Abstract
目的
分析新生儿败血症病原菌分布随时间的变化规律及抗生素耐药情况。
方法
收集2010年1月至2019年12月中南大学湘雅二医院10年来确诊的新生儿败血症的相关资料，分析新生儿败血症的发生率、病原菌分布情况及抗生素耐药特点。
结果
新生儿败血症的发生率为4.02%（447/11 111）。排名前4位的菌株依次为凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci，CoNS）、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和念珠菌属。败血症发生率和病原菌占比分布随时间无明显变化趋势。肺炎克雷伯菌在早产儿（33.9%）、极低出生体重儿（29.5%）、小于胎龄儿（42.5%）中均为检出比例最高的菌株。CoNS、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌对青霉素类抗生素和第三代头孢菌素的耐药率均较高。
结论
新生儿败血症的发生率较高，病原菌以CoNS为主，对青霉素类抗生素和第三代头孢菌素的耐药率较高。应加强新生儿感染防控和病原菌监测，进一步规范抗生素的合理运用。
Keywords: 新生儿败血症, 病原菌, 发生率, 抗生素耐药, 新生儿
Abstract
Objective
To investigate the changes in the pathogen spectrum and antimicrobial resistance over time in neonatal sepsis.
Methods
The medical data were collected from the neonates who were diagnosed with sepsis in the Second Xiangya Hospital of Central South University from January 2010 to December 2019. The incidence rate of sepsis, the pathogen spectrum, and the characteristics of antimicrobial resistance were analyzed.
Results
The incidence rate of neonatal sepsis was 4.02% (447/11 111). The top four pathogens detected were coagulase-negative staphylococci (CoNS), Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, and Candida. The incidence rate of sepsis and the pathogen spectrum showed no significant changes over time. Klebsiella pneumoniae was the most frequent pathogen in preterm infants, very low birth weight infants, and small-for-gestational-age infants, accounting for 33.9%, 29.5%, and 42.5%, respectively. CoNS, Klebsiella pneumoniae, and Escherichia coli had a high resistance rate to penicillins and third-generation cephalosporins.
Conclusions
The incidence of neonatal sepsis is high, and the main pathogen is CoNS. The pathogens of neonatal sepsis have a high resistance rate to penicillins and third-generation cephalosporins. It is recommended to enhance the prevention and control of neonatal infection, strengthen the surveillance of pathogens, and further standardize the rational use of antibiotics.
Keywords: Neonatal sepsis, Pathogen, Incidence, Antimicrobial resistance, Neonate
