Adenosin A _2A Rezeptorantagonisten als Therapieoption beim idiopathischen Parkinson-Syndrom?

Abstract

In Parkinson’s disease, the focus has long been on motor symptoms and therapy with dopaminergic substances. In recent years, the importance of non-motor symptoms has been increasingly recognized, as they occur early in the course of the disease and restrict considerably the quality of life. However, this also made the need for treatment of non-dopaminergic deficits obvious. Adenosine A _2A receptor antagonists were identified as an additional therapy, since the adenosine A _2A receptors are non-dopaminergic and selectively localized in the basal ganglia. This means that the striato-thalamo-cortical loops can be modulated. An adenosine A _2A receptor antagonist was already approved in Japan in 2013 and in the USA in 2019 as an add-on to L-DOPA. Approval for this drug in Europe is expected in the near future. In this overview, we present the theoretical basis and current data on its efficacy and therapeutic use.

Die Kardinalsymptome der Parkinson-Erkrankung sind Bradykinesie, Rigor und Ruhetremor sowie im Verlauf Haltungsinstabilität. Ein wesentlicher pathogenetischer Faktor ist der Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra. Bisherige medikamentöse Therapien fokussierten daher auf Mechanismen, die den Dopaminspiegel wieder erhöhen, wie L-DOPA und Dopaminagonisten oder Hemmer des Dopaminabbaus, die die Bioverfügbarkeit steigern ¹ . Die motorischen Störungen der Betroffenen sprechen im Anfangsstadium der Erkrankung in der Regel gut auf die dopaminergen Therapien an, oft kommt es aber im weiteren Verlauf zu motorischen Komplikationen wie dem Wearing-off-Phänomen mit On- und Off-Phasen, Schwankungen zwischen starker Symptomatik und guter Beweglichkeit, sowie L-DOPA-induzierte Dyskinesien ² .

Nichtmotorische Symptome werden oft vernachlässigt und nicht adäquat behandelt

Neben den motorischen Symptomen leiden Parkinsonpatienten auch an nichtmotorischen Symptomen, wie kognitiven Beeinträchtigungen, Schmerzen, Angst, Depressionen, Schlafstörungen, erhöhter Tagesmüdigkeit oder Obstipation ² . Häufig belasten diese die Lebensqualität der Betroffenen sogar noch stärker als die motorischen Symptome ³ . Lange Zeit wurden diese Symptome vernachlässigt – einerseits, weil Patienten sie nicht spontan berichten und andererseits, weil im Arztgespräch nur selten danach gefragt wird ⁴ . Dementsprechend werden diese Symptome oft nur selten behandelt. Die bisherigen dopaminergen Behandlungsoptionen beim Parkinson-Syndrom adressieren die nichtmotorischen Nebenwirkungen meist nur unzureichend ^{2 5 6} . Neben dem dopaminergen System sind auch andere Transmittersysteme bei der Parkinson-Erkrankung dysreguliert, wie das cholinerge, noradrenerge und serotonerge sowie das GABAerge System. Neue Einsichten in die Pathophysiologie der Erkrankung und die Entwicklung aussagekräftiger Parkinson-Tiermodelle mit progressiver Neurodegeneration und Lewy-Körperchen-Bildung haben dazu geführt, dass sich neue Behandlungsansätze entwickelt haben. Auf der Suche nach adäquaten Therapieoptionen zeichnet sich beispielsweise die Adenosin A _2A Rezeptorantagonisierung als potentieller Wirkmechanismus zur optimierten Behandlung motorischer und nichtmotorischer Symptome bei Parkinson ab ⁶ .

Rationale: Rolle des Adenosin A _2A Rezeptors auf motorische und nichtmotorische Symptome

Adenosin A _2A Rezeptoren sind ein vielversprechendes nicht-dopaminerges Angriffsziel, da sie selektiv in den Basalganglien lokalisiert sind und die striato-thalamo-kortikalen Schleifen modulieren, die nicht nur für die Entwicklung motorischer Symptome bei Parkinson relevant sind ¹ . Die Blockade der Adenosin-Rezeptoren A ₁ , A _2A , A ₃ und A _2B der Gliazellen, Astrozyten, Oligodentrozyten und Neurone moduliert die Freisetzung von Dopamin, Serotonin, Acetylcholin, GABA, Adrenalin und Noradrenalin im Nucleus accumbens (NAc), Hippocampus und anderen Gehirnregionen ^{7 8 9} . Zudem spielt sie eine Rolle bei synaptischer Plastizität und Neuroprotektion ⁹ .

