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. 2022 Sep 15;119(6):883–890. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20210787
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Tortuosidade das Artérias Coronárias como um Novo Fenótipo para Isquemia sem Doença Arterial Coronariana

André Estrada 1, André Silveira Sousa 1,2, Claudio Tinoco Mesquita 3, Humberto Villacorta 4
PMCID: PMC9814816  PMID: 36169451

Resumo

Fundamento

As artérias coronárias tendem a ser mais tortuosas que outras artérias e acompanham os movimentos repetidos de flexão e relaxamento que ocorrem durante o ciclo cardíaco. A Tortuosidade das artérias Coronárias (TCor) causa alterações no fluxo coronariano, com uma redução na pressão de perfusão distal, o que pode levar à isquemia miocárdica.

Objetivo

Avaliar a associação entre TCor e isquemia miocárdica.

Métodos

Entre janeiro de 2015 e dezembro de 2017, 57 pacientes com angina e doença arterial coronariana não obstrutiva pela angiografia coronária invasiva (ACI) foram incluídos retrospectivamente. Variáveis angiográficas foram analisadas para avaliar a presença e grau de tortuosidade e correlacionadas com seus respectivos territórios vasculares na cintilografia de perfusão miocárdica com estresse. A TCor foi definida como artérias coronárias com três ou mais curvaturas com ângulos ≤ 90o, medidos durante diástole. Um nível de 5% foi estabelecido como estatisticamente significativo. Um nível de 5% foi definido como estatisticamente significativo.

Resultados

Um total de 17 homens e 40 mulheres foram incluídos (idade média de 58,3 anos). A TCor foi observada em 16 pacientes (28%) e em 24 das 171 artérias. Observou-se uma associação significativa entre TCor e isquemia na análise por artéria (p<0,0001). O fator angiográfico mais associado com isquemia foi o número de curvaturas em uma artéria epicárdica medido na sístole (p=0,021).

Conclusão

Este estudo mostrou uma associação da TCor com isquemia miocárdica em pacientes com artérias coronárias não obstruídas e angina. Observou-se uma relação entre número aumentado de curvaturas na artéria coronária medido por angiografia durante sístole e isquemia.

Keywords: Vasos Coronários, Isquemia, Isquemia Miocárdica

Introdução

A doença cardíaca isquêmica é a principal causa de morte nos países desenvolvidos, e limita a qualidade de vida dos pacientes nos âmbitos físico, social, financeiro, e de saúde. 1 As recentes diretrizes da European Society of Cardiology para o diagnóstico e manejo das síndromes coronarianas crônicas (SCCs) descrevem cenários clínicos de pacientes com suspeita ou diagnóstico confirmado de SCC. 2 O perfil clínico de angina sem obstrução coronária tem sido cada vez mais reconhecido e associado com obesidade, intolerância à glicose, e expectativa de vida mais longa. 3 Estudos sugerem que até 55% dos pacientes encaminhados para angiografia coronária, mesmo com sintomas típicos, não apresentam obstruções; e até 40% dos pacientes com artérias normais ou quase normais (sem lesões obstrutivas) na angiografia coronária apresentam isquemia, como demonstrado nos testes de estresse. 4 Pacientes com angina pectoris que não apresentam obstrução coronária importante ainda têm risco aumentado para eventos cardiovasculares maiores, tais como morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, e mortalidade por todas as causas. 5 Esses pacientes apresentam também maior risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. 6

Um possível mecanismo relacionado à isquemia na doença não obstrutiva é a tortuosidade das artérias coronárias (TCor). A redução da pressão de perfusão distal e do fluxo coronariano, levando ao surgimento de isquemia do miocárdio pode ser observado em alguns casos de TCor. Há duas causas para essa redução de pressão: fricção devido ao estresse de cisalhamento e efeito centrífugo no interior das curvas. 7 Essa associação tem sido pouco abordada na literatura. O objetivo primário deste estudo foi avaliar a correlação entre TCor e isquemia do miocárdio em pacientes sem obstrução coronariana, e o segundo objetivo foi verificar as características geométricas de cada vaso coronário que poderiam estar correlacionadas com isquemia.

Materiais e métodos

Seleção dos pacientes

Este foi um estudo retrospectivo conduzido em dois centros médicos. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional. Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento antes de participarem no estudo.

Um total de 57 indivíduos foram incluídos na análise final. Selecionamos pacientes que se submeteram a testes provocativos e apresentaram alterações isquêmicas, e à angiografia coronária que não mostrou obstruções. Desses pacientes, 28 haviam se submetido a um teste de exercício positivo, mas não haviam se submetido à cintilografia do miocárdio, o qual foi então realizado prospectivamente. O intervalo máximo entre cintilografia do miocárdio e angiografia coronária foi de um ano, independentemente da ordem em que os exames foram realizados.

Foram incluídos pacientes com idade igual ou maior a 18 anos, com queixa clínica de angina pectoris, submetidos à angiografia coronária invasiva (ACI) que revelou ausência de lesões obstrutivas (uma lesão não obstrutiva foi definida como ausência de obstrução ou uma obstrução inferior a 30%). Foram excluídos pacientes com qualquer das seguintes condições: insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, doença congênita, doença valvular cardíaca, revascularização prévia do miocárdio (cirúrgica ou percutânea), cardiomiopatia hipertrófica, miocardite, ponte miocárdica, anomalias congênitas de origem coronariana (distribuição e curso), fístulas arteriovenosas, e microfístula entre a artéria coronária e o ventrículo esquerdo, espasmo coronariano induzido por cateter, anemia (hemoglobina < 10 g/d/L), bloqueio de ramo esquerdo ou uso de marcapasso definitivo.

Dados clínicos

Foram realizadas revisão de prontuários médicos e entrevista com os pacientes. A classe funcional de angina foi verificada de acordo com os critérios da Canadian Cardiology Society (CCS), 2 além de sintomas associados de dispneia, história de comorbidades tais como hipertensão, diabetes mellitus, dislipidemia, história de tabagismo e inatividade física, e exames complementares disponíveis.

