基于微环境调控的天然多糖水凝胶创面修复策略

Abstract

The efficiency of wound repair and the function of regenerated tissue are governed by the precise regulation of the wound microenvironment. At the physiological level, wounds undergo intricate cascades of signaling events, including persistent amplification of inflammation, remodeling of cytokine networks, disruption of redox homeostasis, and succession of microbial communities. The spatiotemporal dynamics of these signals directly determine the course and quality of wound repair. At the physical level, impaired exudate management, compromised microbial barriers, stress concentration at wound edges, and local thermal imbalance further exacerbate tissue injury and delay wound repair. Conventional wound therapies often fail to address the individualized features and dynamic pathological changes of wounds, underscoring the urgent need for a new generation of intelligent dressings capable of real-time sensing pathological signals and adaptive modulation of the wound microenvironment. Natural polysaccharides, characterised by their structural diversity and modifiability, provide a versatile design space for constructing multifunctional hydrogels. The integration of these platforms with exogenous stimulus-responsive platforms further expands the functional potential of wound dressings. This article systematically reviews the latest advances in precise regulation of wound microenvironment by natural polysaccharide hydrogels, focusing on the intelligent response mechanisms to physiological microenvironment and the functional design strategies for physical microenvironment. It aims to provide theoretical guidance for the rational design and clinical application of natural polysaccharide hydrogels.

创面愈合作为人体复杂的生理过程之一，涵盖止血、炎症、增殖与重塑等阶段，创面愈合效率与最终组织功能重建高度依赖于微环境的精细调控^[1]。创面微环境调控需同时关注2个密切关联的维度：生理微环境与物理微环境。在生理微环境层面，创面愈合过程伴随着复杂的炎症信号通路的层级激活^[2]、细胞因子驱动的分子互作网络^[3]、pH值的变化^[4]、氧化还原稳态的动态维系^[5]，以及创面微生态结构的异常变化^[6]，这些生理信号的时空动态变化直接决定了组织修复的效率和质量；在物理微环境层面，创面修复材料不仅要具有渗液管理和病原屏障等基本防护功能^[7]，还应协同优化局部应力分布^[8]、调控电场的动态变化^[9]，并实现对外部刺激的自适应响应^[10]，以更好满足组织再生的多层次需求。传统以静态遮盖为主的治疗模式^{[11, 12]}，已无法契合精准医学对动态、个性化干预的期望，迫切需要发展具备病理信号感知与微环境自适应调控能力的新一代智能化创面修复材料体系。在众多创面修复材料中，天然多糖因与原生ECM高度相似的化学结构和生物功能，展现出无可替代的独特优势^{[13, 14, 15, 16]}。凭借内源性生物信号与可降解性，天然多糖以更简洁的体系完成信号递送与组织整合，并显著提升生物相容性和环境安全性，进而在精准重塑创面微环境与促进无瘢痕修复方面形成可持续优势。

1. 天然多糖水凝胶的基本特性与制备策略

1.1. 常用天然多糖及其化学改性方法

天然多糖是一类来源于生物的高分子化合物，因其结构多样且功能丰富而在生物材料领域中备受青睐。根据来源和结构的不同，天然多糖可分为植物来源、海洋来源、动物来源和微生物来源多糖等类别。不同类别多糖因结构和官能团性质差异，在物理化学性质、生物相容性和可修饰改性方面各具特点，从而赋予其在不同生物医用场景中独特的功能和用途。

1.1.1. 植物来源多糖

对于以纤维素为代表的植物来源多糖，为改善其加工性能，常通过取代自身的羟基制备衍生物，如羧甲基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素等。这些纤维素衍生物水溶性好、成膜和成胶能力强，被广泛用作药物递送的增稠剂、控释基质和组织工程支架材料。例如，羧甲基纤维素基凝胶能够有效吸收创面渗出物，保持创面湿润，避免创面过度干燥，从而显著改善创面愈合进程，减少创面感染风险，促进组织修复^[17]。淀粉则是另一种重要植物多糖，主要由直链淀粉和支链淀粉组成，其衍生化通常包括乙酰化、阳离子化等反应，改性可提升溶解性、抗菌性和生物降解性，从而在生物医药的开发领域发挥重要作用^[18]。

