Skip to main content
NCBI home page
Geburtshilfe und Frauenheilkunde logoLink to Geburtshilfe und Frauenheilkunde
. 2023 Mar 9;83(3):267–288. doi: 10.1055/a-1904-6461

Gestational and Non-gestational Trophoblastic Neoplasia. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry No. 032/049, April 2022)

Gestationsbedingte und nicht gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen. Leitlinie der DGGG, OEGGG und SGGG (S2k-Level, AWMF-Registernummer 032/049, April 2022)

Clemens Tempfer 1,✉, Lars-Christian Horn 2, Sven Ackermann 3, Ralf Dittrich 4, Jens Einenkel 5, Andreas Günthert 6, Heidemarie Haase 7, Jürgen Kratzsch 8, Michael Kreißl 9, Stephan Polterauer 10, Andreas Ebert 11, Eric Steiner 12, Falk Thiel 13, Michael Eichbaum 14, Tanja Fehm 15, Martin C Koch 16, Paul Gass 17
PMCID: PMC10070003  PMID: 37020431

Abstract

Purpose The aim was to develop and update a guideline which would improve the quality of care offered to women with gestational and non-gestational trophoblastic disease, a group of diseases characterized by their rarity and biological heterogeneity.

Methods In accordance with the method used to compile S2k-guidelines, the guideline authors carried out a search of the literature (MEDLINE) for the period 1/2020 to 12/2021 and evaluated the recent literature. No key questions were formulated. No structured literature search with methodical evaluation and assessment of the level of evidence was carried out. The text of the precursor version of the guideline from 2019 was updated based on the most recent literature, and new statements and recommendations were drafted.

Recommendations The updated guideline contains recommendations for the diagnosis and therapy of women with hydatidiform mole (partial and complete moles), gestational trophoblastic neoplasia after pregnancy or without prior pregnancy, persistent trophoblastic disease after molar pregnancy, invasive moles, choriocarcinoma, placental site nodules, placental site trophoblastic tumor, hyperplasia at the implantation site und epithelioid trophoblastic tumor. Separate chapters cover the determination and assessment of human chorionic gonadotropin (hCG), histopathological evaluation of specimens, and the appropriate molecular pathological and immunohistochemical diagnostic procedures. Separate chapters on immunotherapy, surgical therapy, multiple pregnancies with simultaneous trophoblastic disease, and pregnancy after trophoblastic disease were formulated, and the corresponding recommendations agreed upon.

Key words: guideline, trophoblastic disease, trophoblastic neoplasia, molar pregnancy, choriocarcinoma

I  Guideline Information

Guidelines program of the DGGG, OEGGG and SGGG

For information on the guidelines program, please refer to the end of the guideline.

Citation format

Gestational and Non-gestational Trophoblastic Neoplasia. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry No. 032/049, April 2022). Geburtsh Frauenheilk 2023; 83: 267–288

Guideline documents

The complete long version in German and a slide version of this guideline together with a list of the conflicts of interest of all of the authors are available on the homepage of the AWMF ( http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-049.html ).

Guideline authors

See Tables 1 to 4 .

Table 1  Lead author and/or coordinating guideline author.

Author AWMF professional society
Prof. Dr. C. Tempfer, Bochum Gynecological Oncology Working Group [Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie] (AGO e. V.) of the German Society for Gynecology and Obstetrics [Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe] (DGGG) and the German Cancer Society [Deutsche Krebsgesellschaft e. V.] (DKG)
Prof. Dr. L.-C. Horn, Leipzig German Pathology Society [Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V.] (DGP)
Open in a new tab

Table 4  Contributing guideline authors.

Author
Mandate holder		 DGGG working group (AG)/AWMF/non-AWMF professional society/organization/association
PD Dr. S. Ackermann, Darmstadt Expert
Prof. Dr. R. Dittrich, Erlangen German Society of Endocrinology [Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie] (DGE)
Dr. J. Einenkel, Leipzig Expert
Prof. Dr. med. A. Günthert, Luzern Swiss Society for Gynecology and Obstetrics (SGGG)
Frau H. Haase Federal Association of Womenʼs Self-help After Cancer
Prof. Dr. med. J. Kratzsch, Leipzig German Society of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (DGKL)
PD Dr. M. Kreissl, Augsburg German Society of Nuclear Medicine (DGN)
Prof. Dr. med. S. Polterauer, Wien Austrian Society for Gynecology and Obstetrics (OEGGG)
Prof. Dr. Dr. A. D. Ebert, Berlin Professional Association of Gynecologists (BVF)
Prof. Dr. E. Steiner, Rüsselsheim Expert
Prof. Dr. F. Thiel, Göppingen Expert
Prof. Dr. Michael Eichbaum, Wiesbaden Expert
Prof. Dr. Tanja Fehm, Düsseldorf Expert
Dr. Martin C. Koch, Ansbach Expert
Dr. Paul Gaß, Erlangen Expert and guidelines secretariat
Open in a new tab

