CAR-T-Zell-basierte Immuntherapien in der Hämatoonkologie

Abstract

Chimeric antigen receptor (CAR)-T-cell-based therapies are a modern pillar in immunotherapy. They show promising response rates in relapsed/refractory B and plasma cell malignancies. Cancer recurrence after initial response and lack of efficacy against solid tumors are key challenges for health care providers, patients, and researchers in the CAR-T cell therapy. Another problem is the currently limited production capacity. Here, we discuss the challenges for this promising therapy as well as possible solutions and recent innovations. With increased use of CAR-T cell therapy, there is growing experience in recognizing and treating acute and chronic side effects. We provide an update on clinical routine and patient management before, during, and after CAR‑T cell therapy.

Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags

• sind Sie mit dem Aufbau chimärer Antigenrezeptoren (CAR) und dem Wirkmechanismus von CAR-T-Zellen vertraut.

• verstehen Sie den klinischen Rahmen und die Indikationen für den Einsatz von CAR-T-Zellen.

• erkennen Sie CAR-T-Zell-vermittelte Komplikationen und kennen deren Therapie.

• kennen Sie die Perspektiven der CAR-T-Zell-Therapie.

Einleitung

In den letzten 5 Jahren haben 6 CAR-T-Zell-Produkte

CAR-T-Zell-Produkte

(CAR chimärer Antigenrezeptor) die Zulassung für einen Einsatz in der Hämatologie erhalten (Tab. 1; [1, 2, 3, 4, 5, 6]). Außerhalb klinischer Studien ist dieser innovative Ansatz

Innovativer Ansatz

bislang Patienten in refraktären oder rezidivierten Erkrankungsstadien verschiedener B‑Zell- und Plasmazellneoplasien vorbehalten. Die zunehmend breitere Verfügbarkeit und Erfahrung mit der Therapie haben zu einer deutlichen Zunahme des Einsatzes in den Indikationen

• diffus-großzelliges B‑Zell-Lymphom (DLBCL),

• akute lymphatische Leukämie (ALL),

• Mantelzelllymphom (MCL),

• follikuläres Lymphom (FL) und

• multiples Myelom (MM)

geführt. Die ungesehen hohen Ansprechraten

Hohe Ansprechraten

in diesem herausfordernden Patientenkollektiv

Herausforderndes Patientenkollektiv

bieten neue Chancen, aber auch Herausforderungen für Kliniker und Forscher. In diesem Beitrag werden sie dargestellt.

Zielantigen	CAR-T-Zell-Produkt	Erkrankung	Zulassungsstudie	Ergebnisse	Nebenwirkung, Grad ≥ 3
CD19	Tisagenlecleucel	B‑ALL	ELIANA, 2018	OS (12 Monate): 76 %	35 % CRS, 10 % neurologische Symptome
		DLBCL	JULIET, 2019	OS (12 Monate): 49 %	23 % CRS, 11,3 % neurologische Symptome
		FL	ELARA, seit 2018	PFS (12 Monate): 67 %	0 % CRS, 3,1 % neurologische Symptome
	Axicabtagen-Ciloleucel	DLBCL	ZUMA‑1, 2017	PFS (12 Monate): 44 %	13 % CRS, 28 % neurologische Symptome
		FL	ZUMA‑5, 2021	Median PFS: 39,6 Monate	7 % CRS, 19 % neurologische Symptome
	Brexucabtagen-Autoleucel	MCL	ZUMA‑2, 2020	PFS und OS (12 Monate, geschätzt): 61 % und 83 %	15 % CRS, 31 % neurologische Symptome
	Lisocabtagen-Maraleucel	DLBCL	TRANSCEND NHL 001, 2020	PFS (12 Monate): 44 %, OS (12 Monate, geschätzt): 58 %	6 % CRS, 10 % neurologische Symptome
		FL Grad 3B
BCMA	Idecabtagen-Vicleucel	MM	KarMMa, 2021	OS (12 Monate): 78 %	5 % CRS, 3 % Neurotoxizität
	Ciltacabtagen-Autoleucel	MM	MMY2001, seit 2018	PFS und OS (28 Monate): 55 % und 70 %	5,2 % CRS, 10,3 % Neurotoxizität

B‑ALL akute lymphatische B‑Zell-Leukämie, BCMA „B-cell maturation antigen“, BTK Bruton-Tyrosinkinase, CRS „cytokine release syndrome“ (Zytokinfreisetzungssyndrom), DLBCL diffus-großzelliges B‑Zell-Lymphom, FL follikuläres Lymphom, MCL Mantelzelllymphom, MM multiples Myelom, OS „overall survival“ (Gesamtüberleben), PFS „progression-free survival“ (progressionsfreies Überleben)

Fallbeispiel – Patientenvorstellung

Ein 78-jähriger Patient stellt sich in Ihrer hämatoonkologischen Ambulanz vor. Er beklagt eine Schwellung seines linken Beins sowie eine ausgeprägte generalisierte Lymphadenopathie, führend inguinal links. Bei dem Patienten ist bereits 2 Jahre zuvor dieselbe Symptomatik aufgetreten; hier wurde ein DLBCL im Stadium IIA mit inguinalem und parailiakalem Befall (International Prognostic Index [IPI] I: Alter) diagnostiziert. An Vorerkrankungen finden sich ein Zustand nach Prostatakarzinom (R0) vor 13 Jahren, eine Leistenhernienoperation rechts im selben Jahr sowie eine höhergradige Stenose einer A. carotis interna. Der Patient berichtet über einen altersentsprechend sehr guten Allgemeinzustand. Nach 6 komplikationslosen Zyklen Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin (= Hydroxydaunorubicin), Vincristin und Prednisolon (R-CHOP) und einer Komplettremission (CR) kam es zu einem Frührezidiv. Dieses wurde bis vor 5 Monaten mit Tafasitamab/Lenalidomid therapiert. Auch hier zeigte sich eine CR. Die von Ihnen nach der Vorstellung veranlasste Positronenemissionstomographie-Computertomographie zeigt nun ein Rezidiv im Ann-Arbor-Stadium IV mit einem hoch-intermediären IPI von 3 (aufgrund von hohem Alter, erhöhter Laktat-Dehydrogenase und ausgedehntem Stadium). Sie besprechen mit dem Patienten eine Therapie mit einem CAR-T-Zell-Produkt gegen den auf DLBCL-Zellen hoch exprimierten Rezeptor CD19.