败血症是新生儿致病和致死的重要因素，在新生儿期的病原菌培养阳性率和病死率显著高于其他人群［1］。在不同国家和地区，甚至同一地区不同的新生儿中心，新生儿败血症的发生及病原菌种类的分布因经济发展状况、年份、新生儿胎龄或出生体重分布的差异均有一定区别［2］。了解和掌握新生儿败血症的病原菌分布特点及其变化规律对总结和指导经验性抗生素的合理用药有重要意义。本研究分析了2010~2019年中南大学湘雅二医院新生儿专科确诊的败血症的发生情况、病原菌分布及其变化规律和病原菌的抗生素耐药特点，为更好地认识我国中南地区新生儿败血症的特点提供临床依据。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
回顾性分析2010年1月1日至2019年12月31日10年间中南大学湘雅二医院新生儿专科收治的确诊的新生儿败血症的临床资料。新生儿主要来源为本院产科出生、社区来源或外院转入。发病时间为出现临床表现，怀疑败血症时收集第1份血培养标本的日期。纳入标准：（1）出生后0~28 d新生儿或校正胎龄44周内；（2）有感染相关临床表现，单次及以上血标本或其他无菌腔液标本（如脑脊液）培养阳性，且致病菌为细菌或真菌。排除标准：标本污染或敏感抗生素治疗<5 d。该研究已通过我院伦理委员会批准［（2020）伦审（临研）第（119）号］。
1.2. 收集方法
设计病例报告表，收集确诊败血症新生儿的住院病历信息，包括性别、胎龄、出生体重、是否为小于胎龄儿、住院时间等基本资料以及标本类型、病原菌种类、病原菌耐药情况等。
新生儿败血症诊断标准参考《新生儿败血症诊断与治疗专家共识（2019版）》［3］。早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）定义为出生后72 h内发病，发病时间>72 h为晚发型败血症（late-onset sepsis，LOS）。早产定义为胎龄<37周，极低出生体重定义为出生体重<1 500 g。凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci，CoNS）感染纳入败血症确诊病例需同时满足：（1）有感染相关临床表现；（2）48 h内双份培养标本阳性或单份标本阳性伴血液非特异性检查（白细胞计数、C-反应蛋白和降钙素原）结果异常；（3）敏感抗生素治疗≥5 d［4］。相同病原菌的2次培养标本阳性间隔时间大于21 d时，定义为新发败血症［5］。
1.3. 统计学分析
应用 SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计数资料以构成比或百分率（%）表示，计量资料以均数±标准差（ ）或中位数（四分位数间距）［P 50（P 25，P 75）］表示。
2. 结果
2.1. 新生儿败血症发生率
2010年1月1日至2019年12月31日，共收治新生儿11 111例，其中确诊败血症患儿447例，新生儿败血症发生率为4.02%。其中EOS患儿158例，发生率为1.42%；LOS患儿289例，发生率为2.60%。
10年间败血症发生率呈上下波动状态，无明显增多或减少趋势。2015年败血症发生率最低，为2.29%（27/1 178）；2016年败血症发生率最高，为5.57%（61/1 095）。EOS方面，2018年发生率最低，为0.89%（10/1 123）；2016年发生率最高，为2.28%（25/1 095）。而LOS方面，发生率最低在2015年，为1.27%（15/1 178）；发生率最高在2016年，为3.29%（36/1 095）。
2.2. 新生儿败血症一般情况
确诊的447例败血症患儿中，男266例（59.5%），女181例（40.5%）。平均胎龄为（36±4）周，平均出生体重为（2 538±930）g，中位住院时间为20（14，33）d。所有患儿在住院期间均仅发生1次败血症。其中20例（4.5%）患儿发生多重感染，合并2种病原菌感染者18例，合并3种病原菌感染者2例。
447例确诊的败血症患儿中，死亡16例，病死率为3.6%。EOS患儿死亡8例，病死率为5.1%（8/158），其中CoNS感染2例、大肠埃希菌感染3例、肺炎克雷伯菌感染2例、溶血性链球菌感染1例。LOS患儿死亡8例，病死率为2.8%（8/289），其中CoNS感染2例、大肠埃希菌感染1例、肺炎克雷伯菌感染2例、铜绿假单胞菌感染1例、合并CoNS及鲍曼不动杆菌感染1例、热带念珠菌感染1例。
2.3. 病原菌类型及随时间分布情况
447例败血症患儿中共检出469株菌株，其中CoNS、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、念珠菌属为最常见菌株。158例EOS患儿中共检出164株菌株，其中CoNS、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌检出占比较高；289例LOS患儿中共检出305株菌株，其中CoNS、肺炎克雷伯菌、念珠菌属检出占比较高。见表1。
表1.