Angiografia coronária invasiva

A ACI foi utilizada para excluir presença de obstruções coronárias e pontes miocárdicas, e avaliar a presença e o grau de TCor. Análise quantitativa da ACI foi realizada usando técnicas padronizadas. A TCor foi definida como a presença de pelo menos três curvaturas consecutivas, com um ângulo de curvatura inferior a 90 graus e de uma artéria coronária epicárdica maior que 2 mm durante a diástole 7 ( Figura 1 ).

Figura 1. Angiografia coronária mostrando como é realizada a medida da curvatura (graus).

Figura 1

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Para a análise dos parâmetros geométricos, foi considerada a definição de TCor grave. Assim, foram medidos o ângulo das curvaturas (ângulo formado pela interseção de duas linhas no ponto do exato onde ocorre a mudança de direção do fluxo sanguíneo – Figura 1 ) e o ângulo mais agudo (quanto mais agudo o ângulo, mais tortuoso é a artéria). Observe as Figuras 2 e 3 mostrando a TCor em diferentes projeções angiográficas.

Figura 2. Angiografia coronária mostrando curvatura grave: loop da artéria coronária.

Figura 2

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Figura 3. Angiografia coronária mostrando loop da artéria coronária em visão ortogonal à apresentada na Figura 2.

Figura 3

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A análise angiográfica foi realizada na diástole e na sístole, nas artérias descendente anterior esquerda (ADAE), circunflexa (ACX), e coronária direita (ACD) (além da artéria descendente posterior no caso de dominância esquerda). As medidas angiográficas da ACX foram realizadas a 30 graus da visão oblíqua anterior esquerda com 30 graus de angulação caudal, e a 30 graus da visão oblíqua anterior direita com 30 graus de angulação caudal. As medidas da ADAE foram realizadas a 30 graus da visão oblíqua anterior direita com 60 graus de angulação cranial, e a 30 graus da visão oblíqua anterior esquerda com 60 graus de angulação cranial. As medidas da artéria coronária direita foram realizadas a 30 graus da visão oblíqua anterior direita e a 30 graus da visão oblíqua anterior esquerda.

A análise das imagens de ICA foi realizada por um observador cego em relação aos resultados da cintilografia miocárdica.

Avaliação de perfusão miocárdica por imagem

O exame de imagem para perfusão miocárdica (PM) foi realizado para a avaliação fisiológica da presença e local da isquemia miocárdica em todos os pacientes. As imagens foram adquiridas por meio dos aparelhos Millenium MPR (General Electric, Nova Iorque, Estados Unidos) e Infinia Hawk Eye (General Electric, Nova Iorque, Estados Unidos).

As imagens foram interpretadas por médicos da divisão de Medicina Nuclear dos respectivos hospitais, e revisadas por um examinador experiente. Os segmentos com déficits na captura do radiotraçador que se normalizaram nas imagens adquiridas em repouso foram definidas como isquêmicos. Foi usada a segmentação do miocárdio em 17 segmentos, seguindo as diretrizes do comitê de imagens cardíacas da comissão de cardiologia clínica da Associação Americana do Coração ( Cardiac Imaging Committee of the American Heart Association’s Clinical Cardiology Board ). 8

Os 28 pacientes que se submeteram à cintilografia miocárdica após a ACI foram avaliados de modo cego.

Análise estatística

As variáveis categóricas foram apresentadas como valores absolutos e porcentagem. As variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentadas em média e desvio padrão e as variáveis contínuas sem distribuição normal em mediana e intervalo interquartil. Para avaliar a associação entre variáveis clínicas individuais e variáveis categóricas da TCor, foi usada regressão logística (análise bivariada). As variáveis explanatórias clínicas e cardíacas foram avaliadas de acordo com a presença e a ausência de TCor com o risco relativo (RR) correspondente, seu intervalo de confiança respectivo (IC95%) e o nível descritivo (valor p). Análise de regressão multivariada foi realizada para identificar preditores independentes para o desfecho TCor. As variáveis explanatórias incluídas na regressão multivariada foram as mesas da análise bivariada, por regressão logística. O processo de seleção das variáveis foi o método stepwise , com nível de significância de 5%. As diferenças entre os grupos quanto os parâmetros numéricos de angiografia coronária e isquemia foram analisados pelo teste de Mann-Whitney e, para os parâmetros categóricos pelo teste do qui-quadrado (χ2) ou teste exato de Fisher. Realizou-se uma análise prévia para verificar a normalidade das variáveis. Para tanto, realizou-se o teste de Shapiro-Wilk, juntamente com uma análise gráfica dos histogramas. A significância estatística foi definida em 5%. A análise estatística foi realizada usando o programa de estatística SAS®, versão 6.11 (SAS Institute, Inc., Cary, Carolina do Norte).

Resultados

Características basais

Características clínicas, angiográficas, e de PM por SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único) estão listadas na Tabela 1 . Os pacientes tinham idade média de 58,3 ± 8,8 anos e índice de massa corporal médio de 29 ± 5,2 Kg/m 2 , e majoritariamente do sexo feminino (70,2%). A maioria dos pacientes apresentaram angina pectoris classe II ou III (71,9%) de acordo com a classificação da SCC. Os pacientes eram muito sintomáticos, sendo que 56% dos pacientes apresentavam dispneia. O teste de estresse escolhido foi o teste com dipiridamol em 39 pacientes (68%), exercício em 17 pacientes (29,8%) e dobutamina em um paciente (1,7%). A cintilografia miocárdica foi anormal em 37 pacientes (64,9%), com área média de isquemia de 5,9% ± 3,3%. Vinte pacientes apresentaram resultados normais de cintilografia. Os segmentos miocárdicos que apresentaram o maior déficit de perfusão transiente foram aqueles irrigados pela ADAE (43,9%), seguidos da ACX (33,3%) e ACD (22,8%). A ACI mostrou presença de TCor em 28.1% dos pacientes, e a prevalência de tortuosidade foi maior na ADAE e ACX (17,5% cada) e mais baixa na ACD (7%).

Tabela 1. Características clínicas, de perfusão miocárdica por tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), e angiográficas dos 57 pacientes incluídos na análise.