Chimäre Antigenrezeptoren

Durch Expression von CAR in genmodifizierten T‑Lymphozyten

Genmodifizierte T‑Lymphozyten

(CAR-T-Zellen) ist es möglich, Tumorzellen mit einer spezifischen Antigenexpression zu erkennen und über die direkt zytotoxische Wirkung

Zytotoxische Wirkung

der T‑Zellen anzugreifen. Über die Fähigkeit zur Vermittlung einer systemischen Immunantwort

Systemische Immunantwort

können sie auch in der Kontrolle von Tumorerkrankungen von Bedeutung sein. CAR sind synthetische Rezeptoren, die Eigenschaften von monoklonalen Antikörpern

Monoklonale Antikörper

wie auch von T‑Zell-Rezeptoren

T‑Zell-Rezeptoren

aufweisen. CAR sind modular aufgebaut (Abb. 1). Sie weisen

• eine Antigenbindedomäne,

• eine Hinge-Region,

• eine Transmembrandomäne sowie

• eine oder mehrere intrazelluläre Signaldomänen

auf.

Die Spezifität der CAR-T-Zelle wird über die extrazellulär gelegene Bindedomäne definiert. Diese ist in der Regel dem Bau eines monoklonalen Antikörpers entlehnt. Das Ziel ist nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip

Schlüssel-Schloss-Prinzip

ein auf dem Zieltumor vorkommendes Antigen. Die Hinge-Region (deutsch: Scharnier) ist ebenfalls extrazellulär gelegen und erlaubt der CAR-Bindedomäne, das Antigen zu erreichen und zu binden. Die intrazellulären Signaldomänen vermitteln die T‑Zell-Aktivierung. Alle bis heute klinisch zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte verwenden CAR der sogenannten zweiten Generation

Zweite Generation

. Diese zeichnen sich neben der CD3ζ-Untereinheit

CD3ζ-Untereinheit

des T‑Zell-Rezeptors durch eine zusätzliche, meist von CD28 oder 4‑1BB abgeleitete, kostimulatorische Einheit

Kostimulatorische Einheit

aus, die Überleben und Funktion verbessern.

Merke

CAR-T-Zellen sind in der Regel patienteneigene, mit einem synthetischen Rezeptor ausgestattete T‑Zellen. Das Wirkprinzip von CAR-T-Zellen beruht auf der Bindung des CAR an ein definiertes Antigen auf der Tumorzelloberfläche, woraufhin es zu einer Aktivierung der CAR-T-Zelle und in der Folge zur Eliminierung der Tumorzellen kommt. Nebenwirkungen können unter anderem aus der Expression des Zielantigens auf gesunden Zellen oder aus einer überschießenden Immunreaktion nach CAR-T-Zell-Aktivierung resultieren.

Herstellung von CAR-T-Zellen

Fortsetzung Fallbeispiel

Nach Rücksprache mit der Krankenkasse besteht eine Kostendeckung der Therapie und Sie sichern sich im Onlineportal des Herstellers einen Produktionsslot. Trotz seiner Erkrankung schätzen Sie Ihren Patienten als ausreichend stabil für eine Leukapherese und anschließende Bridging-Chemotherapie ein. Bereits am Tag der Aufnahme ins Krankenhaus erfolgt die Leukapherese über 2 großlumige kubitale Zugänge. Bei schlechtem Gefäßstatus hätte diese über einen Shaldon-Katheter erfolgen können. Die Transfusionsmediziner teilen Ihnen mit, dass genügend Leukozyten vom Patienten gesammelt werden konnten. Sie wissen, dass Versand, Herstellung und Prüfung bis zur Einsatzbereitschaft des CAR-T-Zell-Produkts etwa 4 Wochen in Anspruch nehmen werden. Aufgrund einer progredienten Lymphadenopathie mit schmerzhafter ödematöser Beinschwellung sowie konstitutionellen Symptomen entschließen Sie sich zu einer Bridging-Therapie mit Polatuzumab, Bendamustin und Rituximab.

Herstellungsverfahren

Da die Produktionskapazitäten

Produktionskapazitäten

begrenzt sind, muss vor Planung der Therapie eine Rücksprache mit dem Hersteller erfolgen. Für die Gewinnung einer ausreichenden T‑Zell-Zahl

Ausreichende T‑Zell-Zahl

sind in der Regel geringe Lymphozytenkonzentrationen ausreichend, gegebenenfalls muss aber eine 2‑zeitige Apherese

2‑zeitige Apherese

erfolgen. Das Aphereseprodukt wird in ein spezialisiertes Labor

Spezialisiertes Labor

des CAR-T-Zell-Herstellers geliefert. Dort werden die T‑Zellen aufgereinigt und aktiviert, durch Gentransfer mittels retro- oder lentivirale Vektoren mit dem CAR ausgerüstet, expandiert und anschließend eingefroren. Bis zur Freigabe der CAR-T-Zellen erfolgt eine umfassende Testung

Umfassende Testung

, ob alle Spezifikationen

Spezifikationen

des Produkts erfüllt sind. Diese umfassen unter anderem eine genügende Anzahl CAR-exprimierender T‑Zellen und Sterilität. Erfolgt die Produktfreigabe, werden die CAR-T-Zellen an das Behandlungszentrum zurückgesandt.

Jeder Schritt der Produktion unterliegt den strengen Auflagen der „good manufacturing practice“ (GMP

GMP

). Die Herstellung gelingt in der klinischen Praxis in der Regel sehr gut: Real-world-Daten zeigen, dass in 94 % der Fälle beim ersten Versuch ein CAR-T-Zell-Produkt hergestellt werden kann [7]. Das Zeitintervall

Zeitintervall

, das zur Herstellung und für den Transport benötigt wird, kann für den Kliniker allerdings ein Problem darstellen: Die oft refraktären Erkrankungen können schwer und nur mit intensiver Chemotherapie zu kontrollieren sein, bis die CAR-T-Zellen verfügbar sind. Zudem ist für die Gabe von CAR-T-Zellen ein ausreichend guter Allgemeinzustand

Allgemeinzustand

erforderlich. Vor allem Verschlechterungen der Organfunktion oder Infektionen können das Outcome der Therapie beeinträchtigen.

