaban > Edoxaban > Apixaban; reagensabhängig, [11]) Konzentration (ng/ml): Xa-chromogen (substanzspezifische Eichkurve) Apixaban: SS: 91–321 ng/ml, TS: 41–231 ng/ml Edoxaban: SS: 120–250 ng/ml; TS: 10–40 ng/ml Rivaroxaban: SS 189–419 ng/ml: TS: 6–87 ng/ml
Alle DOAK	Massenspektrometrie als Goldstandard, direkter molekularer Nachweis der Substanz, Anwendung im klinischen Kontext nicht etabliert (Dauer, Kosten und Expertise)

DOAK direkte orale Antikoagulanzien, ∆ beeinflusst, SS Spitzenspiegel (bestimmt 3 h nach Einnahme bzw. 2 h im Fall von Edoxaban), TS Talspiegel (bestimmt vor Einnahme der nächsten Tablette)

DOAK-Plasma-Spiegel: die angegebenen Werte stellen lediglich einen groben Erwartungskorridor dar

Fallbeispiel

Ein 61-jähriger Patient mit der Eigenanamnese Hypertonie und Vorhofflimmern sowie einer Medikation, bestehend aus Apixaban, Candesartan und Amlodipin, wird mit akutem Nierenversagen (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 6 ml/min, Harnstoffkonzentration 60 mmol/l bzw. 360,36 mg/dl [Umrechnung: mmol/l • 6,006=mg/dl]) aufgenommen. Der Quick-Wert beträgt 18 %. Die Anlage eines Dialysekatheters ist geplant. Die Anti-Xa-basierte Spiegelbestimmung ergibt einen Apixabanwert von 642 ng/ml und somit eine relevante Kumulation des Apixabans bei akutem Nierenversagen. Aufgrund der klinischen Stabilität des Patienten ohne Hinweis auf eine Hypervolämie und Störungen des Säure-Basen-Haushalts wird die Anlage eines Dialysekatheters zunächst zurückgestellt.

Parenterale Antikoagulanzien

Die in der Routine verfügbaren Laborparameter wie Quick, aPTT oder Anti-Xa-Bestimmung erlauben nur eine indirekte Abschätzung der biologischen Wirkung des jeweiligen Antikoagulans. Es besteht keine gute Korrelation mit der eigentlichen In-vivo-Wirkung, da sich die komplexen Interaktionen der Gerinnungsproteine mit den zellulären Bestandteilen (Thrombozyten, Endothelzellen) nicht auf einen Gerinnungswert reduzieren lassen. Die angegebenen „Zielbereiche“ stellen somit lediglich einen Erwartungskorridor zur Abschätzung der Frage, ob die verwendete Dosis korrekt ist, dar [16].

Unfraktioniertes Heparin

Unfraktioniertes Heparin (UFH) führt über eine 100- bis 1000fache Wirkverstärkung des Antithrombins zu einer Hemmung der Faktoren Xa und IIa [17]. Die Therapieüberwachung bei kontinuierlicher Gabe erfolgt mithilfe der aPTT. Als Zielbereich für eine therapeutische Antikoagulation ist eine 1,5- bis 2,5fache Verlängerung der Ausgangs-aPTT akzeptiert. Diese Angabe geht auf eine Kohortenstudie mit 234 Patienten zurück, in der beobachtet wurde, dass bei einer aPTT-Veränderung > 1,5 der Ausgangszeit weniger Thromboembolien auftraten [18]. Große randomisierte Untersuchungen fehlen. Aufgrund des Einsatzes unterschiedlicher Reagenzien in den verschiedenen Laboren variieren die aPTT-Werte, weshalb die Ausgangszeit der aPTT als Referenz für die angestrebte Verlängerung sinnvoll erscheint. Nachteil der ubiquitär etablierten aPTT ist Abhängigkeit von Akut-Phase-Reaktionen

Akut-Phase-Reaktionen

[19], insbesondere der Faktor-VIII-Konzentration [20].

Fallbeispiel

Ein 76-jähriger, dialysepflichtiger Patient erleidet eine Lungenembolie. Trotz einer Ausgangs-aPTT von 22 s wird ein Zielbereich > 80 s angestrebt. In der Folge tritt bei einer aPTT von 81 s eine retroperitoneale Blutung auf. Korrekt wäre das Anstreben eines Zielbereichs von 33–55 s gewesen.

Als Alternative zur aPTT kann über eine UFH-spezifische Eichkurve die Anti-Xa-Aktivität

Anti-Xa-Aktivität

bestimmt werden. Diese ist z. B. hilfreich, wenn die aPTT durch ein Lupusantikoagulans

Lupusantikoagulans

verlängert ist. Der akzeptierte Zielbereich beträgt 0,3–0,7 IE/ml, bezogen auf einen chromogenen Anti-Xa-Test [19] – pragmatisch > 0,5 IE/ml. Jedoch stimmen aPTT und Anti-Xa-Werte nur in ca. 60 % der Fälle im Therapiebereich überein [21]. Die Anti-Xa-Bestimmung ist weniger störanfällig und zunehmend in der klinischen Routine akzeptiert. Im Gegensatz zur aPTT liegen klinische Daten zur Verhinderung von Blutungskomplikationen vor [22].

Unabhängig vom verwendeten Labortest ist die Anwendung von Nomogrammen zur Adjustierung der Dosis bzw. Laufrate bei kontinuierlicher Gabe mit einem kürzeren Zeiteintritt bis zum Erreichen des therapeutischen Bereiches verbunden (Tab. 4). Präanalytisch ist zu beachten, dass die Blutentnahme nicht an dem Arm des Patienten, in dem die Verweilkanüle des Heparinperfusors einliegt, durchgeführt wird (falsch-hohe Werte).

aPTT (s)	Anti-Xa-Aktivität (IE/ml)	Bolus (IE/kgKG)	Stopp (min)	Änderung der Laufrate
Initialdosis	Initialdosis	80	–	18 IE/kgKG und h (Initialrate)
< 34	< 0,2	80	–	+ 4 IE/kgKG und h
35–59	0,2–0,29	40	–	+ 2 IE/kgKG und h
60–90	0,3–0,7	Nein	–	Keine
91–110	0,71–0,8	Nein	–	− 1 IE/kgKG und h
111–180	0,81–0,9	Nein	30	− 2 IE/kgKG und h
> 180	> 0,9	Nein	60	− 3 IE/kgKG und h

aPTT „activated partial thromboplastin time“ (aktivierte partielle Thromboplastinzeit)

Therapie mit unfraktioniertem Heparin bei extremem Körpergewicht (≥ 120 kg).