The following professional societies/working groups/organizations/associations stated that they wished to contribute to the guideline text and participate in the consensus conference and nominated representatives to attend the consensus conference ( Table 2 ).

Table 2  Representativity of the guideline authors: particiption of target user groups.

DGGG working group (AG)/AWMF/non-AWMF professional society/organization/association
Gynecological Oncology Working Group of the DGGG and DKG [Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie der DGGG und der DKG] (AGO) – Uterus Organ Commission [Organkommission Uterus]
Professional Association of Gynecologists [Berufsverband der Frauenärzte e. V.] (BVF)
German Society for Gynecology and Obstetrics [Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V.] (DGGG)
German Society of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine [Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e. V.] (DGKL)
German Society of Nuclear Medicine [Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V.] (DGN)
German Pathology Society [Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V.] (DGP)
German Cancer Society [Deutsche Krebsgesellschaft] (DKG)
Austrian Society for Gynecology and Obstetrics [Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V.] (OEGGG)
Swiss Society for Gynecology and Obstetrics [Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe] (SGGG)
Open in a new tab

II  Guideline Application

Table 3  Representativity of the guideline authors: participation of target patient groups.

AWMF/non-AWMF professional society/organization/association
Federal Association of Womenʼs Self-help After Cancer [Bundesverband Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.]
Open in a new tab

Purpose and objectives

The purpose of this guideline is to provide information and advice to women about the diagnosis, treatment and follow-up of trophoblastic disease. The focus is on the differentiated management of different forms of gestational and non-gestational trophoblastic disease. In addition, the recommendations of the guideline aim to provide a basis for decision-making during interdisciplinary tumor conferences in cancer centers.

Targeted areas of patient care

Inpatient and outpatient care.

Target user groups/target audience

The guideline is aimed at all women with gestational and non-gestational trophoblastic disease as well as the following medical professionals: gynecologists in private practice, gynecologists working in hospitals, pathologists, specialists for nuclear medicine, specialists for laboratory medicine, geneticists, nursing staff, radiologists and oncologists specializing in internal medicine.

Adoption and period of validity

The validity of this guideline was confirmed by the executive boards/heads of the participating professional societies/working groups/organizations/associations as well as by the board of the DGGG and the DGGG guidelines commission in February 2022 and was thus approved in its entirety. This guideline is valid from 1st April 2022 through to 30th March 2023. Because of the contents of this guideline, this period of validity is only an estimate. The guideline can be reviewed and updated at an earlier point in time if necessary. If the guideline still reflects the current state of knowledge, its period of validity can be extended.

III  Methodology

Basic principles

The method used to prepare this guideline was determined by the class to which this guideline was assigned. The AWMF Guidance Manual (version 1.0) has set out the respective rules and requirements for different classes of guidelines. Guidelines are differentiated into lowest (S1), intermediate (S2), and highest (S3) class. The lowest class is defined as consisting of a set of recommendations for action compiled by a non-representative group of experts. In 2004, the S2 class was divided into two subclasses: a systematic evidence-based subclass (S2e) and a structural consensus-based subclass (S2k). The highest S3 class combines both approaches. This guideline has been classified as S2k .

Grading of recommendations

The grading of evidence based on the systematic search, selection, evaluation and synthesis of an evidence base which is then used to grade the recommendations is not envisaged for S2k guidelines. The various individual statements and recommendations are only differentiated by syntax, not by symbols ( Table 5 ).

Table 5  Grading of recommendations (based on Lomotan et al., Qual Saf Health Care 2010).

Description of binding character Expression
Strong recommendation with highly binding character must/must not
Regular recommendation with moderately binding character should/should not
Open recommendation with limited binding character may/may not
Open in a new tab

Statements

Expositions or explanations of specific facts, circumstances or problems without any direct recommendations for action included in this guideline are referred to as “statements”. It is not possible to provide any information about the level of evidence for these statements.