Merke

Der Einsatz von CAR-T-Zell-Produkten bedarf einer guten zeitlichen Planung und ist von den Produktionskapazitäten der Hersteller abhängig. Die Herstellung von Produkten, die alle Spezifikationen erfüllen, gelingt in den meisten Fällen.

Gabe und Verträglichkeit von CAR-T-Zellen

Fortsetzung Fallbeispiel

Das CAR-T-Zell-Produkt kommt zum geplanten Zeitpunkt in der Apotheke des Klinikums an und wird dort zunächst gelagert, bis Sie alle Unterlagen auf deren Richtigkeit überprüft haben. Der Patient hat sich inzwischen gut von der Bridging-Therapie erholt. Sie nehmen den Patienten zeitnah auf Station auf und teilen ihm mit, er solle hierfür je nach Verträglichkeit mindestens 3 Wochen Aufenthalt einplanen. Vor der Verabreichung der CAR-T-Zellen erfolgt eine 3‑tägige lymphozytendepletierende Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid. Drei Tage nach Ende der Chemotherapie erfolgt die komplikationslose Infusion der CAR-T-Zellen über einen zentralvenösen Katheter (ZVK).

Infusion der CAR-T-Zellen

Mit der lymphozytendepletierenden Therapie

Lymphodepletierende Therapie

sollen das Anwachsen und die Vermehrung der CAR-T-Zellen im Körper begünstigt werden. Hierfür wird in der Regel eine Kombination aus Cyclophosphamid

Cyclophosphamid

und Fludarabin

Fludarabin

eingesetzt. Die Infusion der CAR-T-Zellen soll frühestens 3 Tage, höchstens aber 3 Wochen nach der Lymphozytendepletion erfolgen.

In der Praxis werden die meisten CAR-T-Zell-Produkte in flüssigem Stickstoff (−196 °C) verschickt und gelagert. Damit die Zellen das Einfrieren überleben, wird dem Einfriermedium Dimethylsulfoxid

Dimethylsulfoxid

(DMSO) zugesetzt. DMSO kann ausgeprägte Kreislaufreaktionen

Ausgeprägte Kreislaufreaktionen

und Allergien

Allergien

verursachen; unter anderem aus diesem Grund müssen Patienten während und nach der Infusion der CAR-T-Zellen überwacht werden. Höhergradige infusionsbedingte Reaktionen werden jedoch selten beobachtet. Zur Prophylaxe einer Reaktion werden in der Regel im Vorfeld Paracetamol

Paracetamol

und Antihistaminika

Antihistaminika

verabreicht. Die Infusion ist von niedrigem Volumen und soll möglichst zügig nach dem Auftauen noch kalt erfolgen. Für eine sichere Transfusion

Sichere Transfusion

ohne Möglichkeit eines Paravasats erfolgt die Gabe meist über einen ZVK. Ein zentralvenöser Zugang ist zudem oft hilfreich für das Management von Komplikationen, die nach CAR-T-Zell-Infusion auftreten können. Einen Überblick über das CAR-T-Zell-Herstellungsverfahren von der Apherese bis zur Infusion gibt Abb. 2.

Merke

Die CAR-T-Zell-Gabe erfolgt innerhalb eines definierten Zeitfensters nach einer lymphozytendepletierenden Chemotherapie. Infusionsreaktionen nach der Applikation eines CAR-T-Zell-Produkts treten nur selten auf.

Nebenwirkungsmanagement

Fortsetzung Fallbeispiel

Die Applikation der CAR-T-Zellen wird von Ihrem Patienten gut vertragen. Eine neurologische Untersuchung zur Erhebung des Status vor CAR-T-Zell-Infusion zeigt lediglich einen leichten Tremor. Nach 3 Tagen entwickelt der Patient Fieber bis 38,7 °C und einen Sauerstoffbedarf in Ruhe von 2 bis 3 l/min. Sie entscheiden sich aufgrund der bestehenden Leukopenie für eine kalkulierte antibiotische Therapie mit Piperacillin/Tazobactam. Hinweise auf einen infektiösen Fokus ergeben sich in der diagnostischen Aufarbeitung allerdings nicht. Daher erfolgen bei Verdacht auf ein Zytokinfreisetzungssyndrom („cytokine release syndrome“ [CRS]) nach Persistenz unter konsequenter Fiebersenkung ein intensiviertes Monitoring der Vitalparameter 2‑stündlich sowie eine neurologische Evaluation 4‑mal täglich. Noch am selben Tag erfolgt die therapeutische Gabe des IL-6 Rezeptorantagonisten von Tocilizumab. Hieraufhin sistiert das Fieber.

Sechs Tage nach Transfusion fällt der Patient jedoch mit verlangsamter Sprache, verschlechtertem Schriftbild in der täglichen Schriftprobe und verstärktem Tremor auf. Am folgenden Tag zeigt er eine Hypotonie und leidet unter Wortfindungsstörungen sowie Apraxie. In der neurologischen Evaluation mit Erhebung des ICE-Scores (Tab. 3) erreicht er nur 6 Punkte. So ist er zwar voll orientiert (4 Punkte), kann jedoch nur einen von 3 gezeigten Gegenständen benennen (1 Punkt) und auf Aufforderung 2 Finger zeigen (1 Punkt). Seinen Standardsatz kann er nicht mehr zu Papier bringen. Auch am Rückwärtszählen von 100 in 10er-Schritten scheitert er. Die neurologische Umfelddiagnostik inklusive kranialer Magnetresonanztomographie, Lumbalpunktion und Elektroenzephalographie verbleibt unauffällig und ohne Hinweise auf eine infektiöse Genese. Sie entscheiden sich daher bei Verdacht auf ein zweitgradiges immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) mit CRS nach Ausschluss alternativer Ursachen für eine Glukokortikoidtherapie (10 mg i.v.) und die erneute Gabe von Tocilizumab. Hierunter stabilisiert sich der Zustand des Patienten. Die psychomotorische Verlangsamung sistiert nach 6 Tagen. Drei Tage später ist er weiterhin blutdruckstabil und fieberfrei, die Antibiotikagabe kann beendet werden. Physiotherapeutische Maßnahmen führen zu einer zügigen Wiederherstellung der Alltagsfähigkeiten; das Blutbild normalisiert sich zügig.