Características Valores
Demográficas  
Idade (anos), média ± DP 58,3 ±8,8
Sexo feminino 40 (70,2%)
Índice de massa corporal (Kg/m 2 ), média ± DP 29 ±5,2
Clearance de creatinina (mL/min) 93,6±29,4
Sintomas presentes  
Angina CCS I 14 (24,6%)
Angina CCS II 21 (36,8%)
Angina CCS III 20 (31,5%)
Angina CCS IV 2 (3,5%)
Dispneia 32 (56,1%)
Fatores de risco cardiovascular  
Tabagismo 8 (14%)
Sedentarismo 47 (82,5%)
Hiperlipidemia 27 (47,4%)
Diabetes 17 (29,8%)
Hipertensão 51 (89,5%)
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (%), média ± DP 66,5 (10,2)
Medicamentos  
Betabloqueador ou bloqueador de canal de cálcio 42 (73,7%)
Nitratos ou trimetazidina 34 (59,6%)
Estatinas 30 (52,6%)
Aspirina 48 (84,2%)
Perfusão miocárdica (SPECT)  
SPECT anormal 37 (64,9%)
Se anormal, disfunção miocárdica (%), média ± DP 5,9 (3,3)
SPECT anormal no território da ADAE 25 (43,9%)
SPECT anormal no território da ACX 19 (33,3%)
SPECT anormal no território da ACD 13 (22,8%)
Angiografia coronária invasiva  
Indivíduos com TCor 16 (28,1%)
TCor na ADAE 10 (17,5%)
TCor na ACX 10 (17,5%)
TCor na ACD 4 (7%)
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CCS: classificação da Canadian Cardiovascular Society, ADAE: artéria descendente anterior esquerda; ACX: artéria circunflexa; ACD: artéria coronária direita; TCor: tortuosidade das artérias coronárias.

A idade foi o único preditor independente de TCor em nossa amostra (p = 0,042; RR=1,08; CI=1,03-1,17), como pode ser visto na Tabela 2 .

Tabela 2. Comparação das características clínicas por resultados angiográficos (presença ou ausência de tortuosidade das artérias coronárias).

Características Com TCor (n = 16) Sem TCor (n = 41) Valor p
Idade (anos) 62,2 ± 7,5 56,8 ± 8,9 0,042
Sexo feminino 13 (81,3%) 27 (65,9%) 0,26
IMC (Kg/m 2 ) 29,2 ± 5,0 28,9 ± 5,3 0,84
Ácido acetilsalicílico 14 (87,5%) 34 (82,9%) 0,67
Estatina 8 (50,0%) 22 (53,7%) 0,80
Betabloqueador/ bloqueador de canal de cálcio 13 (81,3%) 29 (70,7%) 0,42
Nitrato/ trimetazidina 8 (50,0%) 26 (63,4%) 0,36
Angina CCS I 2 (12,5%) 12 (29,3%)  
Angina CCS II 7 (43,8%) 14 (34,1%) 0,22
Angina CCS III/IV 7 (43,8%) 15 (36,6%) 0,25
Dispneia 9 (56,3%) 23 (56,1%) 0,99
Hipertensão 15 (93,8%) 36 (87,8%) 0,52
Diabetes 5 (31,3%) 12 (29,3%) 0,88
Dislipidemia 6 (37,5%) 21 (51,2%) 0,35
Sedentarismo 13 (81,3%) 34 (82,9%) 0,88
Tabagismo 2 (13%) 6 (14,6%) 0,84
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IMC: índice de massa corporal; TCor: tortuosidade das artérias coronárias.

Associação entre isquemia e presença de TCor por vaso e nas amostras de territórios arteriais

Avaliada por vaso (n=171), a associação entra TCor e isquemia foi altamente significativa. A frequência de isquemia em territórios com TCor versus territórios sem TCor foi 67% versus 28% (p<0,0001). A presença de TCor foi associada com isquemia na ACX (80% vs 21%; p=0,001) e na ACD (75% vs. 19%; p=0,034) mas não na ADAE (50% vs 42%; p=0,46).

Associação entre isquemia e parâmetros angiográficos por tipo de vaso

A Tabela 3 apresenta o número de casos, mediana, mínimo e máximo, e nível descritivo correspondente (valor p) do teste de Mann-Whitney dos parâmetros da ACI, por ocorrência de isquemia e tipo de artéria.

Tabela 3. Isquemia segundo parâmetros angiográficos, por vaso.

  Isquemia Sem isquemia Valor p
N Mediana Intervalo N Mediana Intervalo
ADAE              
Maior grau de curvatura durante diástole (graus) 25 114 82-135 32 108 78,5-136 0,6
Número de ângulos <90° durante diástole 25 0 0-1 32 0,0 0-1 0,89
Maior grau de curvatura durante sístole (graus) 25 78 59,5-112 32 74,5 61,3-117 0,92
Número de ângulos <90° durante sístole 25 1 0-2,5 32 1 0-3 0,9
ACX              
Maior grau de curvatura durante diástole (graus) 19 79 58-109 38 102 74,3-120 0,083
Número de ângulos <90° durante diástole 19 1 0-3 38 0 0-1 0,025
Maior grau de curvatura durante sístole (graus) 19 55 46-96 38 97 52,5-121 0,077
Número de ângulos <90° durante sístole 19 3,0 0-3 38 0 0-2 0,005
ACD              
Maior grau de curvatura durante diástole (graus) 13 88 59,5-106,5 44 104 74,8-121 0,16
Número de ângulos <90° durante diástole 13 1 0-1,5 44 0 0-1 0,31
Maior grau de curvatura durante sístole (graus) 13 71 44-93 44 94 57,5-112 0,14
Número de ângulos <90° durante sístole 13 1 0-2 44 0 0-1 0,24
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ADAE: artéria descendente anterior esquerda, ACX: artéria circunflexa; ACD: artéria coronária direita.

Nesta amostra, não foi observada associação entre isquemia e parâmetros de tortuosidade na ADAE ou na ACD, mas essa associação foi significativa para o número de curvaturas consecutivas com ângulo <90° (p=0,0025) e para o número de curvaturas com ângulo < 90° medidos na sístole (p=0,005) na ACX.