Retrospektive Untersuchungen zeigen, dass adipöse Patienten den Zielbereich der aPTT langsamer erreichen [25, 26]. Pragmatische Dosierungen von beispielsweise „1000 IE/h“ führen bei ca. 30 % der Patienten zu keiner therapeutischen Heparinisierung [25]. Bezogen auf das Körpergewicht benötigen diese Patienten eine ca. 10 % geringere Dosis im Vergleich zu nichtadipösen Patienten (Tab. 5; [25, 27]).

aPTT (s)	Anti-Xa-Aktivität (IE/ml)	Bolus (IE/kgKG)	Stopp (min)	Änderung der Laufrate
Initialdosis	Initialdosis	60	–	15 IE/kgKG und h (Initialrate)
< 34	< 0,2	60	–	+ 3 IE/kgKG und h
35–59	0,2–0,29	20	–	+ 1 IE/kgKG und h
60–90	0,3–0,7	Nein	–	Keine
91–110	0,71–0,8	Nein	–	− 1 IE/kgKG und h
111–180	0,81–0,9	Nein	30	− 2 IE/kgKG und h
> 180	> 0,9	Nein	60	− 3 IE/kgKG und h

aPTT „activated partial thromboplastin time“ (aktivierte partielle Thromboplastinzeit)

Merke

Die Anwendung von Nomogrammen zur Dosisanpassung bei kontinuierlicher Gabe von UFH führt zum schnelleren Erreichen des therapeutischen Bereiches und erfordert weniger Dosisanpassungen.

Heparinresistenz.

Das Phänomen der Heparinresistenz ist über 70 Jahre alt und nicht exakt definiert (z. B. > 35.000 IE UFH/Tag ohne aPTT-Verlängerung, [30, 31]). Die Bioverfügbarkeit

Bioverfügbarkeit

von UFH wird u. a. durch starke Bindungen an Plasmaproteine, Plättchenfaktor 4, Makrophagen sowie Fibrinogen und Endothelzellen beeinflusst [32]. Damit ist sie stark vom physiologischen Aktivierungszustand (z. B. schwere Infektion, postoperative Zustände mit Inflammation, Polytrauma) des Patienten abhängig. Häufig ist eine kontinuierliche Dosissteigerung bis zum Erreichen einer therapeutischen aPTT-Verlängerung die einfachste Lösung. Die Bestimmung von Antithrombin und dessen Substitution wird – ausgenommen bei angeborenem Mangel – aufgrund unzureichender Studienlage nicht empfohlen [33].

Activated Clotting Time.

Der lineare Zusammenhang zwischen aPTT und UFH-Konzentration endet reagensabhängig bei einer Gerinnungszeitverlängerung auf > 100 s. Hochdosierte UFH-Gaben, wie sie im Rahmen von kardiochirurgischen Operationen oder Koronarintervention erfolgen, können nicht mithilfe der aPTT überwacht werden. Daher wird als Point-of-care-Methode die Bestimmung der Activated Clotting Time (ACT) aus Vollblut genutzt; diese weist im Bereich zwischen 50 und 1000 s einen linearen Verlauf auf [34]. Der ACT-Referenzbereich für nichtantikoaguliertes Blut beträgt 60–140 s. Eine Standardisierung der Methode existiert nicht; die Qualitätskontrolle ist herstellerabhängig.

Subkutane Gabe von unfraktioniertem Heparin.

Im Gegensatz zur kontinuierlichen Gabe ist bei einer s.c.-Applikation eine Therapieüberwachung (z. B. Maximum ca. 3–4 h nach Gabe) aufgrund einer starken intra- und interindividuellen Schwankungsbreite mit einem Variationskoeffizienten > 50 % nicht sinnvoll [35, 36].

Niedermolekulare Heparine

Niedermolekulare Heparine (NMH) inhibieren die Faktoren IIa und Xa in einem substanzspezifischen Verhältnis. Eine routinemäßige Therapieüberwachung ist nicht empfohlen, da in Studien keine Korrelation der Anti-Xa-Spiegel mit der antithrombotischen Wirkung oder mit Blutungskomplikationen dargelegt werden konnte [37]. In bestimmten klinischen Situationen ist diese jedoch sinnvoll (Tab. 6).

Substanz	Mögliche Indikationen zur Therapieüberwachung	Zeitpunkt	Erwartungsbereich
Unfraktioniertes Heparin	Bei kontinuierlicher Gabe	6 h nach Beginn/Dosisänderung 2‑mal tägl.	aPTT: 1,5- bis 2,5fache der Ausgangs-aPTT
			Anti-Xa-Aktivität: 0,3–0,7 IE/ml
Niedermolekulares Heparin	– Körpergewicht < 50 bzw. > 120 kg – Schwangerschaft – Kumulation bei Niereninsuffizienz – Thromboseprogress unter Therapie (z. B. bei Tumorpatienten)	3–4 Tage nach Beginn/Dosisänderung	Anti-Xa-Aktivität: :0,5–1,0 IE/ml
		Ca. 4 h nach s.c.-Gabe
Fondaparinux	Kumulation	Ca. 4 Tage nach Beginn/Dosisänderung	Anti-Xa-Aktivität: :0,5–1,4 µg/ml
		2 h nach s.c.-Gabe
Argatroban	Immer	2 h nach Infusionsbeginn bzw. 4 h nach Dosisänderung	aPTT:1,5- bis 3fache der Ausgangs-aPTT, aber < 100 s
Danaparoid	Bei kontinuierliche Gabe	4 h nach Beginn/Dosisänderung Einmal tägl.	Anti-Xa-Aktivität: :0,4–0,8 IE/ml
	S.c.-Gabe – Körpergewicht < 55 bzw. > 90 g – > 90 kg und Niereninsuffizienz – Kinder	Ein- bis 2‑mal/Woche 4 h nach s.c.-Gabe	0,1–0,4 IE/ml