Stadium	ICE-Scorea	Motorik	Bewusstsein	Krampfanfälle	Zerebrale Bildgebung
I	7–9	Keine Auffälligkeiten	Keine Bewusstseinsstörung	Keine	Keine Auffälligkeiten
II	3–6	Keine Auffälligkeiten	Reaktion auf Ansprache	Keine	Keine Auffälligkeiten
III	0–2	Keine Auffälligkeiten	Reaktion auf taktilen Reiz	Rascher Anfall oder auffällige EEG	Hirnödem
IV	Kein Test durchführbar	Hemi- oder Paraparese	Stupor oder Koma	Lebensbedrohlich (Dauer > 5 min), repetitiv oder weiterhin auffällige EEG	Hirnödem und Zeichen eines erhöhten Hirndrucks

^aDer ICE-Score stellt ein Bewertungsschema für den Schweregrad einer möglichen Enzephalopathie nach CAR-T-Zell-Transfusion dar. Dabei werden alle 12 h Fähigkeiten wie Orientierung, Konzentration und konstanter Schreibstil überprüft. Im Detail sieht der Test wie folgt aus (maximal erreichbare Punktzahl 10 Punkte): Benennen von Jahr, Monat, Stadt und Krankenhaus (je 1 Punkt); Erkennen und Benennen von 3 Gegenständen (je 1 Punkt); Schreiben eines Standardsatzes (1 Punkt); Rückwärtszählen von 100 auf 10 in 10er-Schritten (1 Punkt); Durchführen einer Geste (beispielsweise 2 Finger zeigen, Stirn runzeln, Zunge herausstrecken; 1 Punkt; [11])

CAR chimärer Antigenrezeptor, EEG Elektroenzephalographie, ICE immuneffektorzellassoziierte Enzephalopathie

Zytokinfreisetzungssyndrom

Ein CRS ist die häufigste Komplikation in den ersten 2 Wochen nach CAR-T-Zell-Therapie. Es beruht auf der Aktivierung der CAR-T-Zellen, die Effektorzytokine

Effektorzytokine

ausschütten. Diese führen zu einer Aktivierung des Monozytensystems

Monozytensystem

, das zu dem folgenden Zytokinsturm

Zytokinsturm

beiträgt [8]. Laborchemisch ist eine Erhöhung von C‑reaktivem Protein, Interleukin‑1, Interleukin‑6 und Ferritin zu beobachten. Je nach Produkt schwankt die Häufigkeit des Auftretens eines CRS zwischen 30 und 100 %. Es wird in 4 Grade eingeteilt (Tab. 2), wobei ein höhergradiges CRS (≥ Grad 3) nur in 5–30 % aller Fälle auftritt. Die Symptome können durch die Gabe des Interleukin-6-Rezeptor-Antagonisten Tocilizumab

Tocilizumab

unterbunden werden. Alternative Substanzen wie Siltuximab und Anakinra befinden sich aktuell in der Prüfung. Glukokortikoide werden aufgrund einer möglichen Abschwächung der Wirkung von CAR-T-Zellen mit negativem Einfluss auf die Prognose nur bei höhergradigem CRS empfohlen [9, 10]. Eine Richtlinie zur Therapie ist in Abb. 3 gezeigt.

Stadium	Körpertemperatur	Hypotonie	Hypoxie
I	> 38 °C ohne Infektfokus	Keine	Keine
II	> 38 °C ohne Infektfokus	Kein Einsatz von Vasopressoren	Moderater Sauerstoffbedarf (< 6/min)
III	> 38 °C ohne Infektfokus	Einsatz eines oder mehrerer Vasopressoren	Hoher Sauerstoffbedarf (> 6/min)
IV	> 38 °C ohne Infektfokus	Einsatz mehrerer Vasopressoren	CPAP-Beatmung oder Intubation

Neben dem ASTCT CRS Consensus Grading gibt es noch weitere Möglichkeiten, beispielsweise das Grading der Universität von Pennsylvania nach Davila et al. [12] oder auch die CARTOX Scale nach Neelapu et al. [13], die eine potenzielle Organtoxizität der CAR-T-Zellen in die Beurteilung der Schweregrade einfließen lassen. Die potenzielle Organtoxizität kann beispielsweise mithilfe der CTCAE v5.0 eingeschätzt werden

ASTCT American Society for Transplantation and Cellular Therapy, CAR chimärer Antigenrezeptor, CARTOX „chimeric antigen receptor T‑cell therapy-associated toxicity“, CPAP „continuous positive airway pressure“, CRS „cytokine release syndrome“ (Zytokinfreisetzungssyndrom), CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

Ein ICANS ist eine weitere Komplikation nach CAR-T-Zell-Therapie und tritt je nach Produkt in 12–55 % der Fälle etwa eine Woche bis zu einen Monat nach CAR-T-Zell-Gabe auf. Ursächlich ist eine erhöhte Endothelpermeabilität

Erhöhte Endothelpermeabilität

infolge der systemischen Entzündungsreaktion [14]. Daher geht es häufig mit Pleura- und Perikardergüssen und Anasarka einher. Führend ist jedoch die neurologische Symptomatik

Neurologische Symptomatik

, vermutlich auf dem Boden einer Störung der Blut-Hirn-Schranke: Die möglichen Symptome reichen von Kopfschmerzen bis zu Halluzinationen und Krampfanfällen. Eine höhergradige Ausprägung tritt in unter 5 % der Fälle auf. Leitlinien empfehlen die tägliche Durchführung einer Schriftprobe

Schriftprobe

, bei der die Patienten wiederholt denselben Satz zu Papier bringen. Eine Veränderung des Schriftbilds geht meist konkreten Symptomen voraus und hat, anders als unspezifische Symptome wie Kopfschmerzen und Tremor, eine gute Aussagekraft. Risikofaktoren für ein schweres ICANS sind neurologische Vorerkrankungen sowie ein höhergradiges CRS. In Tab. 3 ist das ICANS-Grading

ICANS-Grading

beschrieben. Die Therapie erfolgt beim isolierten ICANS in erster Linie mit Steroiden

Steroide

, bei begleitendem CRS zusätzlich mit Tocilizumab (Abb. 4). Gegebenenfalls ist eine Eskalation oder Mehrfachgabe der Medikation notwendig, da ein ICANS auch erst nach Abklingen eines CRS auftreten kann.