新生儿败血症病原菌分布情况
| 病原菌 | 败血症总体 | 早发型败血症 | 晚发型败血症 |
|---|---|---|---|
| 合计 | 469(100) | 164(100) | 305(100) |
| 革兰阳性菌 | 255(54.4) | 95(57.9) | 160(52.5) |
| 凝固酶阴性葡萄球菌 | 216(46.1) | 76(46.3) | 140(45.9) |
| 表皮葡萄球菌 | 78(16.6) | 28(17.1) | 50(16.4) |
| 溶血葡萄球菌 | 30(6.4) | 17(10.4) | 13(4.3) |
| 人型葡萄球菌 | 11(2.3) | 3(1.8) | 8(2.6) |
| 腐生葡萄球菌 | 10(2.1) | 2(1.2) | 8(2.6) |
| 头状葡萄球菌 | 3(0.6) | 0(0) | 3(1.0) |
| 无乳链球菌 | 9(1.9) | 5(3.0) | 4(1.3) |
| 金黄色葡萄球菌 | 7(1.5) | 2(1.2) | 5(1.6) |
| 屎肠球菌 | 5(1.1) | 1(0.6) | 4(1.3) |
| 粪肠球菌 | 6(1.3) | 3(1.8) | 3(1.0) |
| 溶血性链球菌 | 6(1.3) | 4(2.4) | 2(0.7) |
| 其他 | 6(1.3) | 4(2.4) | 2(0.7) |
| 革兰阴性菌 | 176(37.5) | 58(35.4) | 118(38.7) |
| 肺炎克雷伯菌 | 109(23.2) | 25(15.2) | 84(27.5) |
| 大肠埃希菌 | 40(8.5) | 19(11.6) | 21(6.9) |
| 黏质沙雷氏菌 | 7(1.5) | 2(1.2) | 5(1.6) |
| 假单胞菌属 | 8(1.7) | 5(3.0) | 3(1.0) |
| 铜绿假单胞菌 | 6(1.3) | 4(2.4) | 2(0.7) |
| 不动杆菌属 | 5(1.1) | 2(1.2) | 3(1.0) |
| 鲍曼不动杆菌 | 3(0.6) | 2(1.2) | 1(0.3) |
| 嗜麦芽窄食单胞菌 | 1(0.2) | 1(0.6) | 0(0) |
| 阴沟肠杆菌 | 1(0.2) | 1(0.6) | 0(0) |
| 其他 | 5(1.1) | 3(1.8) | 2(0.7) |
| 真菌 | 38(8.1) | 11(6.7) | 27(8.9) |
| 念珠菌属 | 33(7.0) | 8(4.9) | 25(8.2) |
| 光滑念珠菌 | 7(1.5) | 2(1.2) | 5(1.6) |
| 白色念珠菌 | 9(1.9) | 0(0) | 9(3.0) |
| 近平滑念珠菌 | 6(1.3) | 0(0) | 6(2.0) |
| 季也蒙念珠菌 | 3(0.6) | 1(0.6) | 2(0.7) |
| 其他 | 5(1.1) | 3(1.8) | 2(0.7) |
［n（%）］
10年间，CoNS、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、念珠菌属在每年检出菌株中的占比分布无明显变化趋势。CoNS的占比波动在39.6%~63.0%，肺炎克雷伯菌的占比波动在9.8%~34.0%，大肠埃希菌的占比波动在0~17.1%，念珠菌属的占比波动在1.9%~18.3%。EOS和LOS患儿的病原菌检出占比的变化趋势情况见图1。
图1. 病原菌随时间变化分布趋势图 A：凝固酶阴性葡萄球菌；B：肺炎克雷伯菌；C：大肠埃希菌；D：念珠菌属。.
2.4. 病原菌在不同患儿类型的分布
CoNS在足月儿组中检出比例最高，达63.9%；而肺炎克雷伯菌在早产儿组（33.9%）、极低出生体重儿组（29.5%）、小于胎龄儿组（42.5%）中检出比例高。EOS方面，大肠埃希菌在早产儿组（18.8%）和极低出生体重儿组（21.7%）中检出比例较高。LOS方面，肺炎克雷伯菌在小于胎龄儿组（57.7%）、早产儿组（40.9%）、极低出生体重儿组（35.4%）中检出比例高；念珠菌属在极低出生体重儿组（26.2%）、小于胎龄儿组（23.1%）、早产儿组（14.9%）中也有较高检出比例。见图2。
图2. 病原菌在不同患儿类型的分布 A：败血症总体；B：早发型败血症；C：晚发型败血症.
2.5. 抗生素耐药情况
469株病原菌中，革兰阳性菌255株，革兰阴性菌176株，真菌38株。革兰阳性菌主要是CoNS和无乳链球菌（group B streptococcus，GBS）。CoNS对青霉素类、青霉素类+酶抑制剂和第三代头孢菌素的耐药率均较高，对利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁均敏感。GBS对青霉素、头孢噻肟、利奈唑胺和万古霉素均敏感。见表2。
表2.
