Pumpentherapie bei fortgeschrittenem Parkinson-Syndrom

Eine orale Parkinson-Behandlung führt im Langzeitverlauf fast immer zu Wirkfluktuationen, eine Mitbeteiligung des Magen-Darm-Traktes erschwert zudem die Resorption. Intestinale Pumpensysteme können hier Abhilfe schaffen. Welchen Stellenwert hat in diesem Zusammenhang die seit gut einem Jahr verfügbare intestinale Gelformulierung der Kombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon?

Beim fortgeschrittenen Parkinson-Syndrom ist die orale Therapie unter anderem durch das Auftreten motorischer Fluktuationen wie Wearing-off und Dyskinesien limitiert. Wenn alle Versuche einer Anpassung der oralen oder transdermalen Medikation refraktär geworden sind, kommen gerätegestützte Therapieansätze in Betracht [1]. Leider gibt es hier kein Patentrezept für die Bestimmung des optimalen Zeitpunktes, da es bei der Parkinson-Erkrankung zahlreiche Verlaufsformen existieren. Jedoch haben internationale Parkinson-Fachleute per Delphi-Konsens Empfehlungen für Indikatoren zur Einschätzung eines fortgeschrittenen Morbus Parkinson erarbeitet [2]. Die Indikatoren beruhen auf der Erfassung motorischer und nicht motorischer Symptome sowie der Messung funktioneller Fähigkeiten von Parkinson-Kranken. Werden die genannten Kriterien berücksichtigt, könnte bei den Betroffenen vor dem Auftreten schwerer motorischer Komplikationen eine geeignete, wirksame, gerätegestützte Therapie begonnen werden. Auf diese Weise könnten die Lebensqualität verbessert und die Parkinson-Symptomatik stabilisiert werden. Nach dem getroffenen Konsens sind Patientinnen und Patienten für eine gerätegestützte Therapie dann geeignet, wenn sie eines der "5-2-1-Kriterien" erfüllen (Box 1: Die 5-2-1-Kriterien).

Box 1: Die 5-2-1-Kriterien.

"5": Fünf oder mehr Tabletten orales Levodopa täglich

"2": OFF-Phasen von mindestens zwei Stunden Dauer pro Tag

"1": Eine Stunde oder länger anhaltende behindernde Dyskinesien pro Tag

Frühzeitiger Beginn wichtig

Oft wird wegen des Aufwands und der Kosten eine gerätegestützte Therapie zu spät erwogen. Stürzen die Patientinnen und Patienten aber bereits des Öfteren beziehungsweise entwickeln sie eine Demenz, ist der positive Effekt der nicht oralen Therapieoptionen wie einer geräteunterstützten Behandlung häufig nicht mehr erreichbar. Aus diesem Grund werden neue Ansätze für eine Definition der fortgeschrittenen Parkinson-Erkrankung erwogen, nach denen diese beispielsweise bei motorischen Fluktuationen wie Wearing-off, On-/Off-Phänomene und Dyskinesien anzupassen ist. Wie bereits erwähnt, kann der Einsatz einer gerätegestützten Therapie die Lebensqualität bei Personen mit Parkinson-Syndrom steigern - allerdings darf nicht zu lange gewartet, das fortgeschrittene Stadium also nicht zu spät definiert werden. Denn der mögliche positive Effekt kann durch eine zu späte Anwendung verloren gehen, wogegen Risiken und Kosten bestehen bleiben. Es ist daher im ärztlichen Interesse, die Chance für diesen Behandlungseffekt zeitlich nicht zu verpassen.

Auswahl der Behandlungsformen

Im Bereich der gerätegestützten Therapien sind zwei grundlegende Erkenntnisse wichtig: Keine gerätegestützte Therapie stellt die finale Behandlung dar; vielmehr ist sie nur eine von vielen verfügbaren Optionen, die Parkinson-Erkrankten über viele Jahre mehr Beweglichkeit und Selbstständigkeit bieten kann. Profitiert eine Person nicht oder nicht mehr von der verschriebenen Therapie, kann ein anderer Ansatz gewählt werden, sofern keine zwingenden Gründe dagegensprechen. Daher ist es wichtig, die Patientinnen und Patienten früh über alle verfügbaren Therapieoptionen wie die Apomorphin-, die Levodopa-Pumpe und die tiefe Hirnstimulation (THS) zu informieren und gemeinsam zu überlegen, ob und wann welche Therapieform infrage kommt. Die Entscheidung sollte gemeinsam getroffen werden und auf die aktuelle, individuelle Lebenssituation zugeschnitten sein. Einen Vorteil, den Pumpentherapien gegenüber der THS bieten, ist die Testbarkeit ihrer Verfahren und ihre vollständige Reversibilität.