Komplikationen nach Entlassung

Auch nach Entlassung sollen die Patienten in zunächst wöchentlichen Abständen

Wöchentliche Abstände

anamnestisch befragt sowie klinisch und laborchemisch untersucht werden. Bislang wurde von

• spät einsetzendem CRS/ICANS,

• Makrophagenaktivierungssyndromen,

• gehäuften Infektionen und

• Tumorlysesyndromen

berichtet. Insbesondere prolongierte Zytopenien

Prolongierte Zytopenien

und Hypogammaglobulinämien

Hypogammaglobulinämien

mit Infekthäufungen werden oft beobachtet. Ursache für Letztere ist die B‑Zell-gerichtete sogenannte On-target- und Off-tumor-Aktivität der CAR-T-Zellen. Der CAR-HEMATOTOX-Score bietet eine Hilfestellung zur Vorabstratifizierung des Risikos einer andauernden Neutropenie [16]. Insgesamt hat sich in den letzten Jahren in der klinischen Praxis eine gute Kontrollierbarkeit der immunvermittelten Nebenwirkungen gezeigt, während Zytopenien und Infektionen als (Langzeit‑)Komplikationen weiterhin größere Herausforderungen darstellen können. Prolongierte Neutropenien treten bei etwa jedem dritten Patienten nach CAR-T-Zell-Therapie auf. Um dem erhöhten Infektionsrisiko von ausgeprägten Neutropenien zu begegnen, kann nach CAR-T-Zell-Gabe der granulozytenkoloniestimulierende Faktor

Granulozytenkoloniestimulierender Faktor

(G-CSF) appliziert und damit die Aplasiezeit verkürzt werden. Ebenfalls werden Impfungen

Impfungen

gegen Influenza und „severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2“ (SARS-CoV-2) mindestens 2 Wochen vor oder 3 Monate nach CAR-T-Zell-Therapie empfohlen. Falls notwendig, sollen inaktivierte Vakzinen erst nach 6 Monaten, Lebendimpfstoffe 1 Jahr nach Therapie verabreicht werden.

Aufgrund der Möglichkeit später neurologischer Symptome besteht nach einer CAR-T-Zell-Therapie ein mindestens 2‑monatiges Fahrverbot

Fahrverbot

. Die Therapeuten sollen laut der European Medicines Agency (EMA) eine Langzeitnachbeobachtung

Langzeitnachbeobachtung

durchführen, da der Gentransfer zur Herstellung von CAR-T-Zellen möglicherweise Sekundärmalignome

Sekundärmalignome

bedingen kann [6, 17]. In Abb. 5 sind die häufigsten Komplikationen der CAR-T-Zell-Therapie zusammengefasst. Die European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) und die European Hematology Association (EHA) haben Richtlinien für die Praxis zusammengefasst; auch von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) wurden Leitlinien für den klinischen Einsatz und das Management von Nebenwirkungen bei der CAR-T-Zell-Therapie veröffentlicht [15].

Merke

Bedeutende akute Nebenwirkungen einer CAR-T-Zell-Therapie – CRS und ICANS – sind immunologisch vermittelt. Die spezifische Behandlung erfolgt je nach Manifestation und Schweregrad mit Tocilizumab und/oder Glukokortikoiden.

Herausforderungen der CAR-T-Zell-Therapie und Ausblick

Fortsetzung Fallbeispiel

Nach 21 Tagen Krankenhausaufenthalt erfolgt die Entlassung des Patienten von der Station in die ambulante Weiterbetreuung. Der Patient kann optimistisch in die Zukunft blicken: Die Studiendaten berichten ein progressionsfreies Überleben („progression-free survival“ [PFS]) von 65 % nach einem Jahr. Im ersten Staging nach 3 Monaten zeigt sich eine CR, was seine Aussichten weiter verbessert.

Insgesamt gab es seit der Zulassung des ersten CAR-T-Zell-Produkts 2017 bedeutende Fortschritte. Ungenügendes Ansprechen, Rezidive und begrenzte Therapiekapazitäten stellen die Behandler aber weiterhin immer wieder vor therapeutische und organisatorische Herausforderungen.

Strategien zur Verbesserung des Ansprechens

So zeigt sich für alle Indikationen, dass die Ansprechdauer

Ansprechdauer

in vielen Fällen noch nicht zufriedenstellend ist. Beispielsweise ergab sich für die CD19-gerichtete Therapie mit Tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel

eine Ansprechrate von 52 % bei einem 1‑Jahres-PFS von 64,9 % beim DLBCL [18] und eine Ansprechrate von 85,6 % bei einem 1‑Jahres-PFS von 70,5 % für das FL [19]. Die weiteren CD19-gerichteten Therapien zeigen für andere Patientenpopulationen etwas bessere Daten [3, 4, 20]. Für die beim mehrfach rezidivierten oder refraktären MM zugelassene B‑cell-maturation-antigen(BCMA)-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie mit Idecabtagen-Vicleucel

Idecabtagen-Vicleucel

wurde ein mittleres PFS von 10 Monaten gezeigt [21]. Dies ist zwar vor dem Hintergrund der beeindruckenden Ansprechrate bei diesem schwer zu behandelnden Patientenkollektiv vielversprechend, offenbart aber weiterhin die Notwendigkeit der Entwicklung effektiverer CAR-T-Zell-Produkte und Therapieschemata. Tab. 1 gibt einen Überblick über Patientenkollektive und Ansprechraten der einzelnen Produkte.

Ein möglicher Ansatzpunkt für die Verbesserung der Effektivität ist ein früherer Einsatz

Früherer Einsatz

von CAR-T-Zell-Therapien im Therapieverlauf. So finden aktuell Studien zum Einsatz von CAR-T-Zellen in früheren Therapielinien statt. Die vorläufigen Ergebnisse sind vielversprechend. Beispielsweise wurden unter Einsatz von BCMA-gerichteten CAR-T-Zellen nach 1–3 vorangegangenen Therapielinien eine Ansprechrate von 95 % und ein 12-Monats-PFS von 90 % erreicht [22]. Im Vergleich hierzu hatte sich nach mehr als 3 vorangegangen Therapielinien ein 12-Monats-PFS von 75 % gezeigt [23, 24]. Auch die Qualität von CAR-T-Zell-Produkten scheint mit einem möglichst frühen Zeitpunkt der Herstellung zu korrelieren. Dies spricht dafür, dass sowohl die Gewinnung von T‑Zellen als auch eine CAR-T-Zell-Therapie möglichst früh erfolgen sollten [25].