Definitionen der Erwartungsbereiche bei Therapiedosierung entsprechend den Fachinformationen: Certoparin [38]: Spitzenspiegel (SS) 3–4 h; 0,4–1,1 IE/ml; Enoxaparin [39]: SS 3–5 h, mittlerer Talspiegel 0,5 IE/ml, mittlerer Spitzenspiegel 1,0 IE/ml; Dalteparin [40]: SS 3–4 h, 0,5–1,0 IE/ml; Nadroparin [38]: SS 3 h, 0,5–1,2 IE/ml; Tinzaparin [41]: SS 4–6 h, 0,5–1,5 IE/ml; Fondaparinux [42]: SS 2 h, 2,5 mg (Prophylaxe): ca. 0,1–0,4 µg/ml/beim älteren Menschen/nach 7,5 mg (Therapie): ca. 0,5–1,4 µg/ml

Ein Steady State

Steady State

tritt bei NMH ca. 3 bis 4 Tage nach Beginn oder Dosisänderung ein, was den Zeitpunkt für die Blutentnahme definiert [38, 39, 41]. Die Blutentnahme sollte ca. 4 h nach der s.c.-Gabe erfolgen, da dann der maximale Anti-Xa-Effekt zu erwarten ist [43]. Ein Talspiegel vor der nächsten Gabe kann eine Kumulation

Kumulation

aufdecken. Für die Bestimmung werden meist chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit einer NMH-spezifischen Eichkurve verwendet. Aufgrund des hohen Variationskoeffizienten sind Schwankungen > 20 % möglich [35]. Dosis- und substanzabhängig verlängern NMH die aPTT, was jedoch nicht mit der Wirkung korreliert. Eine Kumulation tritt bei grenzwertiger Nierenfunktion meist erst nach 4 bis 7 Tagen auf [44]. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Überwachung aufgrund der schwankenden Verteilungsvolumina sehr unzuverlässig [39].

Merke

• Die Blutentnahme zur Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität bei NMH-Anwendung sollte ca. 4 h nach der s.c.-Gabe erfolgen.

• Bei nichtkonklusiven Werten ist ein Fehler der Abnahmezeit in Relation zur Gabe die häufigste Ursache.

Zur Überwachung einer Therapie mit UFH und NMH gehört auch die Kontrolle der Thrombozytenzahlen

Thrombozytenzahlen

zur Detektion einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) in den ersten 21 Tagen nach dem Therapiebeginn [45].

Fallbeispiel

Ein 56-jähriger Patient mit einem Nierenzellkarzinom und paraneoplastischer Zwei-Etagen-Thrombose erhält eine Therapie mit 16.000 IE Tinzaparin. Vier Wochen nach dem Therapiebeginn wird sonographisch ein Progress der Thrombose bis in die distale V. cava inferior festgestellt. Eine Anti-Xa-Bestimmung 4 h nach der Gabe ergibt einen Anti-Xa-Spiegel von 0,45 IE/ml. Daraufhin wird die Tinzaparindosis um 25 % auf 20.000 IE erhöht. Die Kontrolle des Anti-Xa-Spiegel ergibt nun 0,78 IE/ml, und die Thrombose ist sonographisch regredient [46].

Fondaparinux

Fondaparinux verstärkt antithrombinvermittelt selektiv die Faktor-Xa-Hemmung

Faktor-Xa-Hemmung

um den Faktor 300. Eine routinemäßige Therapieüberwachung wird nicht empfohlen, kann aber im Einzelfall, insbesondere aufgrund der langen Halbwertszeit von 17–21 h, hilfreich sein (z. B. Kumulation bei Niereninsuffizienz, [42]). Die Quantifizierung erfolgt über die mithilfe einer chromogenen Reaktion gemessene Anti-Xa-Aktivität mit spezifischer Eichkurve und wird in Mikrogramm pro Milliliter (µg/ml) angegeben. Die Blutentnahme sollte ca. 2 h nach der Gabe erfolgen (Spitzenspiegel); der Variationskoeffizient schwankt um ca. 20–30 % [42]. Angaben zum Bereich der zu erwartenden Anti-Xa-Aktivität finden sich in Tab. 6. Eine Kumulationsneigung tritt meist nicht vor dem 4. Tag, aber bis 14 Tage nach Applikationsbeginn auf [47].

Merke

• Die Anti-Xa-Werte verschiedener Substanzen sind nicht vergleichbar.

• Damit die korrekte Eichkurve für den Anti-Xa-Test ausgewählt werden kann, ist dem Labor immer das angewendete Antikoagulans mitzuteilen.

Argatroban

Der direkte Thrombinantagonist

direkte Thrombinantagonist

Argatroban wird zur alternativen Antikoagulation bei heparininduzierter Thrombozytopenie verabreicht. Entsprechend der Fachinformation soll das Therapie-Monitoring über die aPTT-Bestimmung erfolgen, beginnend 2 h nach dem Infusionsbeginn [48], mit dem Ziel der 1,5- bis 3fachen aPTT-Verlängerung. Diese sollte 100 s nicht überschreiten.

Merke

Argatroban reduziert den Quick-Wert, daher ist dieser unter Therapie nicht zu verwerten.