1.1.2. 海洋来源多糖

海洋来源多糖主要指从海洋藻类和无脊椎动物中提取的多糖，包括褐藻中的海藻酸钠、红藻中的卡拉胶和琼脂糖，以及一些海洋无脊椎动物或微生物产生的多糖（如几丁聚糖及其脱乙酰衍生物、海洋微生物胞外多糖等），这些多糖分子主链柔顺、可通过离子或氢键交联构建多种形式的水凝胶、薄膜或海绵。例如，海藻酸钠由甘露糖醛酸与古洛糖醛酸交替排列，其阴离子特性使其能与二价阳离子形成多孔凝胶网络，从而调节凝胶的力学性能与孔隙结构^[19]。琼脂糖来自红藻，是琼脂的主要成分，由重复的D-半乳糖和3，6-内醚-L-半乳糖二糖单元构成，无硫酸基团，因而其凝胶透明并具有较高生物惰性。琼脂糖凝胶因具有优异的生物相容性和可塑性，被广泛应用于细胞分离与培养、分子生物学中的电泳及组织工程等领域。值得注意的是，几丁质或几丁聚糖虽源自海洋甲壳类动物外骨骼（如虾蟹壳）和真菌细胞壁，本质为动物来源多糖，而壳聚糖是其脱乙酰衍生物，但鉴于工业原料多来自海洋甲壳类副产物，通常也归入海洋来源多糖范畴。

1.1.3. 动物来源多糖

动物来源多糖主要指存在于动物结缔组织或甲壳中的多糖，典型代表为糖胺聚糖类（如透明质酸、硫酸软骨素、肝素等）和几丁质及其衍生物壳聚糖等。此类多糖往往为线性阴离子多糖（糖胺聚糖类）或阳离子多糖（壳聚糖），在机体中执行结构支持或信号调控功能，具有高度生物相容性。以透明质酸为例，其分子结构由重复的二糖单元组成，主要功能基团为羧基（-COOH）和羟基（-OH），这些功能基团赋予透明质酸卓越的亲水性和润滑性能，同时其可调结构和可修饰性使其在药物传递和组织工程领域具有广泛的应用潜力^[20]。肝素分子链上密布硫酸基及羧基，赋予了肝素强效抗凝活性，并在抗炎、抗肿瘤及组织工程领域展现出独特潜力^[21]。壳聚糖作为另一种多功能天然多糖，具有广泛的应用前景，可用于医药、食品、环境保护、农业、化妆品等多个领域。壳聚糖凭借其优异的生物相容性、抗菌性以及生物降解性在现代科学和技术中占有重要地位^[22]。随着生物技术和材料科学的发展，这些天然多糖将在多个领域展现出越来越广泛的应用前景，尤其是在可持续发展、绿色环保以及智能医疗等方面具有巨大的潜力。

1.1.4. 微生物来源多糖

微生物来源多糖指由细菌、真菌等微生物合成的胞外多糖或储存多糖。此类多糖结构多样，包括中性、阴离子和阳离子多糖，有些种类的多糖与植物或海洋来源多糖结构相似，有些则是微生物特有。典型的微生物来源多糖有细菌合成的葡聚糖、黄原胶、洁兰胶和细菌纤维素，真菌合成的普鲁兰多糖、壳聚糖（真菌细胞壁几丁质）以及β-葡聚糖等。通常通过发酵法大规模生产微生物来源多糖，产率高且结构可控，因此在食品、医药领域中应用广泛。例如，葡聚糖是一种由D-葡萄糖单元通过不同类型的糖苷键连接形成的多糖，在人体内水解后，葡聚糖会转化为低分子量化合物，具有与血浆相似的胶体特性，并可迅速代谢为葡萄糖，因此可作为血浆替代品使用。此外，葡聚糖具有促血管生成作用，在创面愈合过程中能促进肉芽组织形成，从而显著提升创面愈合效果^{[23, 24]}。细菌纤维素是由醋酸杆菌等合成的一种纯纤维素水凝胶，与植物纤维素相同，细菌纤维素由β-1，4-D-葡聚糖链组成，但以纳米纤维网络形式产出，含水量可高达自身重量的数十倍。在慢性创面治疗中，细菌纤维素水凝胶膜能紧密贴合创面，保持湿润环境并允许氧气透过，同时其机械强度使更换敷料时不会粘连新生组织^[25]。