Überwindung einer Tumorresistenz gegen CAR-T-Zellen

Auf molekularer Ebene ist ein „antigen escape“

„Antigen escape“

, also der Verlust des Zielantigens auf den Tumorzellen unter evolutionärem Druck, eine große Herausforderung in der CAR-T-Zell-Therapie. So zeigt sich ein Antigenverlust beispielsweise bei bis zu 70 % aller CD19-CAR-T-Zell-resistenten Patienten [26]. Dieses Problem könnte mithilfe von CAR-T-Zellen, die gegen mehrere Antigene gleichzeitig gerichtet sind, angegangen werden. So können beispielsweise zwei CAR-Konstrukte in eine Zelle eingebracht oder aber ein einzelner CAR mit Spezifität für zwei verschiedene Tumorantigene

Verschiedene Tumorantigene

eingesetzt werden, zum Teil bereits mit großem Erfolg [27].

Ein weiteres Problem, das meist ein Tumorrezidiv bei erhaltener Zielantigenexpression erklären kann, ist die fehlende Persistenz

Fehlende Persistenz

effektiver CAR-T-Zellen. Lösungsansätze, um den mit der Zeit rückläufigen CAR-T-Zell-Konzentrationen zu begegnen, könnten eine Modifikation der Zusammensetzung des Produkts, etwa in einem definierten CD4⁺/CD8⁺-Verhältnis, die Erhöhung von T‑Zellen mit einer höheren Proliferationskapazität oder eine verbesserte Kostimulation sein [28, 29].

Patienten mit refraktärer oder rezidivierender Erkrankung nach CAR-T-Zell-Therapie sind für Therapeuten eine große Herausforderung. Zu den möglichen Therapieoptionen gehört eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation

Stammzelltransplantation

im Falle eines noch guten Allgemeinzustands; bei nicht hochdosisfähigen Patienten kommen Immunchemotherapien

Immunchemotherapien

oder der Einsatz bispezifischer Antikörper

Bispezifische Antikörper

in Betracht.

Auch solide Tumoren

Solide Tumoren

stellen die CAR-T-Zell‑Technologie vor eine große Herausforderung. Stärker als hämatologische Neoplasien sind sie durch eine immunsuppressive Mikroumgebung

Immunsuppressive Mikroumgebung

geschützt. Dieses Hindernis könnte durch das Ausschalten immunsuppressiver Signale, die Sekretion stromadegradierender Enzyme oder eine verstärkte Migration umgangen werden [30]. Bislang ist jedoch noch kein CAR-T-Zell-Produkt in der Indikation eines soliden Tumors zugelassen.

In Abb. 6 sind die wichtigsten Mechanismen gezeigt, die eine Resistenz gegen die Aktivität von CAR-T-Zellen bedingen.

Verbesserung der Verfügbarkeit von CAR-T-Zellen und der CAR-T-Zell-Therapie

Bislang werden CAR-T-Zell-Therapien nur in spezialisierten Zentren

Spezialisierte Zentren

angeboten. Kriterien für die sichere Anwendung wurden von der DGHO formuliert [31].

Infrage kommen insbesondere Patienten mit refraktärer Erkrankung und Patienten, die bereits eine oder mehrere Therapielinien durchlaufen haben und sich mit einem Rezidiv vorstellen. Ein guter Allgemeinzustand

Guter Allgemeinzustand

ist Voraussetzung für die Durchführung der Therapie. Die Zulassungen sind von Produkt zu Produkt verschieden und in Tab. 1 aufgeführt. Die Besprechung auch externer Patienten in einem interdisziplinären Tumorboard

Interdisziplinäres Tumorboard

hat sich hier als hilfreich erwiesen. Viele Zentren bieten auch CAR-T-Zell-Programme im Rahmen von Studien an.

Durch eine verbesserte Vernetzung im Rahmen zentrumsübergreifender Besprechungen

Zentrumsübergreifende Besprechungen

können mehr für eine CAR-T-Zell-Therapie geeignete Patienten früher identifiziert werden. So können sinnvolle Priorisierungen

Priorisierungen

vor dem Hintergrund der aktuell noch eingeschränkten Herstellungskapazitäten erfolgen.

Eine weitere Herausforderung ist die Herstellung der CAR-T-Zell-Produkte. Zum einen kann durch eine späte Indikationsstellung

Späte Indikationsstellung

die Gewinnung von Zellen bei vorbehandelten Patienten erschwert sein, was auch weiterhin ein Produktionsversagen im einstelligen Prozentbereich bedingt. Zum anderen kann durch späten Apheresezeitpunkt

Später Apheresezeitpunkt

und mangelnde T‑Zell-Fitness

Mangelnde T‑Zell-Fitness

im Ausgangsmaterial ein weniger wirksames Produkt resultieren. Daher wird aktuell an universellen allogenen T‑Zell-Produkten

Allogene T‑Zell-Produkte

gearbeitet. Diese umgehen das Problem der Produktion und könnten auch eine schnellere Verfügbarkeit und höhere Produktionsfrequenz bieten. Dies hat das Potenzial, die aktuell noch sehr hohen Therapiekosten zu senken und die Produktionskapazitäten zu steigern.

Optimierung des CAR-Designs zur Verbesserung von Wirksamkeit und Verträglichkeit

Im Hinblick auf die CAR-T-Zell-vermittelte Toxizität konnte gezeigt werden, dass eine Optimierung der CAR-Struktur

CAR-Struktur

mit Modifikation der Transmembran- und Hinge-Region eine Verminderung der Toxizität bewirken kann [32]. Auch hinsichtlich einer Minderung der sogenannten Off-tumor-Toxizität

Off-tumor-Toxizität

gibt es Fortschritte durch Verbesserung der Spezifität von CAR. Durch die Identifizierung tumorspezifischer posttranslationaler Modifikationen können gesunde Zellen, die ähnliche Rezeptoren exprimieren, von der CAR-T-Zell-Aktivität ausgenommen werden.