败血症主要革兰阳性菌的耐药分析
| 抗生素 | CoNS | GBS |
|---|---|---|
| 青霉素 | 134/142(94.4) | 0/9(0) |
| 苯唑西林 | 133/167(79.6) | - |
| 氨苄西林 | 127/132(96.2) | 1/6(16.7) |
| 氨苄西林/舒巴坦 | 26/29(89.7) | - |
| 阿莫西林/棒酸 | 118/170(69.4) | - |
| 头孢唑林 | 30/56(53.6) | - |
| 头孢西丁 | 82/90(91.1) | - |
| 头孢呋辛 | 13/38(34.2) | - |
| 头孢噻肟 | 21/24(87.5) | 0/8(0) |
| 头孢曲松 | 25/26(96.2) | - |
| 头孢吡肟 | 21/24(87.5) | - |
| 氯霉素 | 5/29(17.2) | - |
| 红霉素 | 134/189(70.9) | 6/8(75.0) |
| 阿奇霉素 | 48/64(75.0) | 6/8(75.0) |
| 克林霉素 | 54/141(38.3) | 7/8(87.5) |
| 复方新诺明 | 77/191(40.3) | - |
| 环丙沙星 | 77/185(41.6) | - |
| 莫西沙星 | 2/34(5.9) | - |
| 左氧氟沙星 | 9/34(26.5) | 1/8(12.5) |
| 庆大霉素 | 83/187(44.4) | - |
| 妥布霉素 | 30/100(30.0) | - |
| 阿米卡星 | 4/143(2.8) | - |
| 四环素 | 32/145(22.1) | - |
| 利奈唑胺 | 0/184(00) | 0/8(0) |
| 万古霉素 | 0/189(0) | 0/9(0) |
| 替考拉宁 | 0/157(0) | - |
注：括号内表示药敏试验耐药菌株与参与药敏试验的菌株总数比值。［CoNS］凝固酶阴性葡萄球菌；［GBS］无乳链球菌。
［n/N（%）］
革兰阴性菌以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌为主。肺炎克雷伯菌对青霉素类、青霉素类+酶抑制剂及第三代头孢菌素的耐药率均较高，对碳青霉烯类抗生素也存在一定比例的耐药率。大肠埃希菌对青霉素类和第三代头孢菌素的耐药率较高，对青霉素类+酶抑制剂、第三代头孢+酶抑制剂和碳青霉烯类抗生素的耐药率较低。见表3。
表3.
败血症主要革兰阴性菌的耐药分析 ［n/N（%）］
| 抗生素 | 肺炎克雷伯菌 | 大肠埃希菌 |
|---|---|---|
| 氨苄西林 | 90/90(100) | 20/25(80.0) |
| 氨苄西林/舒巴坦 | 84/89(94.4) | 9/27(33.3) |
| 阿莫西林/棒酸 | 69/97(71.1) | 3/29(10.3) |
| 哌拉西林 | 85/89(95.5) | 20/25(80.0) |
| 哌拉西林/他唑巴坦 | 65/101(64.4) | 3/30(10.0) |
| 头孢唑林 | 93/97(95.9) | 21/27(77.8) |
| 头孢西丁 | 6/20(30.0) | 0/6(0.0) |
| 头孢呋辛 | 28/32(87.5) | 12/14(85.7) |
| 头孢噻肟 | 88/91(96.7) | 17/25(68.0) |
| 头孢他啶 | 86/99(86.9) | 13/30(43.3) |
| 头孢曲松 | 27/32(84.4) | 12/14(85.7) |
| 头孢哌酮/舒巴坦 | 10/21(47.6) | 1/8(12.5) |
| 头孢吡肟 | 92/100(92.0) | 19/30(63.3) |
| 氯霉素 | 21/75(28.0) | 3/21(14.3) |
| 复方新诺明 | 48/100(48.0) | 13/30(43.3) |
| 环丙沙星 | 6/97(6.2) | 9/30(30.0) |
| 莫西沙星 | 1/38(2.6) | 3/9(33.3) |
| 左氧氟沙星 | 2/98(2.0) | 8/29(27.6) |
| 诺氟沙星 | 0/9(0) | 2/5(40.0) |
| 庆大霉素 | 30/97(30.9) | 13/30(43.3) |
| 妥布霉素 | 6/31(19.4) | 5/13(38.5) |
| 阿米卡星 | 0/100(0) | 1/29(3.4) |
| 美罗培南 | 21/83(25.3) | 1/23(4.3) |