1.1.5. 天然多糖的化学改性方法

天然多糖分子由于其主链和侧链上广泛分布的羟基、羧基、氨基等活性基团，为一系列精细化学改性手段提供了理想的“锚点”与“反应窗口”。通过氧化处理，可以在多糖骨架上引入醛基，从而为后续的功能化修饰和应用提供更多的化学活性位点，进一步拓宽其在生物医药、材料科学等领域的潜在应用空间^[26]；季铵化修饰则能够赋予材料更高的阳离子密度，优化其与生物分子（如蛋白质、核酸）的静电相互作用，在凝血和递送系统中发挥关键作用^[27]；不饱和化策略则通过在侧链或末端引入双键，实现后续的光交联或自由基聚合，从而制备出具有可控力学性能和网络结构的智能水凝胶^[28]；酰胺化反应可在羧基与胺基之间形成稳定的酰胺键，不仅能提高材料的机械强度和热稳定性，还能以酰胺键为稳定的连接桥梁，将多种生物活性官能团（如环糊精、金刚烷或二茂铁等）以预设方式键合至材料表面或骨架中，实现对生物活性物质的可控释放^[29]；此外，通过接枝率梯度调控，研究者可精准调节接枝密度，从而影响凝胶体系的黏度、渗透性、生物降解速率及免疫反应活性，最终获得与不同组织修复和药物递送需求相匹配的材料。总之，这些基于天然多糖“可反应位点”的多元化改性策略，不仅为创面敷料、组织工程支架和靶向递送平台的功能化奠定了坚实基础，也为下一代智能生物材料的构建提供了无限可能。

1.2. 水凝胶交联类型与网络结构设计

水凝胶的三维网络结构正是由交联键维系而成，其性能在很大程度上受制于内部交联网络的构筑方式与结构微观设计。因此，深入理解和合理设计天然多糖水凝胶的交联类型及网络结构，对于提升其在组织修复、药物递送及细胞工程等领域的应用性能具有重要意义。从交联方式角度出发，天然多糖水凝胶主要可分为物理交联型与化学交联型两大类。物理交联型水凝胶主要依赖非共价相互作用，如氢键、静电作用、疏水作用、范德华力、金属配位或主客体相互作用等，其显著优势在于成胶过程温和、无毒副产物生成及具有良好的可注射性、自愈性^[30]。然而，由于交联键相对较弱，网络结构易受外界应力或环境因素（如pH、活性氧、葡萄糖）扰动，力学性能和结构稳定性较差，限制了物理交联型水凝胶在高负载或动态环境下的应用。相比之下，化学交联型水凝胶通过共价键构建更为稳定的三维网络结构。典型的化学交联策略包括热或光引发的自由基聚合、环氧基团与胺基的开环反应，以及席夫碱交联等。这类水凝胶通常具备优异的机械性能、环境稳定性及可控降解性，适用于对结构完整性要求较高的生物医学领域^{[31, 32]}。然而，部分化学交联反应可能需引入有毒催化剂或反应条件苛刻，需权衡其生物安全性与功能性之间的矛盾。

近年来，物理与化学协同交联策略受到广泛关注，通过构建双重网络或多重网络结构，将物理交联提供的能量耗散与化学交联带来的结构稳定有机结合。通过不同交联机制（图 1）的耦合设计，可构建响应性、可重构性与多功能集成的理想水凝胶平台^{[33, 34]}。在网络结构层面，水凝胶的微观结构设计同样至关重要。理想的水凝胶网络不仅应具备足够的孔隙率以利于细胞浸润、养分交换与代谢废物排出，还需在力学性能、生物降解速率、药物缓释等方面实现平衡^[35]。为此，研究者从多个维度开展水凝胶结构优化：（1）梯度堆叠结构构建。类比天然组织的分层结构，通过控制交联密度与层级结构，调节网络的网孔尺寸与刚柔性^[36]。（2）多尺度层次结构构建。近年来，多糖水凝胶设计逐步迈向具有微米-纳米多级结构的构筑。例如，作为一种具有代表性的结构化设计策略，水凝胶微球可在粒径、孔隙或网孔尺寸等不同尺度上实现精确调控，从而提升其功能性和生物相容性，使其在药物递送、组织工程等领域的应用具有广阔的前景^{[37, 38]}。（3）可编程与可动态重构结构。利用聚合物链段、结构或功能侧基的变化，构建具备应力响应与网络重构能力的水凝胶网络，从而实现其应变转化与力学调控，对于适配复杂创面形态、动态运动组织或柔性电子设备具有独特优势^[39]。

图 1.