Achieving consensus and level of consensus

At structured NIH-type consensus-based conferences (S2k/S3 level), authorized participants attending the session vote on draft statements and recommendations. The process is as follows. A recommendation is presented, its contents are discussed, proposed changes are put forward, and all proposed changes are voted on. If a consensus (> 75% of votes) is not achieved, there is another round of discussions, followed by a repeat vote. Finally, the extent of consensus is determined, based on the number of participants ( Table 6 ).

Table 6  Level of consensus based on extent of agreement.

Symbol Level of consensus Extent of agreement in percent
+++ Strong consensus > 95% of participants agree
++ Consensus > 75 – 95% of participants agree
+ Majority agreement > 50 – 75% of participants agree
– No consensus < 51% of participants agree
Open in a new tab

Expert consensus

As the term already indicates, this refers to consensus decisions taken specifically with regard to recommendations/statements issued without a prior systematic search of the literature (S2k) or where evidence is lacking (S2e/S3). The term “expert consensus” (EC) used here is synonymous with terms used in other guidelines such as “good clinical practice” (GCP) or “clinical consensus point” (CCP). The strength of the recommendation is graded as previously described in the chapter Grading of recommendations but without the use of symbols; it is only expressed semantically (“must”/“must not” or “should”/“should not” or “may”/“may not”).

IV  Guideline

1  Gestational trophoblastic disease (GTD)

Gestational trophoblastic disease (GTD) includes a cytogenetically and clinically heterogeneous group of symptoms characterized by disordered differentiation and/or proliferation of the trophoblastic epithelium 1 ,  2 . The morphological classification is based on the World Health Organization (WHO) classification 3 . GTD is differentiated into villous and non-villous GTD, depending on the presence of absence of chorionic villi. Villous and non-villous GTD includes both benign and malignant disease as well as lesions which progress from benign to malignant, for example, persistent postmolar trophoblastic disease.

Consensus-based statement 1.S1
Expert consensus Level of consensus +++
The morphological diagnosis and classification of GTD must be based on the most recent version of the WHO classification.
Open in a new tab

In highly developed industrial nations, the prevalence of hydatidiform moles is reported to be 1 per 591 pregnancies 4 and the prevalence of GTD is reported to be 1 per 714 live births 5 . In a population-based Dutch study of 6343 cases with GTD collected over a period of 20 years (1994 to 2013), the incidence increased in the first 10 years, followed by stabilization of the incidence of disease. Overall, the incidence of GTD over a period of 20 years was 1.67 cases/1000 births/year 6 . An increased incidence of GTD was found in younger (10 – 19 years of age) and older (40 – 54 years) women and was also correlated with ethnicity. Black US-American women are over-represented in national registers, and the incidence in Asian women is double that reported for women of Caucasian descent.

Consensus-based statement 1.S2
Expert consensus Level of consensus +++
Postoperative staging of malignant GTD (e.g., choriocarcinoma, PSTT, ETT) must follow the current TNM classification. FIGO staging is optional.
Open in a new tab

The indication for chemotherapy is based on the risk stratification of GTD and must also be based on the most recent FIGO risk scoring system. This guideline used the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) risk scoring system, shown in Table 7 7 .

Table 7  International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) risk score.

Score 0 1 2 4
Assessment: 0 – 4 points → low risk; 5 – 6 points → intermediate risk; ≥ 7 points → high risk
MP = molar pregnancy; TP = term pregnancy; CHXT = chemotherapy; hCG = human chorionic gonadotropin; GI = gastrointestinal
Age (years) < 40 ≥ 40
Previous pregnancy MP miscarriage TP
Interval between last pregnancy to initiation of CHXT (months) < 4 4 – 6 7 – 12 > 12
hCG (IU/l) < 10 3 10 3 –10 4 10 4 –10 5 > 10 5
Number of metastases 0 1 – 4 5 – 8 > 8
Site of metastasis lung spleen/kidney GI tract brain, liver
Largest tumor diameter (cm) 3 – 5 > 5
Previous CHXT Monotherapy Combination CHXT
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E1
Expert consensus Level of consensus +++
The risk stratification of GTD must be based on the most recent FIGO risk scoring system.
Open in a new tab

2  Determination of human chorionic gonadotropin (hCG)

In addition to histological confirmation of trophoblastic disease, determination of serum hCG levels is the most important parameter affecting the choice and duration of therapy and used to assess the efficacy of therapy.