In neuere CAR-T-Zellen wird oft zusammen mit dem CAR ein sogenanntes Suizidgen

Suizidgen

eingebracht. Damit können die Zellen im Patienten notfalls selektiv in die Apoptose geführt werden, die CAR-T-Zellen gehen hierbei ausnahmslos verloren [33]. Um das Produkt zu schützen, werden jedoch aktuell präklinisch Substanzen erprobt, die die T‑Zell-Aktivierung nur vorübergehend unterbinden, um nach gebesserter Symptomatik wieder eine Aktivität der CAR-T-Zellen zu erlauben [31, 34].

Dies verdeutlicht die aktuell noch bestehenden Probleme, aber auch die zahlreichen Möglichkeiten der zellbasierten Immuntherapie. Für viele Onkologen stellt sich insbesondere die Frage nach der optimalen Sequenz

Optimale Sequenz

, zumal andere Immuntherapeutika wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und bispezifische T‑Zell-aktivierende Antikörper („bispecific T cell engagers“ [BiTE]) ebenfalls verfügbar sein werden. Aktuell sind weltweit über 1000 klinische Studien mit CAR-T-Zellen registriert [17].

Merke

Bislang werden CAR-T-Zellen mit beachtlichem Erfolg bei Patienten in gutem Allgemeinzustand nach Versagen vorausgegangener Therapielinien eingesetzt. Es wird eine weiter verbesserte Wirksamkeit in früheren Linien erwartet. Die CAR-T-Zell-Therapien müssen sich jedoch erst noch in klinischen Studien mit den etablierten Therapien bezüglich des langfristigen Gesamtüberlebens messen – auch in Therapiesequenz. Das Potenzial für eine höhere Effektivität und Sicherheit ist hoch.

Fazit für die Praxis

• CAR-T-Zellen (CAR chimärer Antigenrezeptor) sind eine attraktive Form der zielgerichteten Immuntherapie mit dem Potenzial, durch eine einmalige Behandlung lang anhaltende Remissionen zu erzielen.

• Mit wachsender klinischer Erfahrung lassen sich CAR-T-Zell-vermittelte Nebenwirkungen zunehmend gut kontrollieren.

• Strategien, um die Remissionsdauer nach CAR-T-Zell-Therapie zu verbessern, befinden sich derzeit in klinischer und präklinischer Entwicklung.

Abkürzungen

ALL

Akute lymphatische Leukämie

BCMA

„B-cell maturation antigen“

BiTE

„Bispecific T cell engager“ (bispezifischer T‑Zell-aktivierender Antikörper)

CAR

Chimärer Antigenrezeptor

CR

Komplettremission

CRS

„Cytokine release syndrome“ (Zytokinfreisetzungssyndrom)

DGHO

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie

DLBCL

Diffus-großzelliges B‑Zell-Lymphom

DMSO

Dimethylsulfoxid

EBMT

European Society for Blood and Marrow Transplantation

EHA

European Hematology Association

EMA

European Medicines Agency

FL

Follikuläres Lymphom

G‑CSF

Granulozytenkoloniestimulierender Faktor

GM-CSF

Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor

GMP

„Good manufacturing practice“

ICANS

Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

ICE

Immuneffektorzellassoziierte Enzephalopathie

IFN‑γ

Interferon‑γ

IL

Interleukin

IPI

International Prognostic Index

MCL

Mantelzelllymphom

MHC

„Major histocompatibility complex“ (Haupthistokompatibilitätskomplex)

MM

Multiples Myelom

OS

„Overall survival“ (Gesamtüberleben)

PFS

„Progression-free survival“ (progressionsfreies Überleben)

SARS-CoV‑2

„Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2“

TNF‑α

Tumor-Nekrose-Faktor α

CME-Fragebogen

In welcher Indikation sind CAR-T-Zell-Produkte (CAR chimärer Antigenrezeptor) bislang nicht zugelassen?

Multiples Myelom

Akute lymphatische Leukämie

Mantelzelllymphom

Diffus-großzelliges B‑Zell-Lymphom

Anaplastisch-großzelliges T‑Zell-Lymphom

Welche Aussage zur Funktion von CAR-T-Zellen (CAR chimärer Antigenrezeptor) ist richtig?

Die aktuell zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte enthalten entweder T‑Helferzellen oder zytotoxische T‑Zellen.

Die Effektivität von CAR-T-Zellen ist abhängig vom „major histocompatibility complex“ (MHC).

Das Überleben von CAR-T-Zellen wird bei CAR der zweiten Generation durch eine kostimulatorische Einheit wie z. B. CD28 verbessert.

Die aktuell zugelassenen CD19-CAR-T-Zell-Produkte erkennen immer mehrere Epitope des Zielantigens.

CAR-T-Zellen sterben wenige Wochen nach der Infusion vollständig ab.

Welche Aussage zur Herstellung der aktuell zugelassenen CAR-T-Zell-Therapien (CAR chimärer Antigenrezeptor) ist richtig?

Die genetische Information für den CAR wird über Lenti- oder Retroviren in die T‑Zellen eingebracht.

Die Herstellung der zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte gelingt nur in ca. 80 % der Fälle.

Die Testungen gemäß „good manufacturing practice“ (GMP) schließen eine maligne Transformation der T‑Zellen aus.

Von der Entnahme der T‑Zellen bis zur Rückgabe der aktuell zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte vergehen nur wenige (5–8) Tage.

Einmal produzierte CAR-T-Zellen können auch für andere Patienten verwendet werden.

Welche Aussage zur Verabreichung von CAR-T-Zellen (CAR chimärer Antigenrezeptor) ist falsch?

Vor der Gabe von CAR-T-Zellen erfolgt eine lymphozytendepletierende Chemotherapie, um die Expansion der CAR-T-Zellen zu begünstigen.

Die CAR-T-Zell-Applikation erfolgt in einem definierten Zeitintervall nach einer sogenannten lymphozytendepletierenden Therapie. Das Zeitintervall variiert je nach Produkt zwischen 2–3 Tagen und 7–28 Tagen.

Das Volumen einer CAR-T-Zell-Infusion beträgt aufgrund der schlechten Löslichkeit von Dimethylsulfoxid (DMSO) in der Regel insgesamt 1–2 l und muss über 12–24 h erfolgen.

Zur Prophylaxe einer möglichen Reaktion auf Dimethylsulfoxid (DMSO) werden z. B. Paracetamol und Antihistaminika eingesetzt. Auf Glukokortikoide soll, wenn möglich, verzichtet werden.

CAR-T-Zellen werden in der Regel gefroren geliefert und müssen vor der Infusion schonend aufgetaut werden.