天然多糖水凝胶的交联机制

The crosslinking mechanism of natural polysaccharide hydrogels

仿生交联策略与功能域整合。模仿天然ECM中蛋白-糖类复合网络的构型，形成更接近天然组织的响应网络结构，同时，通过引入功能分子，如姜黄素、生长因子、富血小板血浆等，可实现对细胞行为、组织再生过程的精准响应调控^{[40, 41, 42, 43]}。此外，水凝胶网络结构设计还需与实际应用场景紧密联动。因此，“一材多能”的水凝胶网络设计理念逐步形成，即在材料分子尺度设计上实现功能的协同集成，而在宏观结构构建上实现力学、缓释、降解等性质的综合优化。综上所述，天然多糖水凝胶的交联方式与网络结构设计作为其功能表现的核心决定因素，正逐渐从传统静态构筑方式迈向具有动态响应性、仿生性、可编程性与多功能整合能力的新一代智能水凝胶发展阶段。未来的研究不仅应进一步挖掘天然多糖本身的结构潜能（如拓展修饰位点、构建特定构象等），还应结合先进材料工程技术（如微流控、三维打印、生物正交化学等）实现结构的精细操控与应用的精准匹配，从而推动天然多糖水凝胶在复杂生物医学环境中的转化落地。

2. 创面微环境的病理特点及调控策略

皮肤创伤的修复过程受到创面局部生理微环境和物理微环境的共同影响。近年来，研究者针对创伤，包括急性创伤与慢性难愈创面（如溃疡和糖尿病足）的病理微环境变化，提出了通过多糖材料调控创面微环境的策略。本文按生理微环境和物理微环境两部分，阐明创面中氧化应激、免疫失衡、pH变化、增殖减缓等生理特征，以及应力分布、渗液情况、温度失衡和屏障缺损等物理因素，并重点介绍淀粉、肝素、海藻酸钠、透明质酸等天然多糖如何通过调节上述微环境因素来促进创面修复。

2.1. 创面微环境的病理生理特征与调控策略

在炎症阶段，感染是前期引发创面迁延不愈的重要病理因素。在感染创面中，病原微生物的定植不仅会引发持续且难以识别的炎症反应，还会导致ECM过度降解、血管生成受抑制、KC迁移受阻等，从而促使创面形成溃疡并延缓愈合。感染创面通常偏酸性，这主要是由细菌代谢产物、炎症反应及局部缺氧等多重因素的作用所致。针对感染创面的特性，研究者构建了一种新型pH响应性多糖水凝胶，水凝胶的结构会根据创面pH的变化而发生响应性调整，从而释放预先负载的药物成分（四环素），药物的缓慢释放不仅能在较长时间内持续抑制感染，还能通过调节局部微环境促进创面愈合^[44]。慢性创面也常表现为促炎性细胞因子持续高表达，使创面停留在炎症状态，且创面中M2型巨噬细胞比例较低，导致创面修复迟缓。创面会分泌大量趋化因子和促炎性细胞因子（如单核细胞趋化蛋白-1、IL-8、TNF-α等），以吸引单核细胞和中性粒细胞介导防御反应^[45]。肝素等硫酸糖胺多糖的材料已被用于抑制过度炎症，Zhang等^[46]制备的硫酸化肝素水凝胶富含姜黄素和肝素，姜黄素可清除创面过量活性氧并降低促炎性细胞因子水平，同时肝素对趋化因子单核细胞趋化蛋白-1具有高亲和力，从而捕获这些因子、阻止炎症细胞进一步浸润；该水凝胶还能促进巨噬细胞由M1型向M2型转化，综合抑制创面炎症风暴并促进创面中胶原沉积。

过度、持续的炎症反应会影响组织再生，创面处活性氧大量产生会引发脂质过氧化和DNA损伤，抑制细胞迁移与增殖，从而延缓创面愈合^[47]。长期慢性创面（如糖尿病足）常伴高氧化应激状态^[48]。研究表明，响应性多糖水凝胶与功能分子的结合能显著清除活性氧。研究者将大黄酸纤维组装到透明质酸-二茂铁/透明质酸-环糊精超分子水凝胶后，二茂铁/β-环糊精主客体识别机制表现出极强的氧化响应能力，从而将大黄酸纤维递送到糖尿病创面部位，显著降低创面组织中的活性氧和炎症因子水平，以促进创面愈合^[49]。类似地，负载抗氧化黄连素-F127胶束的透明质酸-二茂铁/透明质酸-环糊精超分子水凝胶，通过氧化响应微环境有效递送黄连素，促进创面组织中的巨噬细胞向抗炎方向极化，并减少炎症因子的分泌，以促进糖尿病创面的愈合^[50]。这些结果表明，通过向多糖支架中引入天然抗氧化物或功能基团，可以促进创面氧化还原平衡，从而加速创面修复。