Danaparoid

Das Heparinoid

Heparinoid

kommt seit der Zulassung von Argatroban 2005 und aufgrund der Kreuzreaktion mit Plättchenfaktor-4-Antikörpern kaum mehr zum Einsatz. Ursprünglich wurde Danaparoid alternativ zu Heparin bei vorliegender HIT verabreicht. Neben dem Einsatz zur Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose in einer Dosis von 2‑ bis 3‑mal 750 IE kommt die kontinuierliche Gabe zur Behandlung einer akuter Thrombose infrage. Die Therapieüberwachung ist über einen Anti-Xa-Aktivität-Test möglich. Der Steady-State-Zustand wird erst nach 4 bis 5 Tagen erreicht [49].

Neu aufgetretene Thrombozytopenie

Im Rahmen einer stationären Behandlung stellt eine neu aufgetretene Thrombozytopenie ein häufiges klinisches Problem dar. Die Ursachen sind vielfältig, können jedoch mithilfe eines Stufenschemas, basierend auf klinischen Merkmalen und pathophysiologischen Überlegungen, oft eingegrenzt werden. Bei Patienten ohne maligne Grunderkrankung sind häufige Ursachen die Sepsis

Sepsis

bzw. schwere Infektion, akute Blutungen, postoperative Zustände und die Anwendung neuer Medikamente. Die HIT hingegen ist eher selten (ca. 1–2 % der Thrombozytopenien, [50]). Für die Immunthrombozytopenie wird lediglich eine Inzidenz von 1,6–3,9/100.000 Patientenjahre angegeben [51]. Bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren bzw. hämatologischen Neoplasien sollte neben der eigentlichen Grunderkrankung auch die Chemotherapie

Chemotherapie

als häufige Ursache einer Thrombozytopenie in Betracht gezogen werden.

Diagnostische Schritte

Nach dem Ausschluss einer EDTA-vermittelten Pseudothrombozytopenie

Pseudothrombozytopenie

durch die Bestimmung der Thrombozytenzahl im Zitratblut helfen die folgenden 5 Schritte bei der Diagnosestellung weiter:

Schritt 1 – Tag des Auftretens in Relation zum Akutereignis (z. B. akute Infektion, Operation).

Die HIT beruht pathophysiologisch auf der Bildung von IgG-Antikörpern gegen Plättchenfaktor-4-Heparin-Komplexe und tritt nicht vor dem 5. Tag nach der Heparinexposition auf (Ausnahme: hyperakute Form bei präformierten Antikörpern und Heparinexposition < 3 Monaten). Daher spielen meist andere Ursachen eine Rolle. Im operativen Bereich sind v. a. postoperative Thrombozytopenien

postoperative Thrombozytopenien

häufig (Nadir meist nach 48 h, Regeneration nach ca. 4 Tagen, meist kein Abfall der Thrombozytenzahl < 150 Gpt/l, selbstlimitierend, [52]). Dieser Verlauf findet sich auch Patienten mit akuten Infektionen

akuten Infektionen

, wobei die Regeneration bei schwerer Sepsis meist länger als 96 h dauert (Abb. 1).

Schritt 2 – Dynamik des Thrombozytenzahlabfalls.

Fällt die Thrombozytenzahl langsam über mehrere Tage ab, ist entweder eine neue Bildungsstörung durch z. B. myelotoxische Medikamente

myelotoxische Medikamente

oder ein Verbrauch infolge einer Blutung

Blutung

wahrscheinlich. Fällt die Thrombozytenzahl jedoch schlagartig innerhalb von 24–48 h auf einen sehr niedrigen Wert ab, ist meist eine medikamenteninduzierte, immunologisch-vermittelte Destruktion die Ursache, da die Thrombozyten üblicherweise eine Lebensdauer von ca. 7 Tagen haben. Das genaue Aktenstudium hinsichtlich der Anwendung neuer Medikamente ist essenziell und bildet später die Grundlage der Substanzvermeidung. Im Einzelfall helfen die Fachinformationen der Medikamente weiter, da viele Substanzen Thrombozytopenien verursachen können.

Schritt 3 – Ausprägung des Thrombozytenzahlabfalls und Blutungsneigung.

Der Nadir gibt einen weiteren Hinweis auf die Genese der Thrombozytopenie. Patienten mit einer HIT weisen – unter der Voraussetzung eines intakten Knochenmarks – selten eine Thrombozytenzahl < 20 Gpt/l auf. Ein noch niedrigerer Wert macht eine medikamenteninduzierte, immunologisch-vermittelte Ursache wahrscheinlich („drug-induced immune-mediated thrombocytopenia“

„drug-induced immune-mediated thrombocytopenia“

). Differenzialdiagnostisch ist auch die thrombotische Mikroangiopathie

thrombotische Mikroangiopathie

zu bedenken, die zwar selten ist, aber doch lebensbedrohliche Konsequenzen haben kann. Auch eine Blutungsneigung ist für HIT-Patienten ungewöhnlich (prothrombogenes Krankheitsbild mit Ausbildung von Thrombosen). Patienten mit einer anderen medikamentösen Ursache der schweren Thrombozytopenie neigen eher zu Blutungen (Abb. 2; [53]).

Schritt 4 – Zusammenhang mit Heparin.

Prüfung s. Abschn. „Heparininduzierte Thrombozytopenie“.

Schritt 5 – andere Ursachen.

Nach der Betrachtung von Akutzuständen, die mit einer neuen Thrombozytopenie einhergehen (v. a. die akute Infektion, Operation etc.) und der Medikamentenprüfung müssen weitere Ursachen interdisziplinär aufgeklärt werden: Myelosuppression (z. B. maligne Grunderkrankung, Chemotherapie), Immunthrombozytopenie, Mikroangiopathien, virale Infektionen etc. Eine Sonderform ist die sog. vakzininduzierte prothrombotische Immunthrombozytopenie

vakzininduzierte prothrombotische Immunthrombozytopenie

(VIPIT), die als sehr seltene Nebenwirkung ca. 5 bis 30 Tage nach der Verabreichung von adenoviralen Vektorimpfstoffen auftritt und mit lebensbedrohlichen arteriellen und venösen Thrombosen assoziiert ist.