Consensus-based recommendation 1.E2
Expert consensus Level of consensus +++
When determining hCG levels, it is important to use an assay that cross-reacts strongly with the following six irregular forms of hCG which are specifically produced by GTD: hyperglycosylated hCG, nicked hyperglycosylated hCG, nicked hyperglycosylated hCG without the C-terminal peptide, free beta-hCG, nicked free beta-hCG and beta-core fragment.
Open in a new tab

The reference range limit for hCG measurements is assay-specific and must not be confused with the assayʼs detection limit (synonyms: sensitivity, lower limit of detection). In cases of persistently low hCG levels, before starting treatment it is important to clarify whether the measured hCG values are above the reference range limit of the assay used for premenopausal non-pregnant women. It should also be noted that the reference range limit for postmenopausal women is slightly higher than that for premenopausal women and is therefore unsuitable for premenopausal patients with GTD.

Consensus-based recommendation 1.E3
Expert consensus Level of consensus ++
If there is a suspicion of false-positive hCG values, findings may be checked using the following approaches:

  1. Test the linearity of the hCG results by diluting the sample or by precipitation with PEG;

  2. Use blocking cannula;

  3. Parallel determination of hCG in serum and urine;

  4. Compare results with those obtained by a second laboratory which uses an appropriate but different assay to determine hCG levels.

Monitoring of treatment based on hCG levels must always use the same assay method.
Open in a new tab

The hCG value is considered negative if the measured hCG value is either below the detection limit of the assay used or within the reference range (normal value) of the assay for healthy, non-pregnant premenopausal women (if the patient is premenopausal) or for healthy postmenopausal women (if the patient is postmenopausal). In exceptional cases, a properly negative value may also be slightly higher than the limit of the reference range.

3  Villous GTD

Consensus-based statement 1.S3
Expert consensus Level of consensus +++
Villous GTD forms include partial moles, hydatidiform moles and invasive moles.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E4
Expert consensus Level of consensus +++
The term “partial hydatidiform mole” should not be used in the morphological diagnosis/report on diagnostic findings to describe a partial mole.
Open in a new tab
Consensus-based statement 1.S4
Expert consensus Level of consensus +++
The goal of treatment for partial moles/hydatidiform moles is complete evacuation of the trophoblastic material from the uterine cavity.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E5
Expert consensus Level of consensus +
Suction curettage performed under sonographic control must be used to evacuate the trophoblastic material from the uterine cavity.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E6
Expert consensus Level of consensus +++
Units of red cell concentrate must be on hand during curettage of a partial mole/hydatidiform mole.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E7
Expert consensus Level of consensus +++
The risk of perforation and bleeding is higher because the uterus is relaxed.
Uterotonic agents may be used in cases with heavy bleeding.
A hysterectomy must only be carried out in cases with life-threatening hemorrhage.
Open in a new tab
Consensus-based statement 1.S5
Expert consensus Level of consensus +++
No anti-D immunoglobulin is required in cases with partial mole/hydatidiform mole, as there is no expression of the RhD antigen.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E8
Expert consensus Level of consensus +++
Because of the risk of developing persistent GTD (0.5 – 4%), regular weekly testing of serum hCG must be done after a partial mole has been diagnosed until the results for hCG are negative (i.e., negative hCG levels in at least two consecutive tests).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E9
Expert consensus Level of consensus +++
Because of the risk of developing persistent GTD (16 – 24%), weekly monitoring of hCG must be carried out after a hydatidiform mole has been diagnosed.
After the hCG level is found to be negative (at least two consecutive negative hCG tests), monthly monitoring of hCG must be carried out for at least 6 months after curettage.
Patients must use hormonal contraceptives. Combined oral preparations may be used.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E10
Expert consensus Level of consensus +++
In cases of twin molar pregnancy or women older than 45 years or if it takes more than 8 weeks until the hCG level is negative, monitoring of hCG every three months should be carried out for a further 30 months after the hCG level has been found to be negative.
Open in a new tab