Associação entre isquemia e parâmetros angiográficos nas amostras de territórios arteriais

A Tabela 4 apresenta o número de casos, mediana, mínimo e máximo, e nível descritivo correspondente (valor p) do teste de Mann-Whitney dos parâmetros da ACI, por ocorrência de isquemia e territórios arteriais (n=171). Houve uma associação significativa entre isquemia e número de curvaturas com ângulos <90° medido na sístole (p = 0,021) nos territórios arteriais.

Tabela 4. Parâmetros angiográficos relacionados à presença de isquemia em todas as artérias.

Parâmetros angiográficos Isquemia (n =57) Sem isquemia (n = 114) Valor p
mediana Intervalo mediana Intervalo
Maior grau de curvatura durante diástole (graus) 92 67-118 105 76-122 0,3
Número de ângulos <90° durante diástole 0 0-2,5 0 0-1 0,1
Maior grau de curvatura durante sístole (graus) 73 48,5-107 85,5 56,5-115 0,074
Número de ângulos <90° durante sístole 1,5 0-3 1 0-2 0,021
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Discussão

Nosso estudo é dedicado a um fenômeno que é cada vez mais reconhecido na prática clínica. Há evidências importantes de que pacientes com isquemia sem obstrução coronária não apresentam um prognóstico benigno, mas, até o momento, não existem diretrizes que orientem a prática clínica. 6

Embora a ACI não tenha boa sensibilidade para diagnosticar doenças coronárias funcionais, o exame pode claramente detectar algumas anormalidades, tais como TCor. Até o presente, em nosso conhecimento, não existem estudos que avaliem se a TCor representa outro mecanismo fisiopatológico que leva à isquemia, ou se é um marcador de disfunção microvascular coronariana.

Reconhecer a presença de diferentes mecanismos de isquemia nesses pacientes seria importante para se desenvolver a medicina estratificada, uma nova abordagem terapêutica para os pacientes. No ensaio CorMicA, 9 , 10 assim como em muitos outros estudos, as mulheres eram predominantes e apresentaram um fenótipo diferente de DAC na angiografia coronária em comparação aos homens, devido a um menor número de obstruções coronárias e reserva de fluxo coronário reduzido, achados associados com eventos cardiovasculares maiores tais como morte cardiovascular e hospitalização por infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca. 11 Li et al. 12 demonstraram que a TCor está positivamente relacionada com hipertensão e sexo feminino, mas negativamente associado com DAC.

El. Tahlawi et al. 13 descreveram que a TCor está associada com aterosclerose subclínica e com escore de cálcio coronariano aumentado mesmo na ausência de lesão obstrutiva significativa. Outro estudo foi conduzido mostrando a relação entre espessura da camada íntima-média carótida e presença de TCor, e na presença de tortuosidade associada na artéria retinal, sugerindo, assim, uma associação com a forma subclínica de aterosclerose. 14

A alta prevalência de indivíduos do sexo feminino, idade avançada, e hipertensão é observada em pacientes com Tcor e em pacientes com disfunção microvascular coronariana. 6 , 15 - 17 Podemos comparar nossos resultados com aqueles apresentados em dois outros estudos em que se utilizou a mesma definição de Tcor e foi demonstrada uma correlação entre Tcor e isquemia. Gaibazzi et al. 16 encontraram, em um subgrupo de 34 pacientes com as mesas características (angina aos esforços e teste provocativo positivo), a prevalência de 27,3% (n=9). Yang et al. 12 observaram uma prevalência de 37,5% em uma amostra de 48 pacientes. Gaibazzi et al. 18 e Yang et al. 12 não encontraram nenhum fator de risco cardiovascular relacionado à presença de TCor, como em nosso estudo.

Observamos uma relação significativa, já descrita na literatura, de TCOr com idade avançada 16 , 19 , 20 (p=0,042). Assim, a TCor parece ser o resultado final de mudanças estruturais e funcionais do coração e talvez represente um mecanismo de adaptação que permita que o coração mude dinamicamente seu tamanho e sua função. 21 Isso pode depender da hipertrofia ventricular esquerda e relaxamento deficiente concomitante, o que parece ser mais comum em idosos. Uma possível explicação é que a hipertrofia possa afetar o padrão geodésico das artérias coronárias provavelmente devido a fatores angiogenéticos, o que pode ser mediado pelo fluxo sanguíneo, estresse da parede, e fatores de crescimento. 21

Diferentemente de outros estudos, nós analisamos a relação entre TCOr e isquemia por vaso e território correspondente. Em nossa amostra, TCor esteve presente na ACX e na ADAE em 10 pacientes (17,5%) e na ACD em quatro pacientes (7%). Houve uma relação significativa entre TCor e isquemia na ACX e na ACD, o que não foi observado no território da ADAE. Achados angiográficos anormais de TCor foram mais evidentes na ACX (número de curvaturas tanto na sístole como na diástole, e menor ângulo de curvatura medido tanto na sístole como na diástole), o que pode explicar a maior frequência de isquemia neste território.

Nosso estudo é o primeiro a demonstrar que um parâmetro específico de tortuosidade do vaso está relacionado com a presença de isquemia miocárdica. O maior número de curvaturas detectadas durante a sístole na angiografia esteve relacionado com isquemia miocárdica em pacientes sem obstruções coronárias. Estudos investigando mudanças específicas na geometria coronária e sua correlação com isquemia do miocárdio são escassos. Hassan et al. 22 criaram um índice de gravidade da tortuosidade e observaram que esse foi um forte preditor de dor anginal entre os pacientes com artérias coronárias normais, apesar de um teste de estresse positivo. Porém, os autores não avaliaram a presença de isquemia nos territórios coronarianos como nós fizemos.