在创面愈合的中后期，即增殖期向重塑期过渡的关键阶段，机体组织修复的重点从止血与免疫调控逐步转向组织再生、结构重建及功能恢复。在这一阶段，如何维持一个有利于细胞行为和组织再生的微环境，并促进高效、协调的组织再生，成为决定创面愈合速度与愈合质量的核心因素。在这一阶段，KC与Fb的快速迁移、增殖与有序排列，为后续基质重构与功能恢复奠定了基础，内皮细胞则通过血管生成途径形成新生毛细血管网络，从而为细胞供氧和营养输送建立高效通路^[1]。而微环境稳定性、生物化学信号精确性与面向增殖期的结构设计等因素，对修复过程具有显著调控作用。近年来，通过构建可调节的孔隙结构、梯度力学环境与生物信号库，水凝胶材料在促进细胞迁移与集落形成方面展现出高度可控性。例如，Zhao等^[51]通过透明质酸-偶氮苯与透明质酸-环糊精之间的宿主-客体作用，构筑出一种光响应型超分子多糖水凝胶，利用偶氮苯在不同波长光照下的可逆顺反异构化，实现了网络交联密度的动态调控，从而使水凝胶快速释放负载的EGF，有效提升创面组织中的EGF递送效率与创面愈合效率。Zhang等^[52]通过简单的“一步”激活过程，将海藻酸钠引入富血小板血浆激活过程中，最终获得的双网络水凝胶具有增强的机械性能和释放特性，能明显促进创面再上皮化、上调创面组织中的生长因子表达和血管生成，从而提高创伤愈合效率。

随后进入的重塑期，再生组织在细胞迁移与增殖基础上，通过细胞凋亡、基质重构与血管成熟等步骤实现组织结构的完整修复与皮肤功能的重建。此阶段要清除过多的细胞与多余基质，完成胶原从Ⅲ型向Ⅰ型的转变、胶原纤维定向排列与交联成熟，从而降低组织体积与刚度、恢复力学顺应性，防止瘢痕形成。多糖材料中的透明质酸等天然基质模拟物可为细胞生长提供支架并逐步降解，为皮肤再生“铺路”；同时，释放维替泊芬以抑制Yes相关蛋白的表达和核定位，阻断Fb过度活化，有效遏制纤维化进程，实现瘢痕最小化^[53]。此阶段还能实现血管网络功能化、神经网络再生及皮肤附属结构（毛囊、汗腺等）的初步重建。糖尿病创面的高血糖、不良神经病变和血管病变微环境被认为是创面愈合延迟的重要原因。Xiong等^[54]设计了一种原位注射水凝胶，通过镁离子和工程化的小细胞外囊泡重塑有利的免疫微环境以及一个相互支持的神经生成-血管生成循环，进而促进创面愈合。在皮肤缺损较大的患者中，创面的病理微环境一直是受损皮肤功能重建的主要障碍。Wang等^[55]检测了不同水平的皮肤微生物负荷对皮肤与毛囊再生的影响，结果显示皮肤微生物通过IL-1β-KC依赖的IL-1受体/髓样分化因子88信号促进皮肤与毛囊再生。Sun等^[56]通过在人体KC中强制表达外胚层发育蛋白A并配合特异培养，将其高效转分化为具有原代汗腺细胞特征的汗腺样细胞，在三维培养体系中形成具备原生汗腺结构与功能的汗腺类器官，并在小鼠皮损模型中实现功能性汗腺再生。

2.2. 创面微环境的物理特征与调控策略

在创面愈合过程中，物理微环境的病理特征与调控扮演着重要但常被忽视的角色。创面屏障缺失导致的微生物入侵、渗液持续渗出、局部温度波动以及应力集中现象等诸多物理参数均发生剧烈变化，并深刻影响细胞行为、基质重塑和血管生成等一系列生物学过程^{[57, 58, 59]}。对创面物理微环境病理特征的定量表征及其精细化调控，既有助于揭示创面愈合机制，也为新型创面修复材料与疗法的理性设计提供依据。