| 亚胺培南 | 28/97(28.9) | 1/30(3.3) |
| 厄他培南 | 2/16(12.5) | 0/7(0) |
| 四环素 | 51/98(52.0) | 19/29(65.5) |
| 替加环素 | 0/19(0) | 0/7(0) |
| 米诺环素 | 1/9(11.1) | 2/5(40.0) |
| 氨曲南 | 90/99(90.9) | 19/30(63.3) |
| 多黏菌素B | 0/22(0) | 0/7(0) |
注：括号内表示药敏试验耐药菌株与参与药敏试验的菌株总数比值。
3. 讨论
早在2012年一项研究统计了包括中国在内的亚洲不同地区新生儿败血症的发生情况，结果显示新生儿败血症的发生率为2.61%，EOS发生率为0.49%，而LOS的发生率为2.12%，EOS和LOS的病死率分别为7.0%和16.0%［6］。近年来，以复旦大学附属儿科医院牵头的来自国内19省份25家三级医院组成的研究组分析了我国<34周早产儿败血症的发病情况［7］，EOS的发生率为1.17%，病死率为19.0%［4］。LOS的发生率为4.4%，病死率为15.4%［8］。
本研究纳入了我院2010~2019年447例确诊的败血症新生儿的病原学数据，结果显示新生儿败血症发生率为4.02%，其中EOS发生率为1.42%，LOS发生率为2.60%，EOS和LOS的发生率均在较高水平，表明在新生儿感染防控方面仍有较大进步空间。
西方发达国家的新生儿感染病原谱以GBS、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和CoNS为主［9］。我国CoNS、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是新生儿败血症常见致病菌，EOS中GBS占比较高，而LOS中以CoNS为主［10］。本研究新生儿中主要致病菌株为CoNS、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和念珠菌属，GBS不是主要致病菌，考虑可能与产科较积极的产时抗生素应用有关。
Lu等［11］总结了我国西南地区1990~2014年新生儿败血症发生率和病原菌分布变化情况，结果显示EOS的发生率明显下降，其中CoNS败血症显著减少，而LOS发生率和病原谱无明显变化趋势。围生期的感染防控是其EOS发生减少的重要因素。本研究新生儿败血症发生率和病原谱近10年的变化趋势不明显，而分布情况并不稳定，上下波动较大，考虑可能与感染防控不到位有关，可通过规范和加强质量改进，针对性地减少优势病原菌的感染。国内外近年来均开展了基于出生人口的新生儿败血症发生率和病原谱分布趋势统计，可更精确地描述新生儿败血症的发生情况，有必要在国内进一步推广［5，12］。
Gao等［5］描述了华南地区新生儿败血症在不同患儿类型中的分布情况，GBS在足月儿中占比较高，而肺炎克雷伯菌在早产儿中占比较高。程琳等［13］证实在早产儿中，无论在EOS还是LOS中，肺炎克雷伯菌均为主要致病菌，本研究结果与之类似。因而，在不同患儿类型中经验性抗生素用药方案可能更需要有针对性。
新生儿中的抗生素耐药问题在国内外均日趋严峻［14-15］。Zhang等［16］对2000~2016年中国新生儿血流感染病原菌耐药谱相关文献进行了Meta分析，革兰阳性菌对青霉素类抗生素耐药率较高，革兰阴性菌对第三代头孢菌素的耐药率较高。相较而言，我院新生儿败血症病原菌的耐药情况亦不甚乐观。王铭杰等［17］详细调查了单一省份各医院新生儿科抗生素使用情况，显示第三代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素使用比例较高。近年来，青霉素类、头孢类和碳青霉烯类等多种类型抗生素耐药率均有所增加［11，18］。新生儿科内抗生素的规范和合理应用是目前迫切需要解决的问题。
综上所述，新生儿败血症是新生儿科的重要议题，我院新生儿科的主要致病菌包括CoNS、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、念珠菌属。青霉素类和头孢类抗生素耐药问题较为严重。有必要进一步开展基于出生人口败血症发生情况统计，加强新生儿科内病原谱和抗生素耐药性的实时监测，以指导和规范抗生素的合理应用，减少新生儿败血症的发生。
基金资助
中南大学湘雅早产儿临床大数据库系统建设（056）。
利益冲突声明
所有作者均声明不存在利益冲突。
参 考 文 献
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