A relação da isquemia com TCor foi diferente entre os territórios coronarianos. Não se observou associação entre TCor e isquemia na ADAE. Yokota et al. 23 estudaram um grupo de pacientes com SPECT normal e sintomas persistentes usando a reserva de fluxo fracionada (FFR, functional flow reserve ). Neste estudo, os autores encontraram que a FFR foi significativamente mais anormal na ADAE, demonstrando que a diferente quantidade de miocárdio nos territórios coronarianos pode criar interações heterogêneas com anatomia coronária e isquemia. 23 A massa de miocárdio subtendida por uma lesão é um importante fator preditor de uma FFR < 0,80 como demonstrado por Yoon et al. 24 Novos métodos de estimar o comprometimento hemodinâmico no fluxo coronário, tais como o contrast-flow quantitative flow ratio ( cQFR ), demonstraram que o mesmo tipo de discrepâncias em comparação às medidas de SPECT do miocárdio. 25 Podemos especular que as diferenças nos territórios irrigados pelas artérias coronárias possam explicar parte de nossos resultados, uma vez que o aumento na massa miocárdica pode recrutar mais vasos colaterais na microcirculação.

Um resultado importante é a necessidade de uma definição mais precisa e uniformemente aceita de TCor para a padronização de novos estudos. 26 É importante a adoção de mais de uma variável angiográfica além da gravidade e do número dos ângulos, bem como as medidas dinâmicas em ambas as fases do ciclo cardíaco (sístole e diástole). Isso se torna ainda mais importante quando observamos que a angiografia coronária realiza somente medidas bidimensionais de uma estrutura altamente dinâmica com três dimensões. 27 Estudos sobre fluidodinâmica computacional chamam a atenção à importância das medidas realizadas por equações matemáticas complexas que explicariam melhor como ocorre a distribuição da pressão ao longo da circulação e do fluxo coronários. 28 - 34

Limitações

Nosso estudo tem algumas limitações. A primeira limitação é o pequeno tamanho amostral e sua natureza retrospectiva ( Figura 4 ). Nós não usamos informação angiográfica para estabelecer um índice de tortuosidade, o que pode ser proposto por estudos futuros. Não realizamos exames para avaliar a função coronariana, por esses não serem utilizados rotineiramente na prática clínica.

Figura 4. Fluxograma da pesquisa; PM: perfusão miocárdica; gated SPECT: tomografia computadorizada por emissão de fóton único de sincronização cardíaca; ACI: angiografia coronária invasiva.

Figura 4

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Conclusões

A TCor está associada com isquemia miocárdica em casos selecionados. O número de curvaturas avaliado na sístole na angiografia coronária está associado a um risco aumentado de isquemia miocárdica. É necessária uma análise individualizada da anatomia da artéria coronária e seu território correspondente antes de se considerar um resultado falso-positivo na cintilografia miocárdica em pacientes com TCor.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de André Estrada pela Universidade Federal Fluminense.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal Fluminense sob o número de protocolo CAAE 55255916.2.0000.5243. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Referências

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Coronary Tortuosity as a New Phenotype for Ischemia without Coronary Artery Disease

André Estrada 1, André Silveira Sousa 1,2, Claudio Tinoco Mesquita 3, Humberto Villacorta 4

Abstract

Background

Coronary arteries tend to be more tortuous than other arteries and follow the repeated flexion and relaxation movements that occur during the cardiac cycle. Coronary tortuosity (CorT) leads to changes in coronary flow with a reduction in distal perfusion pressure, which could cause myocardial ischemia.

Objective

To assess the association between CorT and myocardial ischemia.

Methods

Between January 2015 and December 2017, 57 patients with angina and nonobstructive coronary artery disease detected by invasive coronary angiography (ICA) were retrospectively enrolled. Angiographic variables were analyzed to assess the presence and degree of tortuosity and correlated with their respective vascular territories on stress myocardial perfusion imaging (MPI). CorT was defined as coronary arteries with three or more bend angles ≤90°, measured during diastole. Statistical significance was determined at the 5% level.

Results

A total of 17 men and 40 women were enrolled (mean age 58.3 years). CorT was observed in 16 patients (28%) and in 24 of 171 arteries. There was a significant association between CorT and ischemia when analyzed per artery (p<0.0001). The angiographic factor most associated with ischemia was the number of bend angles in an epicardial artery measured at systole (p=0.021).

Conclusion

This study showed an association of CorT and myocardial ischemia in patients with unobstructed coronary arteries and angina. An increased number of coronary bend angles measured by angiography during systole was related to ischemia.

Keywords: Coronary Vessels, Ischemia, Myocardial Ischemia

Introduction

Ischemic heart disease is the leading cause of death in the developed world and limits patient quality of life in physical, social, financial and health aspects.1 The recently published European Society of Cardiology Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes (CCSs) describe clinical scenarios in patients with a suspected or established CCS.2 The clinical profile of angina with nonobstructive epicardial vessels has been increasingly recognized and associated with obesity, glucose intolerance and longer life expectancy.3 Studies have suggested that up to 55% of patients referred for coronary angiography, even with typical symptoms, have no obstructions, and up to 40% of patients with normal or near-normal arteries (without obstructive lesions) on coronary angiography have ischemia, as demonstrated by stress tests.4 Patients with angina pectoris who do not have significant coronary obstruction are still at increased risk for major cardiovascular events such as cardiovascular death, acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and all-cause mortality.5 These patients are also at a higher risk of heart failure with preserved ejection fraction.6

A possible mechanism related to ischemia in nonobstructive disease is coronary tortuosity (CorT). Reduction in distal perfusion pressure and coronary flow, leading to the appearance of myocardial ischemia can be observed in some cases of CorT. There are two causes for this pressure reduction: friction due to shear stress and the centrifugal effect within curves.7 This association has been poorly addressed in the literature. The primary aim of this study was to assess the correlation between CorT and myocardial ischemia in patients without coronary obstruction, and the secondary aim was to verify the geometrical characteristics of each coronary vessel that could be correlated with ischemia.

Materials and methods

Patient selection

This was a retrospective study conducted at two medical centers. The study was approved by the institutional review board. All patients provided written informed consent before participating in the study.

A total of 57 subjects were included in the final analysis. We selected patients who underwent provocative tests with ischemic alterations and coronary angiography without obstructions. Of these patients, 28 patients had undergone a positive exercise test but had not undergone myocardial scintigraphy, which was then performed prospectively. The maximum interval between myocardial scintigraphy and coronary angiography was one year, regardless of the order in which they were performed.