Fallbeispiel

Eine 79-jährige Patientin bekommt im Rahmen eines Nicht-ST-Hebungsinfarkts einen Stent in den R. circumflexus implantiert. Dabei erhält sie u. a. unfraktioniertes Heparin und den Glykoprotein(GP)IIb/IIIa-Rezeptor-Hemmer Tirofiban. Zwei Tage nach der Stent-Implantation kommt es zu einer Einblutung an der Leistenpunktionsstelle; die Thrombozytenzahl ist von 278 Gpt/l auf 2 Gpt/l abgefallen. Eine 3 Tage nach der Heparinexposition auftretende HIT ist unwahrscheinlich. Die Dynamik des Thrombozytenzahlabfalls macht eine medikamentöse, immunologisch vermittelte Destruktion wahrscheinlich, in diesem Fall am ehesten durch das Tirofiban ausgelöst. Nach 4 Tagen setzt die Regeneration der Thrombozyten ein.

Heparininduzierte Thrombozytopenie

Die HIT, früher HIT Typ II, ist eine unerwünschte Arzneimittelwirkung nach Gabe von Heparin. Durch Bildung von IgG-Antikörpern gegen den Plättchenfaktor-4(PF4)-Heparin-Komplex kommt es zu einer starken intravasalen Thrombozytenaktivierung

intravasalen Thrombozytenaktivierung

mit Ausbildung von arteriellen und/oder venösen Thrombosen sowie folglich zum gesteigerten Thrombozytenverbrauch. Unbehandelt kann eine HIT infolge der Thrombosen

Thrombosen

mit einer hohen Mortalität assoziiert sein. Die Anamnese ist der Schlüssel zur Diagnosestellung, da es charakteristische Zusammenhänge zwischen dem Beginn der Heparingabe und dem Auftreten einer Thrombozytopenie gibt. Der 4T-Score

4T-Score

fasst diese anamnestischen Merkmale zusammen und erlaubt eine Vorhersage der Diagnosewahrscheinlichkeit, die dann eine Labordiagnostik triggert [54]. Die Verwendung des Scores erspart unnötige Labordiagnostik. Bei 0 bis 3 Punkten liegt eine niedrige Wahrscheinlichkeit für eine HIT vor, und eine Labordiagnostik ist nicht sinnvoll. Der negativ-prädiktive Wert beträgt 0,99 [54] bzw. das Restrisiko, eine HIT zu übersehen, < 2 %. Der Erhebung des 4T-Scores stellt immer den ersten Schritt einer HIT-Diagnostik dar (Abb. 3; Tab. 7).

	2 Punkte	1 Punkte	0 Punkte
Thrombozytopenie/Thrombozytenzahl	> 50 %iger Abfall unda Nadir ≥ 20 Gpt/l	30- bis 50 %iger Abfall oderb Nadir 10–19 Gpt/l	< 30 %iger Abfall oder Nadir < 10 Gpt/l
Tag des Auftretens	Klar dokumentiert Tag 5–10 oder Abfall < 1 Tagc	Unscharf dokumentiert 5–10 Tagd > 10 Tage oder < 1 Tage	< 4 Tage
Thrombosen	Neue Thrombosee Hautnekrosen an Injektionsstellen Systemreaktiong nach intravenöser Bolusgabef	Fortschreitende oder rezidivierende Thrombose, erythematöse Hautläsionen, Thromboseverdacht	Keine Komplikation
Andere („other“) Gründe für Thrombozytenabfall	Keine	Möglichh	Definitiv

^aNormalwerte sind keine Seltenheit. Der korrekte Ausgangswert vor Beginn der Heparintherapie ist ein essenzieller Parameter und eine häufige Fehlerquelle. Der direkte Thrombozytenzahlabfall nach einem chirurgischen Eingriff sollte mit einem Punkt bewertet werden (sog. postoperative Thrombozytopenie, Nadir meist 48–72 h nach dem Eingriff; [52])

^bSehr schwere Thrombozytopenien (Thrombozytenzahl < 20 Gpt/l) sind meist nicht durch eine HIT bedingt, sondern eher medikamentös assoziiert (Ausnahme HIT bei vorbestehender Thrombozytopenie, z. B. bei Leberzirrhose, myelodysplastischem Syndrom)

^cNach Heparinexposition innerhalb der vergangenen 30 Tage

^dFehlende Werte durch unzureichende Laborkontrollen

^eNach Heparinexposition innerhalb der vergangenen 30 bis 100 Tage

^fNach Häufigkeit: proximale Beinvenenthrombose, distale Beinvenenthrombose, Lungenembolie, Armvenenthrombose, arterielle Extremitätenthrombose, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Mesenterialarterienthrombose, Nierenarterienthrombose, Nebennierenrindenthrombose mit sekundärer Einblutung

^gAlle Symptome, die zu einer Wertung von 2 Punkten führen: Fieber, Schüttelfrost, Dyspnoe/Tachypnoe, Brustschmerzen, Hypertension, Tachykardie

^hDieses Kriterium ist eher subjektiv und bedarf der meisten Erfahrung: Die Einschätzung der Wahrscheinlichkeit anderer Ursachen für die Thrombozytopenie, z. B. Sepsis, Chemotherapie, postoperative Zustände, Ethylendiamintetraessigsäure(EDTA)-Pseudothrombozytopenie, fließt in die Überlegung ein

Merke

Bei deutlichem Abfall der Thrombozytenzahl zwischen den Tagen 5 und 10 nach der Heparinexposition ist bis zum Beweis des Gegenteils von einer HIT auszugehen.