LCIG und LECIG

Seit Anfang 2021 gibt es die seit langer Zeit oral verfügbare Dreifachkombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon auch als intestinale Gelformulierung (LECIG) und erweitert das bestehende Angebot gerätegestützter Therapieoptionen. Appliziert wird die Formulierung mithilfe einer Pumpe über eine operativ angelegte perkutane endoskopische Jejunalsonde (PEJ). Durch die Verwendung zweier Dopaminabbauhemmer, Carbidopa und Entacapon, lässt sich oft eine gleichmäßigere Wirkung erzielen, vor allem aber lassen sich die L-Dopa-Dosis und damit das Volumen deutlich reduzieren. Die kontinuierliche, intrajejunale Gabe hilft zudem in vielen Fällen, eine gleichmäßige Wirkung und einen anhaltend positiven Behandlungseffekt zu erzielen. Die intestinale Infusionstherapie kann somit dazu beitragen, dass die Zeiten schlechter Beweglichkeit und Phasen mit Hyper- und Dyskinesien seltener auftreten und die Zeiten der guten Beweglichkeit zunehmen. Auch Sprech- und Schluckstörungen können sich reduzieren. Letztlich hilft die intestinale dopaminerge Stimulation, Wirkspitzen und -tiefs der Parkinson-Medikation zu vermeiden.

Aufbau des Pumpensystems

Die Gelformulierung ist wasserlöslich und wird ins Jejunum infundiert. Hierfür ist ein minimal invasiver Eingriff mit Anlage einer PEJ nötig. Weitere Bestandteile des Systems stellen die Pumpe und die Medikamentenkassette dar. Beide sind vergleichsweise klein und leicht, was auf die niedrigeren Dosen und Volumina zurückgeführt werden kann. Dies kann den Betroffenen mehr Komfort und Flexibilität im Alltag sowie ein diskreteres Tragen des Geräts ermöglichen. Die Pumpe lässt sich in einem Sporttragegurt für Mobiltelefone verstauen und wiegt ungefähr so viel wie ein Smartphone. So können die Patientinnen und Patienten durch die kontinuierliche dopaminerge Stimulation nicht nur von gleichmäßigerer Beweglichkeit profitieren, sie werden auch durch die kleine und leichte Pumpe nicht noch zusätzlich in ihren Bewegungen eingeschränkt.

Bioverfügbarkeit von intestinal infundiertem Levodopa

LECIG unterscheidet sich von der bisher am Markt verfügbaren LCIG-Intestinaltherapie durch die Zugabe von Entacapon zu dem dopaminergen Wirkstoff Levodopa und dem Decarboxylase-Hemmer Carbidopa. Bei der LCIG-Intestinaltherapie ist die zusätzliche Gabe von Entacapon nur oral möglich.

Das Hinzufügen von Entacapon verbessert die Bioverfügbarkeit von Levodopa durch Hemmung des Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Abbauweges um circa ein Drittel. Aufgrund der niedrigeren Levodopa-Dosen reduziert sich auch das zu verabreichende Volumen. Eine Zulassungsstudie aus dem Jahr 2017 verglich das LECIG-Gel mit Entacapon mit der bereits etablierten Pumpeninfusion von Levodopa und Carbidopa (LCIG). Hierbei zeigte sich eine Einsparung des Levodopas um 34 % unter der intestinalen Dreifachkombination [3]. Die Responderraten ähnelten sich in beiden untersuchten Gruppen. Auch das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil entsprach den Daten aus veröffentlichten klinischen Studien zur Behandlung mit LCIG und oralem Entacapon [3].

Nebenwirkungen

Durch den Zusatz des COMT-Hemmers Entacapon können Diarrhöen auftreten; über diese muss aufgeklärt werden. Patientinnen und Patienten, die bereits orales Entacapon erhalten haben, können direkt auf eine entsprechende Pumpentherapie umgestellt werden. Bei den Betroffenen ohne vorherige Verschreibung empfiehlt es sich, die Substanz in einem ausreichend langen Zeitraum oral zu testen. Dadurch kann die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Diarrhöen abgesenkt werden.

Weitere unerwünschte Nebenwirkungen zeigten sich am häufigsten bei der Anlage der perkutanen endoskopischen Sonde und der Infusionsausstattung. Dazu gehörten auch schwerwiegende Komplikationen wie Peritonitiden. Die meisten unerwünschten Ereignisse dieser Art traten in den ersten Tagen oder Wochen nach PEJ-Anlage statt. Durch eine ausreichende Erfahrung im gastroenterologischen Fachgebiet können viele dieser Ereignisse wahrscheinlich vermieden werden. Ansätze zum Umgehen dieser Problematiken wurden unter anderem an der Universität Tübingen entwickelt [4].