Patients were enrolled if they were ≥18 years of age, had clinical complaints of angina pectoris, and had undergone invasive coronary angiography (ICA) that revealed no obstructive lesions (a nonobstructive lesion was defined as a lack of obstruction or an obstruction of less than 30%). Patients were excluded from the study if any of the following conditions were observed: heart failure, pulmonary hypertension, congenital disease, valvular heart disease, previous myocardial revascularization (surgical or percutaneous), hypertrophic cardiomyopathy, myocarditis, myocardial bridge, congenital anomalies of coronary origin (distribution and course), arteriovenous fistulas and coronary artery-left ventricular microfistulas, catheter-induced coronary spasm, anemia (hemoglobin <10 g/d/L), complete left bundle branch block or definitive pacemaker.

Clinical Data

Medical records were reviewed, and interviews were conducted with the patients. The functional class of the angina was verified according to the Canadian Cardiology Society2 criteria, in addition to associated symptoms of dyspnea, history of comorbidities such as hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, history of smoking and physical inactivity, and the available complementary exams.

Invasive coronary angiography

The ICA was used to rule out the presence of coronary obstructions and myocardial bridges and to assess the presence of CorT and its grading. Quantitative coronary angiographic analysis was performed using standard techniques. Severe CorT was defined as the presence of at least three consecutive curvatures with a curvature angle of less than 90 degrees of an epicardial coronary artery greater than 2 mm during diastole7 ( Figure 1 ).

Figure 1. Coronary angiography demonstrating how the bend angle is measured.

Figure 1

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For analysis of geometric parameters, the definition of severe CorT was considered. Thus, measurements were made of the bend angle (the angle formed by the intersection of the two lines at the exact point where the change in blood flow direction occurs- Figure 1 ) and of the most severe bend angle (the more acute the angle, the more tortuous the artery is). Note Figures 2 and 3 that show CorT in different angiographic projections.

Figure 2. Coronary angiography showing severe curvature: coronary loop.

Figure 2

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Figure 3. Coronary angiography showing coronary loop in an orthogonal view to that shown in Figure 2.

Figure 3

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Angiographic analysis was performed in diastole and in systole, in the left anterior descending (LAD), left circumflex (LCX), and right coronary (RCA) arteries (also of the left posterior descending artery in case of left dominance). The angiographic measurements of the LCX were made at the 30-degree left anterior oblique view with 30 degrees of caudal angulation, and at the 30-degree right anterior oblique view with 30 degrees of caudal angulation. Measurements of the LDA were made on the 30-degree right oblique anterior view with 60-degree cranial, and on the 30-degree anterior oblique left view with 60-degree cranial. Measurements of the right coronary artery were made on the 30-degree right anterior oblique view and on the 30-degree left anterior oblique view.

The analysis of the ICA images was performed by one observer blind with respect to the myocardial scintigraphy results.

Myocardial perfusion imaging

Myocardial perfusion imaging (MPI) was performed for the physiological evaluation of the presence and location of myocardial ischemia in all patients. Images were acquired on a Millenium MPR (General Electric, New York, United States) and an Infinia Hawk Eye (General Electric, New York, United States).

Images were interpreted by physicians of the Nuclear Medicine sectors of the respective hospitals and reviewed by an experienced examiner. Segments with deficits in the capture of radiotracer that normalized in the images acquired at rest were defined as ischemic. The 17-segment myocardial segmentation model was used, following the guidelines of the Cardiac Imaging Committee of the American Heart Association’s Clinical Cardiology Board.8

The 28 patients who underwent myocardial scintigraphy after ICA were analyzed in a blinded manner.

Statistical analysis

Categorical variables were presented as absolute value and percentage. Continuous variables with normal distribution were expressed as mean and standard deviation and continuous variables with non-normal distribution as median and interquartile range. To evaluate the association between individual clinical variables and cardiological variables of CorT, binary logistic regression (bivariate analysis) was used. The clinical and cardiac explanatory variables were analyzed according to the presence or absence of CorT with the corresponding relative risk (RR), its respective confidence interval (95% CI) and the descriptive level (p value). Multivariable regression analysis was performed to identify independent predictors for the CorT outcome. The explanatory variables included in the multivariate regression were the same as those in the bivariate analysis, by logistic regression. The selection process of the variables was the stepwise forward method at the 5% level. The differences between the groups regarding numerical coronary angiography parameters and ischemia were analyzed by the Mann-Whitney U test and, for categorical parameters, by the chi-squared test (χ2) or Fisher’s exact test. A prior analysis was performed to verify the normality of the variables. For this, the Shapiro-Wilk test was used together with a graphical analysis of the histograms. Statistical significance was determined at the 5% level. Statistical analysis was performed using SAS® System statistical software, version 6.11 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina).

Results

Baseline characteristics

Clinical, myocardial perfusion (single-photon emission computer-assisted tomography, SPECT) and angiographic characteristics of the study participants are described in Table 1 . The patients had a mean age of 58.3 ± 8.8 years and a mean body mass index of 29 ± 5.2 Kg/m2 and was predominantly female (70.2%). Most patients had angina pectoris class II or III (71.9%) according to the Canadian Society of Cardiology classification. Patients were very symptomatic, with dyspnea being present in 56% of patients. Dipyridamole was the selected stress test in 39 patients (68%), exercise in 17 patients (29.8%) and dobutamine in one patient (1.7%). Myocardial scintigraphy was abnormal in 37 patients (64.9%) with a mean ischemic area of 5.9% ± 3.3%. Twenty patients had normal scintigraphy. The myocardial segments that showed the greatest transient perfusion deficit were those that were supplied by the LAD (43.9%), followed by the LCX (33.3%) and the right coronary artery (22.8%). ICA showed CorT in 28.1% of the patients, and the prevalence of tortuosity was higher in the LAD and LCX (17.5% each) and lower in the RCA (7%).

Table 1. Clinical, myocardial perfusion SPECT, and coronary angiographic characteristics of 57 patients included in the analysis.