Extrazelluläres Adenosin, das bei der Dephosphorylierung von Adenosintriphosphat, Adenosindiphosphat und Adenosinmonophosphat entsteht, fungiert als ubiquitär exzitatorischer Neuromodulator im Nervensystem ¹⁰ . Darüber hinaus ist Adenosin an der Modulation des Schlaf-Wach-Rhythmus beteiligt ¹¹ . Entsprechend finden sich Adenosinrezeptoren in nahezu jeder Zellart ¹¹ . Für die Parkinson Erkrankung scheint insbesondere der A _2A Rezeptor, der überwiegend im Striatum aber auch in anderen Schlüsselbereichen wie Nucleus accumbens, Tuberculum olfactorius, Amygdala, Hippocampus, Hypothalamus, Thalamus, frontaler Kortex und Kleinhirn exprimiert wird, ausschlaggebend zu sein. A _2A Rezeptoren finden sich ebenfalls in Astroglia, Mikroglia und Oligodendrozyten und sind an der Kontrolle einer Reihe verschiedener Neurotransmitter beteiligt ¹¹ .

So modulieren A _2A Rezeptoren die Freisetzung und den Transport von exzitotoxischem Glutamat und sind damit an Signalwegen beteiligt, die mit neuropsychiatrischen Symptomen wie Depressionen und Psychosen sowie kognitiven Beeinträchtigungen, Depressionen und übermäßiger Tagesschläfrigkeit assoziiert sind ¹¹ .

Wirkmechanismus von A _2A Rezeptorantagonisten auf Motorik

Die Motorik unterliegt der Regulation durch Aktivitäten der Basalganglienschleife. Ein Charakteristikum dieses neuronalen Schaltkreises ist einerseits der striatonigrale Weg (direkter Weg), der durch Dopamin-D1-Rezeptoren reguliert wird, und der striatopallidale Weg, der durch Dopamin-D2-Rezeptoren moduliert wird (indirekter Weg). Eine gute Balance beider Wege ist wichtig für eine komplikationsarme motorische Funktion. Bei der Parkinson-Erkrankung kommt es zu einem zunehmenden Mangel an dopaminergen Signalen und damit zu einem Ungleichgewicht beider Wege. Die verringerte exzitatorische Aktivität des direkten Signalwegs und die erhöhte inhibitorische Aktivität des indirekten Signalwegs resultiert in motorischer Dysfunktion ¹² . Der fortschreitende Verlust dopaminerger Neurone und damit der D2-Rezeptor-Hemmfunktion führt zu einer striatalen Enthemmung. Der therapeutische Wirkmechanismus von A _2A Rezeptorantagonisten, z. B. die in Kakao und Kaffee vorkommenden nicht-selektiven Adenosin A _2A Rezeptorantagonisten Koffein (1,3,7-Trimethylxanthine) sowie Theobromin (3,7-Dimethylxanthin) und Theophylin (1,3-Dimethylxanthin), beruht dabei v. a. auf der funktionellen A _2A Rezeptor-vermittelten, dualen exzitatorischen Modulation des striatopallidalen GABAergen Systems ¹³ .

In den letzten Jahren wurden Medikamente wie Istradefyllin, Tozadenant oder Preladenant entwickelt, die mit einer hohen Selektivität und Affinität die Adenosin A _2A Rezeptoren blockieren. Pharmakologische und klinische Untersuchungen konnten zeigen, dass diese A _2A Rezeptorantagonisten motorische Dysfunktionen und Komplikationen lindern können (für eine Übersicht siehe ^{13 14 15} ). In Kombination mit L-Dopa können A _2A Rezeptorantagonisten sowohl die intrastriatale rezidivierende Hemmung als auch die D ₂ -vermittelte direkte Hemmung der striatopallidalen Projektionsneurone sowie die aktivierende Wirkung durch D ₁ -Rezeptoren wiederherstellen ¹³ .

Evidenz von A _2A Rezeptorantagonisten bei motorischen und nichtmotorischen Symptomen der Parkinson Erkrankung

In mehr als 100 Studien an Tiermodellen sowie in zahlreichen klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass A _2A Rezeptorantagonisten, zusammen mit der Einnahme von Levodopa oder von Dopamin-Agonisten, die therapeutischen Effekte dieser amplifizieren können, und Off-Zeit verkürzen Tab. 1 . Darüber hinaus können A _2A Rezeptorantagonisten bei der Parkinson-Erkrankung auch in Monotherapie motorische und nichtmotorische Beeinträchtigungen verbessern, wie im Folgenden gezeigt wird.