Schwedische Beobachtungsstudie

Die praktische Anwendung der Pumpentherapie mit Dreifachkombination wurde in einer schwedischen Beobachtungsstudie untersucht [5]. Besonderen Fokus legten die Forschenden auf die Wirksamkeit, die Sicherheit und die Benutzerfreundlichkeit der Pumpentherapie. Insgesamt wurden 24 Studienteilnehmende über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 305 Tagen mit im Mittel 7 ml (140 mg) Levodopa als Morgendosis, einer Flussrate von 2,5 ml pro Stunde und bei Bedarf 1 ml als Extradosis analysiert. Teils wurden variable Flussraten verwendet: Zwei Personen nutzten verschiedene Flussraten über den Tag, während weitere vier mit unterschiedlichen Flussraten nachts therapiert wurden [5]. Letztlich gaben 70 % der Patientinnen und Patienten (n = 10), die zuvor keine Pumpentherapie erhalten hatten, in einem Fragebogen eine Besserung ihrer Symptome an (Abb. 1). Die Mehrheit der Teilnehmenden, die zuvor eine LCIG-Therapie erhalten hatten, sah eine Verbesserung in Bezug auf die Benutzerfreundlichkeit und beim Wechseln der Patrone. Insgesamt schätzten alle in die Studie eingeschlossenen Personen die Größe der Pumpe als eine deutliche Verbesserung ein (Abb. 2) [5].

Die Forschenden schätzten die Verträglichkeit insgesamt als gut ein. Über den gesamten Zeitraum traten bei sieben Teilnehmenden Nebenwirkungen auf. Bei vier Personen führten diese zum Therapieabbruch: Drei gaben als Grund Diarrhöen an und eine Person beklagte Halluzinationen. Innerhalb der Studienpopulation kam es zu drei Todesfällen, zurückgeführt auf eine COVID-19-Erkrankung, einen Myokardinfarkt und einen Todesfall nach Therapieabbruch. Die Autorinnen und Autoren schließen aus der Studie, dass die Therapie über ein Jahr gut verträglich war und die Teilnehmenden generell mit der Größe des Geräts zufrieden waren, wobei weitere technische Verbesserungen der Pumpe gewünscht wurden [5].

Real-World-Daten aus Deutschland

Erste patientenbezogene Ergebnisse der neuen Infusionstherapie in Deutschland wurden vor Kurzem veröffentlicht [6]. Hierbei konnten fünf an Parkinson Erkrankte auf die Pumpentherapie umgestellt werden. Bei allen zeigte sich eine Verringerung der MDS-UPDRS-Gesamtwerte im Vergleich zum Ausgangswert vor Therapiebeginn [6]. Das Durchschnittsalter der Patientinnen und Patienten lag bei 71 Jahren (Spanne: 57-82 Jahre), der durchschnittliche Zeitraum nach Parkinson-Diagnose betrug 16 Jahre (Spanne: 9-23 Jahre). Die meisten von ihnen befanden sich im Stadium IV nach Hoehn und Yahr. Nach Beginn der LECIG-Infusion lag die morgendliche Dosis zwischen 4 ml und 8 ml; die kontinuierliche Dosierung betrug zwischen 1,4 ml und 2,9 ml pro Stunde. Die Teilnehmenden waren tagsüber in der Regel etwa 16 Stunden lang an die Pumpe angeschlossen; nachts wurde auf die Infusion verzichtet. Die Studiengruppe wird weiterhin laufend überwacht, um die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit beurteilen zu können (Tab.1) [6].

Patient	Alter bei Beginn der LECIG-Therapie	Zeit seit Diagnose (Jahre)	Hoehn-und-Yahr-Skala	MDS-UPDRS Gesamtwert		LECIG-Morgendosis	LECIG-Erhaltungsdosis	Zusätzliche Dosis LECIG
				Ausgangswert	Nach LECIG- Einstellung
1	66	9	4	86	61	8 ml	2,9 ml/h	2 ml
2	74	15	3	34	19	4 ml	2,4 ml/h	2 ml
3	57	13	4	96	55	6 ml	1,4 ml/h	1,5 ml
4	78	21	4	71	56	8 ml	1,4 ml/h	2 ml
5	81	23	4	82	55	8 ml	1,5 ml/h	1 ml

Fazit für die Praxis

Zusammengefasst lässt sich sagen, dass in der vorgestellten Therapieoption drei bewährte Wirkstoffe erstmals in einem Intestinalgel kombiniert werden, das über ein Pumpensystem kontinuierlich applizierbar ist. Das Ergebnis ist eine moderne Therapieoption für Parkinson-Patienten im fortgeschrittenen Stadium mit einer kleinen, leichten und leisen Infusionspumpe. Wie bisher steht auch für diese Pumpe ein umfassender Patientenservice zur Verfügung, der alltagsrelevante Vorteile für Behandelnde und Betroffene bietet.

Prof. Dr. med. Wolfgang Jost.

Chefarzt an der Parkinson-Klinik Ortenau

Kreuzbergstrasse 12-16

77709 Wolfach/Schwarzwald

w.jost@parkinson-klinik.de

Dr. Jasmine Fokkens.

Senior Medical Manager

Stadapharm GmbH

Stadastraße 2-18

61118 Bad Vibel

jasmine.fokkens@stadapharm.de

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