Liegt eine erhöhte Vortestwahrscheinlichkeit (≥ 4 Punkte) vor, sind das Absetzen von Heparin und eine Labordiagnostik indiziert. Mit dem Absetzen des Heparins und dem Beginn einer alternativen Antikoagulation wird der pathophysiologische Vorgang der immunvermittelten Thrombozytenaktivierung unterbrochen, und die Thrombozytenzahl sollte innerhalb von 48 h ansteigen. Heparin verursacht häufiger eine Immunantwort gegen PF4, aber nur wenige PF4-Antikörper verursachen das klinische Krankheitsbild einer HIT. Die Labordiagnostik besteht daher aus zwei Stufen: einem sehr sensitiven, aber unspezifischen PF4-Antikörper-Suchtest

PF4-Antikörper-Suchtest

(ELISA), der bei positivem Testergebnis einen Funktionstest

Funktionstest

(z. B. „Heparin-induced-platelet-aggregation“[HIPA]-Test, „serotonin release assay“ [SRA]) nach sich zieht. Standard ist der methodisch relativ aufwendige HIPA-Test, der das Vorhalten von Spenderthrombozyten voraussetzt. Deshalb muss immer ein Suchtest vorgeschaltet sein.

Fallbeispiel

Ein 71-jähriger Patient mit einer Ausgangsthrombozytenzahl von 380 Gpt/l, dessen gedeckt rupturiertes abdominelles Aortenaneurysma operativ versorgt wurde, weist am 2. postoperativen Tag einen Thrombozytenzahlabfall auf 230 Gpt/l auf, am Tag 4 steigt die Thrombozytenzahl auf 310 Gpt/l an. Schließlich wird am Tag 8 ein Wert von 180 Gpt/l gemessen. Der Patient erleidet einen Schlaganfall. Der 4T-Score beträgt 6 Punkte, sodass ein PF4-Antikörper-Suchtest veranlasst wird und eine Umstellung der Antikoagulation auf Argatroban erfolgt. Der Suchtest ergibt einen positiven Befund, ebenso der folgende HIPA-Test. Bei nachgewiesener HIT erfolgt eine therapeutische Antikoagulation für 3 Monate.

Thrombophilie nach venöser Thromboembolie

Zu den wichtigen Thrombophilien im Zusammenhang mit einer venösen Thromboembolie (VTE) zählen der Mangel an Protein C oder Protein S sowie Antithrombin, die Faktor-V-Leiden-Mutation (R506Q), die Prothrombin-Genmutation (G20210A) und insbesondere das Antiphospholipidsyndrom (APS) [55, 56]. Es existieren keine einheitlichen Empfehlungen zur Thrombophilietestung. Ein generelles Screening wird nicht empfohlen [57, 58, 59]. Klinische Endpunkte wie die Mortalität, das Rezidivrisiko oder die Therapieart und -dauer werden – mit Ausnahme des APS und seltener schwerer bzw. kombinierter Thrombophilien – durch das Testergebnis kaum beeinflusst [58, 60]. Ein negatives Testergebnis schließt ein erhöhtes Risiko für eine VTE nicht aus [61]. Ein positives Ergebnis ohne klinisches Korrelat kann Verunsicherung und Angst aufseiten des Patienten und seiner Familie sowie Unsicherheit der behandelnden Ärzte auslösen [57, 58].

Bei klar provozierten Ereignissen besteht meist keine Indikation für eine Testung [57, 59]. Besteht aufgrund der Anamnese der Verdacht auf eine Thrombophilie, ist eine Diagnostik dann zu erwägen, wenn ein positives Testergebnis Konsequenzen für das therapeutische Management nach sich zieht (Tab. 8; [59]). Der Thrombophiliestatus soll im Idealfall einen essenziellen Baustein für die Entscheidungsfindung, ob eine Antikoagulationstherapie fortgesetzt werden soll, darstellen.

1.	Thrombosen im jüngeren Alter < 50 Jahre, in Kombination mit kleinen Risikofaktoren (kleine operative Eingriffe, orale Kontrazeptiva oder Immobilität)
2.	Unprovoziertes Ereignis
3.	Positive Familienanamnese (Verwandte 1. Grades mit Ereignis im jungen Lebensalter)
4.	Rezidivereignisse
5.	VTE, die eine unübliche Lokalisationen betrifft, z. B. zerebrale und abdominelle Venen

Merke

• Eine routinemäßige Thrombophilietestung ist in den meisten Fällen nicht indiziert.

• Die Wertigkeit der Diagnostik in Bezug auf das Therapiemanagement sollte bedacht werden.

Thrombophilietestung

Patientenselektion.

Einen Überblick über die Selektion von Patienten für eine Testung anhand der klinischen Fragestellung gibt Abb. 4; in Tab. 9 sind die wichtigsten Risikofaktoren zusammengefasst.

1. Venöse Thromboembolie mit Risikofaktor: Die korrekte Einordnung zwischen einem provozierten und unprovozierten Ereignis (mit oder ohne definierten Risikofaktor) ist essenziell für die Bewertung des Rezidivrisikos [59]. Bei klar provoziertem Ereignis (z. B. VTE nach Operation mit Immobilisation) ist das Rezidivrisiko gering und unabhängig vom Thrombophiliestatus (keine Testung, [60, 62]).

2. Venöse Thromboembolie ohne Risikofaktor: Unprovozierte Ereignisse (ohne Risikofaktor) gehen mit einem erhöhtes Rezidivrisiko einher (kumulatives 5‑Jahres-Risiko ca. 30–40 % ohne verlängerte Antikoagulation, [62, 63]). Somit ist unabhängig vom Thrombophiliestatus eine verlängerte Erhaltungstherapie vertretbar [59]. Eine Beeinflussung klinischer Endpunkte durch den Thrombophiliestatus konnte in diesem Patientenkollektiv nicht gezeigt werden [58, 62], sodass eine Indikation zur Testung nicht generell gegeben ist [59, 62]. Vielmehr ist die Mitbehandlung in einer hämostaseologischen Spezialsprechstunde zur Entscheidung über eine Testung und den resultierenden Modus der Antikoagulation (Substanz, Dosierung) empfohlen.

3. Screening von Verwandten 1. Grades: Nach der Diagnose einer hereditären Thrombophilie nach VTE stellt sich die Frage der Notwendigkeit einer Testung der Angehörigen. Eine Konsequenz wäre die mögliche Anpassung des Risikoverhaltens zur Vermeidung einer VTE (z. B. orale Kontrazeption, Rauchen). Da die Studienlage nicht einheitlich ist und ein positives Testergebnis auch zur Verunsicherung beitragen kann, sollte die Indikation zur Testung mit genetischer Beratung Spezialsprechstunden vorbehalten sein.