Bei der Visite einer 58-jährigen Patientin 5 Tage nach CAR-T-Zell-Therapie (CAR chimärer Antigenrezeptor) auf Ihrer hämatologischen Station berichtet die Nachtschicht von neu aufgetretenen hypotonen Blutdruckwerten um 95/60 mm Hg und seit heute Morgen bestehendem Sauerstoffbedarf. Welche der folgenden Untersuchungen ist zur Differenzialdiagnose eines „cytokine release syndrome“ nicht sinnvoll?

Erstellung einer Temperaturkurve, Fiebermessung

Abnahme von Blutkulturen

Laborchemische Bestimmung von C‑reaktivem Protein, Interleukin‑6 und Ferritin

Gabe von Glukokortikoiden ex juvantibus

Eingehende neurologische Untersuchung

Welche Aussage zum immuneffektorzellassoziierten Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) ist richtig?

Ein ICANS geht dem „cytokine release syndrome“ (CRS) immer voraus.

Ursache eines ICANS ist ein dauerhaft erhöhter Blutdruck durch die Immunreaktion im Rahmen der CAR-T-Zell-Therapie (CAR chimärer Antigenrezeptor).

Führend ist meist die neurologische Symptomatik.

Die Therapie des höhergradigen ICANS ohne „cytokine release syndrome“ (CRS) umfasst die Gabe von Tocilizumab.

Kopfschmerzen sind kein Symptom des ICANS.

Ein 64-jähriger Patient stellt sich nach Maßgabe der behandelnden Klinik eine Woche nach Entlassung bei Ihnen in der Praxis vor. Die Gabe der CAR-T-Zellen (CAR chimärer Antigenrezeptor) erfolgte vor 20 Tagen. Bis auf eine über 3 Tage dauernde Verlangsamung, aufgrund derer eine kurzzeitige Therapie mit Glukokortikoiden erfolgte, finden Sie mit mitgebrachtem Arztbrief keine Hinweise auf eine therapieassoziierte Komplikation. Welche Information geben Sie Ihrem Patienten nicht?

Es besteht ein absolutes Fahrverbot bis 2 Monate nach CAR-T-Zell-Gabe.

Nach Therapie mit CAR-T-Zellen besteht laut European Medicines Agency (EMA) die Indikation zu einer intensivierten Nachüberwachung aufgrund der Möglichkeit des Auftretens seltener Nebenwirkungen.

Mit dem erneuten Auftreten eines immuneffektorzellassoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) oder „cytokine release syndrome“ (CRS) ist nicht zu rechnen.

Auch im Verlauf nach stationärer Entlassung können Komplikationen wie z. B. ein Tumorlysesyndrom auftreten. Daher müssen zunächst regelmäßige laborchemische Kontrollen erfolgen. Bei unklaren Symptomen soll eine zügige ärztliche Vorstellung erfolgen.

Eine Infektneigung und ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen können auch noch lange nach CAR-T-Zell-Therapie bestehen.

Welcher der genannten Mechanismen ist keine mögliche Ursache für das Versagen einer CAR-T-Zell-Therapie (CAR chimärer Antigenrezeptor)?

Verlust des Zielantigens

Absterben oder schwindende Aktivität der CAR-T-Zellen

Langjährige zytostatische Vortherapien, die zu funktionsgeminderten T‑Zellen im Ausgangsmaterial führen

Persistenz weniger Tumorzellen in einem immunsuppressiven Milieu

Einsatz in zu frühem Tumorstadium

Welche der genannten Möglichkeiten zur Verbesserung der Sicherheit und Effektivität von CAR-T-Zellen (CAR chimärer Antigenrezeptor) ist nicht sinnvoll?

Herstellung von sogenannten hybridisierten Tumor-CAR-T-Zellen mit verbesserter Proliferation, Chemotherapieresistenz und verringerter Apoptoserate

Senkung der Off-tumor-Toxizität durch höhere Spezifität gegenüber Tumorantigenen, z. B. durch Anpassung auf posttranslationale Modifikationen

Einbringen eines sogenannten Suizidgens zur CAR-T-Zell-Eradikation im Falle einer malignen Transformation oder unkontrollierbarer Nebenwirkungen

Einsatz an akkreditierten Zentren mit Erfahrung in der CAR-T-Zell-Therapie

Verbesserung der Migration und Umgehung immunsuppressiver Signale durch Einbringung weiterer Geninformationen

Welche Aussage zu den aktuell zugelassenen CAR-T-Zell-Produkten (CAR chimärer Antigenrezeptor) ist richtig?

Sie sind zugelassen für die Anwendung in der ersten Therapielinie, da die Effektivität hier am höchsten ist und die T‑Zellen noch nie einer Chemotherapie exponiert waren.

Die Ansprechraten der Zulassungsstudien liegen auch in fortgeschrittenen Tumorstadien teilweise über 70 %.

Sie sind antikörperbasierten Immuntherapien unterlegen.

Über 40 % aller Patienten erleiden schwere neurologische Nebenwirkungen (Grad 3 und 4).

Der Einsatz der zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte erfolgt immer als Brücke zu einer allogenen Blutstammzelltransplantation.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

M. Hudecek: A. Finanzielle Interessen: Patentanmeldungen und gewährte Patente zu CAR-T-Technologien, z. T. von der Industrie lizensiert sowie Vortragshonorare von BMS, Novartis, Janssen. M. Hudecek ist Mitgründer und Anteilseigner der Fa. T-CURX GmbH, Würzburg. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Director and Research Group Leader Translational CAR‑T Research Program; Arbeitsgruppenleiter, Labor für T‑Zellengineering, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg. L. Reinhardt: A. Finanzielle Interessen: L. Reinhardt gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Medizinstudent, Doktorand, Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg. M. Luu: A. Finanzielle Interessen: Patentanmeldungen und gewährte Patente zu CAR-T-Technologien, z. T. von der Industrie lizensiert. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Wissenschaftlicher Projektleiter für T2EVOLVE und Postdoktorand, Universitätsklinikum Würzburg. M.J. Steinhardt: A. Finanzielle Interessen: M.J. Steinhardt gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Arzt, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Schwerpunkt Hämatologie, Universitätsklinikum Würzburg. S. Danhof: A. Finanzielle Interessen: Vortragshonorare: BMS. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Ärztin, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.