天然多糖水凝胶可作为持续的物理屏障，有效减少局部渗出液并长时间防止细菌侵入。Chen等^[60]构建了一种双网络水凝胶，第1网络由海藻酸钠和钙离子组成，使水凝胶前驱体可以附着于不规则创面；第2网络由N-（2-氨基-2-氧代乙基）丙烯酰胺和丙烯酸N-琥珀酰亚胺酯组成，在光照射下迅速聚合，并与组织建立多重相互作用。该双网络体系在体液环境下保持低溶胀率，因而可作为持续有效的物理屏障，抵御细菌侵袭。开放性创面也常呈不规则几何形态，创缘局部应力集中现象明显。缝合或敷料覆盖不当易形成局部高应力区，导致创缘细胞受损、迁移受阻，甚至导致组织撕裂与瘢痕增生。Chen等^[61]设计了一种具有机械调节能力的核-环结构水凝胶，核体覆盖创面并在体温下自发收缩，产生3.4 kPa的收缩力；环部分黏附于创面周围的正常皮肤，将收缩应力有效传导至创面边缘，从而实现创面牵引并降低应力集中。

创面温度的异常也会影响细胞代谢和创面修复效率。皮肤屏障的缺失使得溃疡区温度偏低，温热治疗可促进血管扩张和提高局部免疫细胞活性，但温度过高则可能引发细胞蛋白变性和热应激^{[62, 63]}。针对温度失衡，有研究者利用热响应多糖体系实现控温热治疗，Zhang等^[64]构建的氧化石墨烯光热水凝胶可光控热输出，诱导创面局部免疫短暂增强，有效促进巨噬细胞向M2型转变，从而充分调动创面的内源性修复潜力，促进创面再上皮化和胶原沉积，为温热治疗在创面修复中的应用提供了重要思路与技术支撑。

创面本身的pH变化亦是关键，慢性创面通常偏碱性，pH值可高达7.4~8.9^[65]。由此引发的酸碱稳态破坏会重塑愈合相关的生物化学网络，例如酸性微环境有利于胶原合成和血管新生，而碱性微环境则抑制细胞迁移并促进细菌生物膜形成^[66]。氧气供应也是物理微环境的重要维度，充足的氧分压是细胞增殖和血管新生的必要条件；相反，缺氧则延长炎症阶段并阻碍创面愈合。Chen等^[67]构建了一种可喷涂的治疗性水凝胶，封装肿瘤靶向纳米药物和光合蓝藻，光照诱导蓝藻持续产氧和蓝藻分泌的细胞外囊泡可以共同促进血管生成，加速创面愈合进程。创伤还会产生内源性电场，可指导上皮细胞定向迁移以加速再上皮化。受此启发，研究者开发了电、磁、光、声响应型敷料与贴片，通过外源物理刺激激活愈合反应，其中电或电磁刺激可改善局部血液循环，并加速创面愈合^{[68, 69]}。

3. 天然多糖水凝胶的临床转化

天然多糖水凝胶在医疗器械监管体系中是根据风险程度进行分类管理。目前医用创面敷料从低风险的Ⅰ类产品到高风险的Ⅲ类产品均有分布，产品种类繁多且质量良莠不齐。尤其对于按Ⅲ类管理的创新敷料，如何开展有效的临床评估是一大难点。由于创面愈合过程复杂且个体差异大，当前尚缺乏统一的创面评估指标体系，创面愈合评分标准和评价手段亟待完善。这导致复杂类型敷料在终点选择、对照设定与数据分析上面临困难，并由此增加了证据要求与审评路径的不确定性。此外，诸如原位凝胶化、触发释放、柔性电子与感应-反馈系统等新技术在监管侧缺少专门指导原则，审批路径复杂，监管机构也在探索通过“早期介入、研审联动、滚动提交”等审评方式加速这类产品的临床转化。