Tab. 1 Auswahl publizierter Studien zum Potential des A _2A Rezeptorantagonismus

	Autor	Jahr	Studiendesign	Substanz	Outcome
Mögliche Substanzen als Biomarker für die frühe Parkinson-Erkrankung	Bakshi et al. 19	2020	Querschnitts-/Fallkontrollstudie mit 197 gesunden Kontrollen vs. 369 idiopathische Parkinson-Patienten	Koffein, Harnstoff	Robuste inverse Relation von idiopathischer Parkinson-Erkrankung, Koffeinmetabolismus und Harnsäure-Plasmaspiegel
	Fujimaki et al. 20	2018	Klinische Studie/31 gesunde Kontrolle vs. 108 Parkinson-Patienten ohne Demenz	Koffein, Theophyllin, Theobromin, Paraxanthin und Metabolite	verringerter Koffeinspiegel und seiner Metaboliten, möglicherweise als Biomarker für die frühe Parkinson-Erkrankung
	Crotty et al. 21	2020	Klinische Studie/Proben aus der „23andMe“-Studie, Längs- und Querschnittstudie von Personen mit LRRK2-Mutationen (n=380)	Koffein, Theophyllin, Paraxanthin und andere Metabolite sowie Trigonellin (Nicht-Xanthin Bestandteil von Kaffee)	deutlich verringerte Plasma und CSF-Spiegel von Koffein und seinen Metaboliten bei Parkinson-Patienten
	Ohmichi et al. 22	2018	klinische Studie/31 Parkinson-Patienten vs. 33 altersangepasste Kontrollen	Theophyllin	Theophyllin-Serumspiegel waren niedriger bei Parkinson-Patienten im Vergleich zu Kontrollen
Untersuchungen für möglichen krankheitsmodifizierenden Wirkmechanismus	Bakshi et al. 19	2020	Querschnitts-/Fallkontrollstudie mit 197 gesunden Kontrollen vs. 369 idiopathische Parkinson-Patienten	Koffein	Höherer Koffeinkonsum war mit einem späteren Start der Levodopa-Therapie verbunden
	Hong et al. 23	2020	Metaanalyse aus 13 Studien (9 gesunde Kohorten, 4 Parkinson-Kohorten)	Koffein	Koffeinkonsum war mit geringerem Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Erkrankung verbunden
	Maclagan et al. 24	2020	Fallkontrollstudie von 14.866 Parkinson-Patienten und 74.330 gesunden Kontrollen zur Indentifikation krankheitsmodulierender Substanzen mittels künstlicher Intelligenz	Pentoxifyllin, Theophyllin, Dexamethason	Kortikosteroide und Methylxanthine als mögliche krankheitsmodifizierende Targets
Untersuchungen zur Besserung der Parkinson-Symptomatik	Bakshi et al. 19	2020	Querschnitts-/Fallkontrollstudie mit 197 gesunden Kontrollen vs. 369 idiopathische Parkinson-Patienten	Koffein	Höherer Espressokonsum korrelierte mit verbesserter Motorik nach der UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) und ebenfalls mit nicht-motorischen Symptomen
	Sako et al. 25	2017	Metaanalyse aus 6 Studien	Istradefyllin	Istradefyllin (20 und 40 mg/Tag) verkürzt „Off-Episoden“ bei Parkinson-Patienten
	Nagayama et al. 26	2019	offene 12-wöchige Studie mit 30 Parkinson-Patienten	Istradefyllin	Verbesserte Motorik und Abnahme der depressiven Symptomatik

Studien zur Motorik

Im Tiermodell wurde belegt, dass A _2A Rezeptorantagonisten dopaminerge Therapien verstärken und die Motorik verbessern können ^{16 17 18} .

Klinische Studien bestätigen, dass A _2A Rezeptorantagonisten, wie Istradefyllin, Tozadenant oder Preladenant, zusammen mit der Einnahme von L-Dopa oder D ₂ -Rezeptoragonisten, die therapeutischen Effekte dieser amplifizieren können ^{27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45} .

Istradefyllin reduzierte in multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit insgesamt mehr als 3.000 Teilnehmern als Add-on zu dopaminerger Medikation die täglichen Off-Zeiten der Patienten ^{31 32 33 34 35 36 46 47 48} . Häufigste Nebenwirkungen waren unwillkürliche Muskelzuckungen (Dyskinesien), Benommenheit, Verstopfung, Übelkeit, Halluzination und Schlaflosigkeit ^{49 50} . Schwerwiegende Nebenwirkungen traten nicht auf ¹⁵ .