Starke Risikofaktoren (OR > 10)	Fraktur der unteren Extremität
	Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern/Vorhofflattern in den letzten 3 Monaten
	Knie- oder Hüftersatz
	Große Traumata
	Myokardinfarkt (letzte 3 Monate)
	VTE in Anamnese
	Rückenmarkverletzungen
Moderate Risikofaktoren (OR 2–9)	Arthroskopische Knieoperation
	Autoimmunerkrankungen
	Bluttransfusionen
	Venöse Zugänge
	Chemotherapie
	Dekompensierte Herzinsuffizienz oder respiratorische Insuffizienz
	Erythropoesestimulierende Medikamente
	Hormontherapie
	In-vitro-Fertilisation
	Kontrazeptiva
	6 Wochen postpartal
	Infektionen (v. a. Pneumonie, Harnwegsinfektion und HIV-Infektion)
	Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
	Neoplasien
	Paralytischer Schlaganfall
	Thrombophlebitis
	Thrombophilie
Schwache Risikofaktoren (OR< 2)	Bettlägerigkeit > 3 Tage
	Diabetes mellitus
	Hypertonie
	Immobilität wegen Sitzen (z. B. Flugreisen)
	Erhöhtes Alter
	Laparoskopische Eingriffe
	Adipositas
	Schwangerschaft
	Varikose

Testzeitpunkt – präanalytische Fallstricke.

In der akuten Phase einer VTE steht die Therapie im Vordergrund [59]. Testergebnisse können verfälscht sein (z. B. Verbrauch von Protein C, Antithrombin, [58, 62]). Es sollte zunächst eine 3‑monatige Therapiephase unter therapeutischer Antikoagulation abgewartet werden [57, 58, 62]. Eine Testung unter Antikoagulanzienanwendung ist problematisch (z. B. VKA verändern Protein-C-/Protein-S-Spiegel, DOAK stören die Messung von Antithrombin, anwesendes Lupusantikoagulans). Somit ist meist eine Pausierung erforderlich (VKA ca. 2 Wochen, DOAK ca. 3 bis 5 Tage bei normaler Nierenfunktion, [58]).

Eine moderne Alternative ist Neutralisation des DOAK mithilfe von Aktivkohle

Aktivkohle

. Diese Maßnahme ermöglicht die Prüfung auf ein Lupusantikoagulans (sonst falsch-positiv) und Antithrombin (sonst falsch-erhöht) [64].

Merke

Aufgrund falsch-positiver Ergebnisse wird das Testen während der akuten Phase nicht empfohlen (Ausnahme Verdacht auf APS), sondern erst nach einem Intervall von mindestens 3 Monaten.

Antiphospholipidsyndrom

Hierbei handelt es sich um ein Syndrom, das mit der Bildung von Antikörpern gegen Phospholipide einhergeht. Es bestehen eine Korrelation mit anderen Autoimmunerkrankungen [65] und ein teilweise hohes thrombembolisches Risiko

thrombembolisches Risiko

. Nach der aktuellen Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) ist das Antiphospholipidsyndrom (APS) gemeinsam mit dokumentierten Rezidivereignissen und einer aktiven Tumorerkrankung ein starker Prädiktor für ein thrombembolisches Rezidiv [59]. Labordiagnostisch werden 3 Aspekte untersucht: das Lupusantikoagulans

Lupusantikoagulans

sowie Antikörper gegen Cardiolipin

Cardiolipin

und β₂-Glykoprotein

β2-Glykoprotein

(IgG und IgM) mithilfe von ELISA-Tests. Einen guten Überblick bietet die ausführliche Übersichtsarbeit von Garcia und Erkan [65]. Der labormedizinische Nachweis ist für die Wahl der Antikoagulation relevant. Rivaroxaban war bei Patienten mit Triple-positivem APS gegenüber VKA mit einer Übersterblichkeit assoziiert [66], für die anderen DOAK ist die Studienlage diesbezüglich bislang noch unzureichend. Somit stellen die VKA bei Triple-positivem APS weiterhin die Standardtherapie dar.

Fazit für die Praxis

• Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) können den Quick-Wert und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) beeinflussen, jedoch ist kein Rückschluss auf ihre exakte Restaktivität möglich.

• Über die Messung des Plasma-Tal- und Plasma-Spitzen-Spiegel können DOAK-Therapien überwacht werden.

• Für eine Anti-Xa-Aktivität-Bestimmung muss dem Labor das zu messende Antikoagulans mitgeteilt werden, damit die richtige Eichkurve zugrunde gelegt wird.

• Bei Verdacht auf eine heparininduzierte Thrombozytopenie fasst der 4T-Score wesentliche anamnestische und klinische Merkmale zusammen und sollte der Labordiagnostik vorgeschaltet sein.

• Eine Thrombophilietestung hat mit Ausnahme eines vorliegenden Antiphospholipidsyndroms meist keine therapeutische Konsequenz und muss sorgfältig abgewogen werden.

• Die Thrombophilietestung kann unter Nutzung von Aktivkohle auch während der Anwendung von DOAK erfolgen.

CME-Fragebogen

Welche Aussage zur Überwachung einer Therapie mit oralen Antikoagulanzien trifft nicht zu?

Der Parameter der International Normalized Ratio (INR) wurde zur Überwachung von Therapien mit Vitamin-K-Antagonisten entwickelt und ist zwischen verschiedenen Laboren vergleichbar.

Globalteste eignen sich zur Überwachung von Therapien mit direkten oralen Antikoagulanzien.

Eine routinemäßige Überwachung von Therapien mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) ist nicht empfohlen.

Die zu bestimmende Zielgröße beim Monitoring von Therapien mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) ist die direkt oder indirekt bestimmte Konzentration in Nanogramm pro Milliliter (ng/ml).

Die Plasmaspiegel verschiedener direkter oraler Antikoagulanzien (DOAK) sind hinsichtlich ihrer Gerinnungsaktivität untereinander nicht vergleichbar.