Characteristic Value
Demographics  
Age (years), mean ± SD 58.3 ±8.8
Female sex 40 (70.2%)
Body mass index (Kg/m2), mean ± SD 29 ±5.2
Creatinine Clearance (mL/min)* 93.6±29.4
Presenting symptoms  
Angina CCS I 14 (24.6%)
Angina CCS II 21 (36.8%)
Angina CCS III 20 (31.5%)
Angina CCS IV 2 (3.5%)
Dyspnea 32 (56.1%)
Cardiovascular risk factors  
Smoking 8 (14%)
Sedentarism 47 (82.5%)
Hyperlipidemia 27 (47.4%)
Diabetes 17 (29.8%)
Hypertension 51 (89.5%)
Left ventricular ejection fraction (%), mean ± SD 66.5 (10.2)
Medication  
Beta-blocker or calcium channel blockers 42 (73.7%)
Nitrates or trimetazidine 34 (59.6%)
Statins 30 (52.6%)
Aspirin 48 (84.2%)
Myocardial perfusion SPECT  
Abnormal SPECT 37 (64.9%)
If abnormal, myocardial impairment (%), mean ± SD 5.9 (3.3)
Abnormal SPECT in LAD territory 25 (43.9%)
Abnormal SPECT in LCX territory 19 (33.3%)
Abnormal SPECT in RCA territory 13 (22.8%)
Invasive Coronary Angiography  
Subjects with CorT 16 (28,1%)
LAD CorT 10 (17,5%)
LCX CorT 10 (17,5%)
RCA CorT 4 (7%)
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*Cockcroft-Gault equation; SD: standard deviation. SPECT: single-photon emission computer-assisted tomography; CCS: Canadian Cardiovascular Society classification, LAD: left anterior descending artery; LCX: left circumflex artery; RCA: right coronary artery; CorT: coronary tortuosity.

Age was the only significant independent predictor for CorT in our sample (p = 0.042; RR=1.08; CI=1.03-1.17) as we can see in Table 2 .

Table 2. Comparison of clinical characteristics by angiographic results (presence or absence of coronary tortuosity).

Characteristics CorT (n = 16) No CorT (n = 41) p value
Age (years) 62.2 ± 7.5 56.8 ± 8.9 0.042
Female 13 (81.3%) 27 (65.9%) 0.26
BMI (kg/m2) 29.2 ± 5.0 28.9 ± 5.3 0.84
Acetylsalicylic acid 14 (87.5%) 34 (82.9%) 0.67
Statin 8 (50.0%) 22 (53.7%) 0.80
Beta-blocker/ calcium channel blocker 13 (81.3%) 29 (70.7%) 0.42
Nitrate/ trimetazidine 8 (50.0%) 26 (63.4%) 0.36
Angina CCS I 2 (12.5%) 12 (29.3%)  
Angina CCS II 7 (43.8%) 14 (34.1%) 0.22
Angina CCS III/IV 7 (43.8%) 15 (36.6%) 0.25
Dyspnea 9 (56.3%) 23 (56.1%) 0.99
Hypertension 15 (93.8%) 36 (87.8%) 0.52
Diabetes 5 (31.3%) 12 (29.3%) 0.88
Dyslipidemia 6 (37.5%) 21 (51.2%) 0.35
Sedentarism 13 (81.3%) 34 (82.9%) 0.88
Smoker 2 (13%) 6 (14.6%) 0.84
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BMI: body mass index; CorT: coronary tortuosity.

Association between ischemia and the presence of CorT per vessel and in the sampled vessel territories

Evaluated per vessel (n = 171), the association between CorT and ischemia was highly significant. The frequency of ischemia in territories with CorT versus territories without CorT was 67% versus 28% (p<0.0001). The presence of CorT was associated with ischemia in the LCX (80% vs 21%; p=0.001) and the RCA (75% vs 19%; p=0.034) but not in the LAD (50% vs 42%; p=0.46).

Association between ischemia and angiographic parameters by vessel type

Table 3 provides the number of cases, median, minimum and maximum and corresponding descriptive level (p value) of the Mann-Whitney U test of the coronary angiography parameters, by occurrence of ischemia and artery type.

Table 3. Ischemia according to angiographic parameters per vessel.

  Ischemia No Ischemia p value
N Median Range N Median Range
LAD              
most severe bend angle during diastole (degrees) 25 114 82-135 32 108 78.5-136 0.6
number of bend angles <90° during diastole 25 0 0-1 32 0.0 0-1 0.89
most severe bend angle during systole (degrees) 25 78 59.5-112 32 74.5 61.3-117 0.92
number of bend angles <90° during systole 25 1 0-2.5 32 1 0-3 0.9
LCX              
most severe bend angle during diastole (degrees) 19 79 58-109 38 102 74.3-120 0.083
number of bend angles <90° during diastole 19 1 0-3 38 0 0-1 0.025
most severe bend angle during systole (degrees) 19 55 46-96 38 97 52.5-121 0.077
systole number of bend angles <90° during systole 19 3.0 0-3 38 0 0-2 0.005
RCA              
most severe bend angle during diastole (degrees) 13 88 59.5-106.5 44 104 74.8-121 0.16
number of bend angles <90° during diastole 13 1 0-1.5 44 0 0-1 0.31
most severe bend angle during systole (degrees) 13 71 44-93 44 94 57.5-112 0.14
number of bend angles <90° during systole 13 1 0-2 44 0 0-1 0.24
 
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LAD: left anterior descending artery; LCX: left circumflex artery; RCA: right coronary artery.

In this sample, no association was observed between ischemia and tortuosity parameters in the LAD or RCA, but this association was significant for the number of consecutive bend angles <90° (p = 0.025) and for the number of bend angles <90° measured at systole (p = 0.005) in the LCX.

Association between ischemia and angiographic parameters in the sampled vessel territories

Table 4 provides the number of cases, median, minimum and maximum and the corresponding descriptive level (p value) of the Mann-Whitney U test of coronary angiography parameters by occurrence of ischemia and arterial territories (n = 171). There was a significant association between ischemia and the number of bend angles <90° measured at systole (p = 0.021) in the sampled vessel territories.

Table 4. Angiographic parameters related to the presence of ischemia in all arteries.