Für Tozadenant untermauern zwei klinische Studien ebenfalls eine synergistische Wirkung mit dopaminergen Medikamenten bei der Parkinson-Erkrankung ^{37 45} . Die weitere Forschung wurde allerdings aufgrund von unerwünschten Ereignissen während der Entwicklungsphase eingestellt ¹⁵ . Preladent verringerte in einer placebokontrollierten Phase-IIb-Studie bei Patienten mit Parkinson-Krankheit die „Off“-Zeit ⁴² , Phase-III-Studien konnten dies jedoch nicht konsistent betätigen ^{39 40 41 42 43 44} . Die laufenden Studien wurde aufgrund mangelnder Effizienz beendet ¹⁵ .

Depression

Neben der Verbesserung der Motorik unter A _2A Rezeptorantagonisten gibt es auch Hinweise darauf, dass depressive Störungen, die bei der Parkinson-Erkrankung auftreten, verbessern werden können. Sowohl natürlich vorkommende als auch synthetische A _2A Rezeptorantagonisten verbesserten im Tiermodell das Auftreten depressiver Symptome ^{51 52 53 54} . In einer kleinen offenen 12-wöchigen Studie mit 30 Parkinson-Patienten bestätigten Nagayama und Mitarbeiter, dass der in Japan zugelassene A _2A Rezeptorantagonist nicht nur die Ergebnisse nach der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) verbesserte, sondern auch signifikante antidepressive Effekte hatte ²⁶ . Die Werte anhand der Snaith-Hamilton Pleasure Scale Japanese version (SHAPS-J), der Apathie Skala und des Beck Depression Inventory (BDI) hatten sich innerhalb der Studiendauer signifikant verbessert. Die Ergebnisse korrelierten dabei nicht mit den Motorikwerten, was dafür spricht, dass die antidepressive Wirksamkeit auf andere Wirkmechanismen zurückzuführen ist ¹¹ .

Schläfrigkeit

Adenosin moduliert den Schlafrhythmus und wird ausgeschüttet, wenn der Körper lange Zeit wach war ⁵⁵ . Adenosin hemmt die aktivierenden Neurotransmitter wie Noradrenalin. Die schlaffördernde Wirkung von Adenosin wird vor allem durch A _2A Rezeptoren vermittelt, wie im Tierexperiment und auch mit entsprechenden A _2A Knock-out-Modellen bestätigt werden konnte. So induziert der A _2A Agonist CGS21680 Schlaf bei Wildtyp- und A _1A -Knockout-Mäusen, aber nicht in A _2A Knock-out-Mäusen ⁵⁶ . Das untermauert auch die Beobachtung, dass der bekannt wachmachende Effekt von Kaffee bei A _2A Knockout Mäusen ausbleibt ⁵⁷ . Auch bei Parkinson-Patienten wird für A _2A Rezeptorantagonisten eine Reduktion der Tagesschläfrigkeit nach der Epworth Sleepiness Scale (ESS) berichtet, ohne dass der Nachtschlaf beeinträchtigt wird, wie anhand der Parkinson Disease Sleep Scale (PDSS) bestätigt wurde ^{58 59} . Große, doppelblinde und placebokontrollierte Studien zu diesem Parameter stehen aus ¹¹ .

Neuroprotektion

Studien im Tiermodell deuten auf ein neuroprotektives Potential von spezifischen selektiven A _2A Rezeptorantagonisten hin, den Verlauf der Erkrankung oder vielleicht sogar die Entstehung einer Parkinson-Erkrankung verhindern zu können ^{60 61 62 63 64} . Humane klinische Studien, die eine Neuroprotektion dieser A _2A Rezeptorantagonisten eindeutig nachweisen können, stehen jedoch derzeit noch aus. Die Schwierigkeit besteht hierbei darin, dass Studien zur Neuroprotektion möglichst bei Menschen mit Parkinsonrisiko begonnen werden sollten, die noch nicht erkrankt sind und dann einer langen Behandlungsdauer unterzogen werden müssten ⁶⁵ . Der potenzielle neuroprotektive Effekt der A _2A Rezeptorantagonisten ist durchaus spannend, aber noch nicht hinreichend wissenschaftlich untersucht.

Ausblick

Die A _2A Rezeptoragonisten stellen eine wichtige, neue Therapieoption beim M. Parkinson dar und beeinflussen nicht nur motorische Symptome wie Off-Zeit und Dyskinesien vorteilhaft, sondern können auch nichtmotorische Beeinträchtigungen lindern. Interessant sind die nach Tierversuchen postulierten neuroprotektive Effekte, die auch in humanen klinischen Studien untersucht werden sollten.