Welche Aussage zur Pharmakologie von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) trifft zu?

Dabigatran wird überwiegend hepatisch eliminiert.

Interaktionen am Zytochrom spielen bei DOAK ebenso wie bei Vitamin-K-Antagonisten keine Rolle.

Der Spitzenspiegel sollte ca. 2–4 h nach der Einnahme des Antikoagulans bestimmt werden.

Die Faktor-Xa-Inhibitoren werden ausschließlich hepatisch eliminiert.

Die Halbwertszeit bei normaler Nierenfunktion beträgt ca. 24 h.

Ein 45-jähriger Patient wird aufgrund einer „coronavirus disease 2019“ (COVID-19) mithilfe der extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) behandelt und mit unfraktioniertem Heparin (UFH) über einen Perfusor antikoaguliert. Aufgrund eines anwesenden Lupusantikoagulans gehen Sie von falsch-hoch gemessenen Werten der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit („activated partial thromboplastin time“, aPTT) aus. Welche Alternative sollten Sie am ehesten wählen, um die UFH-Laufrate zu steuern?

Messung von Fibrinogen

Plättchenfunktionsanalytik (PFA)

Direkte Heparinspiegelbestimmung

Messung von Antithrombin

Messung der Anti-Xa-Aktivität

Sie haben sich bei einem 73-jährigen Patienten für eine Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin entschieden und möchten aufgrund einer eingeschränkten Funktion eine Anti-Xa-Aktivitäts-Messung durchführen. Wie viele Tage nach dem Therapiebeginn sollten Sie diese frühestens durchführen (Steady State)?

Einen Tag

Zwei Tage

Vier Tage

Sieben Tage

Zehn Tage

Bei einem 65-jährigen dialysepflichtigen Patienten ist es unter schon länger bestehender Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin zu einer Blutungskomplikation gekommen, weswegen Sie eine Anti-Xa-Spiegel-Bestimmung durchführen wollen. Der Patient erhält die Spritzen um 8 Uhr und 20 Uhr. Wann sollten Sie die Spiegelbestimmung (Spitzenspiegel) am ehesten durchführen?

Kurz vor 8 Uhr (Talspiegel)

Circa 9 Uhr

Circa 10 Uhr

Circa 12 Uhr

Circa 16 Uhr

Welche Aussage zur neu aufgetretenen Thrombozytopenie trifft zu?

Eine Pseudothrombozytopenie ist selten.

Der Zeitpunkt des Auftretens lässt keinen Rückschluss auf die Ursache zu.

Die Dynamik des Abfalls der Thrombozytenzahl ist für die Einordnung der Ursache (z. B. Bildungsstörung, immunologisch vermittelte Destruktion) nicht hilfreich.

Thrombozytopenien mit Thrombozytenzahlen < 20 Gpt/l werden häufig durch Heparine verursacht.

Hauptkomplikation einer heparininduzierten Thrombozytopenie ist die Thrombose oder der arterielle Infarkt.

Wie viele Tage nach Therapiebeginn tritt die heparininduzierte Thrombopenie (HIT) in der Regel frühestens auf?

Zwei Tage

Fünf Tage

Sieben Tage

Zehn Tage

Vierzehn Tage

Bei einem 73-jährigen Patienten fällt im Rahmen des stationären Aufenthalts aufgrund einer Pneumonie ein Abfall der Thrombozytenzahl auf. Welches Symptom/welche Konstellation spricht am ehesten gegen eine heparininduzierte Thrombopenie als Ursache?

Thrombozytenzahl von 40 Gpt/l

Therapie mit niedermolekularem Heparin

Abfall von normalen Werten innerhalb von 48 h

Therapie mit Heparin seit 10 Tagen

Akutes Blutungsereignis

Welches Antikoagulans wirkt durch eine Faktor-IIa-Hemmung?

Dabigatran

Edoxaban

Apixaban

Fondaparinux

Rivaroxaban

In welcher Konstellation sollten Sie am ehesten an das Vorliegen einer Thrombophilie denken? Venöse Thromboembolie bei …

einer 36-jährigen Patientin mit oraler Kontrazeption und positiver Familienanamnese

einem 54-jährigen Patienten mit Z. n. Myokardinfarkt vor 2 Monaten

einer 60-jährigen Patientin mit Z. n. Bluttransfusion wegen einer Operation

einem 40-jährigen Patienten mit Z. n. Tibiafraktur aufgrund eines Skiunfalls

einem 73-jährigen Patienten mit Z. n. paroxysmalem Vorhofflimmern (VHF) vor 4 Wochen

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

M. Metze: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung: Daiichi Sankyo. – Referentenhonorar: Bayer, Pfizer. – Berater: Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Kardiologe und Hämostaseologe, Universitätsklinikum Leipzig | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung (DGK), Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH), International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). M. Platz: A. Finanzielle Interessen: M. Platz gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Facharzt, Klinik und Poliklinik für Kardiologie, Universitätsklinikum Leipzig | Mitgliedschaften: Berufsverband Deutscher Internistinnen und Internisten (BDI), Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), DGK, European Society of Cardiology (ESC), Marburger Bund. S. Petros: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung: Bayer Vital, CSL Behring, Stago, Werfen. – Vortragshonorar: Bristol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, MSD, Novo Nordisk, Portola, Sanofi, Schöchl Medical. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Leiter der Interdisziplinären Internistischen Intensivmedizin, Universitätsklinikum Leipzig, Leiter des Bereichs Hämostaseologie, Universitätsklinikum Leipzig | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), Deutsche Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin (DGIIN), Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI), GTH, European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), ISTH. C. Pfrepper: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar: Bayer, Pfizer – Berater: Pfizer – Forschungsförderung: Leo Pharma, Roche/Chugai, Zacros – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Hämostaseologe, Universitätsklinikum Leipzig | Mitgliedschaften: GTH, ISTH.

Wissenschaftliche Leitung

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Der Verlag

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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.