Angiographic parameters Ischemia (n =57) No Ischemia (n = 114) p value
median Range median range
most severe bend angle during diastole (degrees) 92 67-118 105 76-122 0.3
number of bend angles <90° during diastole 0 0-2.5 0 0-1 0.1
most severe bend angle during systole (degrees) 73 48.5-107 85.5 56.5-115 0.074
number of bend angles <90° during systole 1.5 0-3 1 0-2 0.021
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Discussion

Our study is dedicated to a phenomenon that has been increasingly recognized in clinical practice. There is considerable evidence that patients with ischemia without coronary obstruction do not have a benign prognosis, but so far, there are no guidelines to guide clinical practice.6

ICA lacks the sensitivity to diagnose functional coronary disorders, but can clearly detect some abnormalities, such as CorT. Until now, to our knowledge, there are no studies that assess whether CorT may represent another pathophysiological mechanism that leads to ischemia or be a marker of coronary microvascular dysfunction (CMD).

Recognizing the presence of different mechanisms of ischemia in these patients may be important for performing stratified medicine, a new treatment approach for patients. In the CorMicA trial,9 , 10 as in many other studies, women were predominant and presented with a different phenotype of CAD from men on coronary angiography because of a smaller number of coronary obstructions and decreased coronary flow reserve, findings that are associated with major cardiovascular events such as cardiovascular death and hospitalization for myocardial infarction and heart failure.11 Li et al.12 demonstrated that CorT is positively related to hypertension and female gender, but negatively linked with CAD.

El Tahlawi et al.13 described that CorT is associated with subclinical atherosclerosis and increased coronary artery calcium score even in the absence of significant obstructive lesion. Another study was carried out showing the relationship between carotid intima-media thickness and the presence of CorT, and also in the presence of associated tortuosity in the retinal artery, thus suggesting an association with the subclinical form of atherosclerosis.14

Increased prevalence of females, advanced age, and hypertension is observed in patients with CorT and in patients with coronary microvascular dysfunction.6 , 15 - 17 We can compare our findings with those reported in two other studies that used the same definition of CorT and demonstrated a correlation between CorT and ischemia. Gaibazzi et al.16 found in a subgroup of 34 patients with the same characteristics (anginal pain on exertion and positive provocative test) the prevalence of 27.3% of CorT (n=9). Yang et al.12 observed a 37.5% prevalence in a sample of 48 patients. Gaibazzi et al.18 and Yang et al.12 did not find any cardiovascular risk factors related to the presence of CorT, as in our study.

We observed a significant relationship, already described in the literature, of CorT with advanced age16 , 19 , 20 (p = 0.042). In this sense, CorT seems to be the end result of structural and functional changes of the heart and perhaps represents an adaptation mechanism that allows the heart to dynamically modify its size and function.21 It may be dependent on left ventricular hypertrophy and concomitant impaired relaxation, which have been found to be more common in elderly people. One probable explanation is that hypertrophy might affect the geodesic pattern of coronary arteries plausibly due to angiogenetic factors, which may be mediated by blood flow, wall stress, and growth factors.21

Unlike in other studies, we analyzed the relationship between CorT and ischemia by vessel and corresponding territory. In our sample, CorT was present in the LCX and LDA in 10 patients (17.5%) and in the RCA in four patients (7%). The relationship between CorT and ischemia in the LCX and RCA was significant, but this relationship was not found in the LAD territory. Abnormal angiographic findings of CorT were more evident in the LCX (number of bend angles measured in both systole and diastole and smaller bend angle measured in systole and diastole), which may explain the greatest frequency of ischemia in this territory.

Our study is the first to demonstrate that a specific parameter of vessel tortuosity is related to the presence of myocardial ischemia. The highest number of acute bend angles detected during systole in angiography was related to myocardial ischemia in patients without coronary obstructions. Studies investigating specific changes in coronary geometry and their correlation with myocardial ischemia are missing. Hassan et al.22 created a tortuosity severity index and found that it was a strong predictor of anginal pain among patients with normal coronary arteries, despite a positive stress study, but they did not evaluate the presence of ischemia in the coronary territories, as we did.

The relation of ischemia with CorT was different among the coronary territories. The LAD did not demonstrate an association of CorT with ischemia. Yokota et al.23 studied a group of patients with normal single-photon emission computer-assisted tomography (SPECT) and persistent symptoms using fractional flow reserve (FFR). In this study, they found that the FFR was significantly more abnormal in the LAD, demonstrating that the different amount of myocardium in the coronary territories may create heterogeneous interactions with coronary anatomy and ischemia.23 Myocardial mass subtended by a lesion is an important factor predicting an FFR < 0.80, as demonstrated by Yoon et al.24 New methods of estimating hemodynamic compromise in coronary flow, such as the contrast-flow quantitative flow ratio (cQFR), demonstrated the same type of discrepancies compared with myocardial SPECT measurements.25 We can speculate that the differences in territories supplied by the coronary arteries may explain part of our results because the increased myocardial mass may recruit more collateral vessels in the microcirculation.

One important finding is the need for a more accurate and uniformly accepted definition of CorT to standardize new studies.26 The adoption of more than one angiographic variable beyond the severity of bending angles and the number of bend angles, as well as dynamic measurements in both phases of the cardiac cycle (systole and diastole), is important. This becomes even more significant when we note that coronary angiography makes only two-dimensional measurements of a highly dynamic structure that exists in three dimensions.27 Studies on computational fluid dynamics draw attention to the importance of measurements made by complex mathematical equations that would best explain how pressure distribution occurs along the coronary circulation and the flow within it.28 - 34

Limitations

Our study has some limitations. The first limitation is the small sample size of the study and its retrospective nature ( Figure 4 ). We did not use angiographic information to establish a tortuosity index, which may be proposed in future studies. We did not perform coronary function testing, as it is not routinely used in clinical practice.

Figure 4. Research flowchart; GATED-SPECT: cardiac-gated single-photon emission computer-assisted tomography; MPI: myocardial perfusion imaging; ICA: invasive coronary angiography.

Figure 4

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Conclusions

CorT is associated with myocardial ischemia in selected cases. The number of bend angles assessed by systole in coronary angiography is linked to an increased risk of myocardial ischemia. An individualized analysis of the coronary artery anatomy and its corresponding territory is needed before considering a false-positive myocardial scintigraphy finding in patients with CorT.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by André Estrada, from Universidade Federal Fluminense.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade Federal Fluminense under the protocol number CAAE 55255916.2.0000.5243. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.

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