人为因素对天然多糖敷料的临床转化有重要影响。人因工程学要求制造商在产品开发时充分考虑临床使用场景，例如敷料形态适应作用部位、包装应易于无菌展开、操作明确易懂等。此类以用户为中心的可用性设计不仅能提升患者的接受度与满意度，还直接影响治疗依从性与最终疗效，已成为天然多糖敷料迈向临床不可忽视的关键环节^[70]。天然多糖敷料的大规模制备过程面临原料来源和质量一致性的多重挑战。要实现从实验室到产业化，必须确保原料供应链的稳定、批间一致性受控并建立可产业化的标准化制造流程^[71]。同时，敷料制备流程中的纯化与终末灭菌需具备工业化适配性、满足《医疗器械生产质量管理规范》要求并兼顾成本，如何在严控杂质和病原的同时保持天然多糖敷料的生物活性，是临床转化过程中的关键技术瓶颈^[72]。敷料的推广还取决于其货架期稳定性以及环境可持续性，若包装密封不严或储存条件不当，可能出现干燥收缩、降解变质或微生物污染等问题。因此需要合适的包装和储运方案确保从生产至使用期间敷料的性质稳定。同时，可持续性已成为医疗器械转化需考虑的重要方面，需在原料获取、生产制造、包装、废弃处置等环节实施全流程的环保策略^[70]。

4. 小结与展望

综上所述，创面愈合是一个多阶段、复杂协同的生理过程，创面愈合情况与组织功能重建的质量离不开对创面微环境的精细化、多维度调控。从生理微环境（炎症信号、细胞因子网络、pH、氧化还原稳态及微生态平衡）到物理微环境（屏障缺失、渗液管理、温度失衡以及应力分布等）特征的空间-时间动态变化，均直接决定创面愈合效率与质量。天然多糖水凝胶凭借与原生ECM相似的化学结构、自带的生物活性配体及可编程降解特性，成为构建动态响应、功能集成创面敷料的理想载体。通过多样化的化学改性（氧化、季铵化、不饱和化、酰胺化及接枝率调控等）与多重交联策略（物理-化学协同交联、双网络交联与多级层次结构交联），可实现对敷料各方面的精准调控，从而同时满足创面愈合各阶段对生理与物理微环境的需求，进而打破创面愈合的关键瓶颈，推动材料、微环境、组织三者之间的深度协同。

然而，当前多糖水凝胶在响应特异性、组织整合性、智能化调控能力等方面仍面临诸多挑战。未来应聚焦于微环境响应机制、多功能模块的协同构筑，以及智能系统与生物信号的闭环联动，推动天然多糖水凝胶向个性化、自适应和可程序化治疗方向发展，真正实现从“支持性材料”向“治愈性平台”的转变，为复杂创面再生提供更具突破性的解决方案。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心于2024年发布的《医用透明质酸钠创面敷料注册审查指导原则》（2024年第21号）系统界定了以透明质酸钠及其修饰体为主要成分、用于非慢性创面护理且以物理作用为主的产品相关的管理属性与申报要点，对原料可追溯性、物理化学与生物学一致性、灭菌与稳定性验证以及临床评价证据提出了可操作的技术要求，为多糖材料的改性、定级、注册提供了标准。值得强调的是，早在2023年征求意见阶段，天津市医疗器械审评查验中心组织的研讨会，就已对医用透明质酸敷料的临床适用范围、注册单元划分与关键性能指标进行了细化与明确，缩短了从实验室原型到注册上市的证据转化周期。在该框架下，透明质酸钠/经修饰的透明质酸钠敷料的产业化路径亦日益清晰，例如，稳得希林（杭州）生物科技有限公司于2025年获批“氧化透明质酸钠体表创面敷贴”Ⅱ类注册证（辽械注准20252140027）。该产品定位与“非慢性创面、不可吸收、以湿性环境构建与物理覆盖为主”的监管边界高度一致，为“修饰型多糖”类产品的属性界定与证据体系的可行性提供了实证支撑。此前，该公司“透明质酸钠生物胶”（液体型）在2023年获得Ⅱ类注册证（辽械注准20232140057）并进入地方挂网，上述注册与准入进展表明该公司在工艺一致性、货架期稳定性与同品种对比为核心的临床评价路径上形成可复制的经验。由此，监管、产业、研究正逐步形成良性闭环，监管明确评价指标，企业据此完成工程化与规模化的质量体系建设，学术研究针对“材料修饰—微环境—组织愈合”等核心科学问题提供机制证据与评价工具。该三方协同将加速天然多糖水凝胶朝向个性化、自适应与可程序化治疗演进，并以可审评、可追溯、可复制的证据体系，真正实现从“支持性材料”向“治愈性平台”的跨越，为复杂难愈性创面的治疗提供突破性方案。

Funding Statement

国家自然科学基金面上项目（52273115）; 国家自然科学基金委员会创新研究群体项目（52221006）

General Program of National Natural Science Foundation of China (52273115); Innovatie Research Group Project of National Natural Science Foundation of China (52221006)