3.1  Persistent trophoblastic disease

Consensus-based recommendation 1.E11
Expert consensus Level of consensus +++
If hCG values are persistently high after curettage and diagnosis of a partial mole/hydatidiform mole, re-curettage under sonographic control may be carried out to avoid the necessity of chemotherapy, especially if hCG values are lower than 1000 IU/l. After repeat diagnosis of a partial mole and re-curettage, weekly monitoring of hCG levels must be carried out until the hcG level is found to be negative (i.e., at least 2 consecutive negative hCG tests).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E12
Expert consensus Level of consensus +++
Prophylactic chemotherapy must not be administered after curettage of a hydatidiform mole if hCG levels are decreasing or negative.
Open in a new tab
Consensus-based statement 1.S6
Expert consensus Level of consensus +
The following criteria must be present for a diagnosis of persistent villous GTD (persistent postmolar trophoblastic disease):

  1. Four or more consecutive hCG tests where results show that hCG levels have plateaued (cf. chapter 2 for the definition of the term “plateau”), or

  2. An increase in hCG levels (cf. chapter 2 for the definition of the term “increase”) over 2 consecutive measurements (Day 0 and Day 7), or

  3. persistent hCG levels over a period of 6 months.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E13
Expert consensus Level of consensus ++
If the criteria for a diagnosis of persistent villous GTD are present, in addition to a gynecological examination with palpation to exclude or detect metastasis, the following imaging examinations must be carried out: CT of the thorax and abdomen, transvaginal ultrasound, MRI of the brain.
FDG-PET/CT may be carried out if diagnostic imaging is suspicious for metastasis.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E14
Expert consensus Level of consensus +++
Chemotherapy must be administered (unless there is an option of carrying out re-curettage) if persistent villous GTD is diagnosed.
Open in a new tab

3.2  Chemotherapy for low and intermediate risk GTD

Consensus-based recommendation 1.E15
Expert consensus Level of consensus ++
The drug of choice for low-risk cases (FIGO score < 5; cf. Table 7 ) is methotrexate 50 mg administered by IM injection on days 1, 3, 5, 7 with folic acid 15 mg administered PO on days 2, 4, 6, 8 (cf. Table 15 in the long version). If the patient develops methotrexate resistance (increase or plateauing of hCG levels – for definitions, cf. chapter 1.5 in the long version), treatment must be switched to actinomycin D therapy (1.25 mg/m 2 every 2 weeks) or polychemotherapy (EMA/CO regimen) (cf. Tables 15 and 16 in the long version).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E16
Expert consensus Level of consensus ++
The drug of choice for cases with intermediate risk (FIGO score 5 – 6; cf. Table 7 ) is methotrexate 50 mg administered by IM injection on days 1, 3, 5, 7 every 2 weeks and folic acid 15 mg administered PO on days 2, 4, 6, 8 (cf. Table 15 in the long version). However, cases with a FIGO score of 5 – 6 and simultaneous distant metastasis and/or hCG > 411000 IU/l and/or a diagnosis of choriocarcinoma must be treated with polychemotherapy (EMA/CO regimen) (cf. Tables 15 und 16 in the long version).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E17
Expert consensus Level of consensus +++
If patients are treated with mono-chemotherapy, they must receive 3 consolidation cycles of mono-chemotherapy after hCG levels are no longer detectable (i.e., at least three consecutive weekly measurements of hCG, with hCG levels below the detection limit).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E18
Expert consensus Level of consensus +++
If hCG levels are no longer detectable after completion of chemotherapy (i.e., at least three consecutive weekly measurements of hCG, with hCG levels below the detection limit), hCG levels must be monitored and measured once a month for one year.
Open in a new tab

3.3  Methotrexate resistance

Consensus-based recommendation 1.E19
Expert consensus Level of consensus +
The following criteria must be present to diagnose methotrexate resistance:

  • Four or more consecutive hCG tests where results show that hCG levels have plateaued (cf. chapter 2 for the definition of the term “plateau”), or

  • An increase in hCG levels (cf. chapter 2 for the definition of the term “increase”)
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E20
Expert consensus Level of consensus ++
In patients with chemotherapy resistance, re-staging must be done to search for metastasis and must include a gynecological examination with palpation, transvaginal ultrasound, CT of the thorax and abdomen and MRI of the brain.
FDG-PET/CT may be carried out if there is a suspicion of metastasis based on the above diagnostic imaging.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E21
Expert consensus Level of consensus ++
The treatment of choice for cases with MTX resistance is another mono-chemotherapy with actinomycin D (1.25 mg/m 2 repeated every 2 weeks). Polychemotherapy according to the EMA-CO regimen may be administered in the event that one of the two mono-chemotherapy regimens fails or if patients have a FIGO score > 7 at re-staging.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E22
Expert consensus Level of consensus ++
Polychemotherapy according to the EMA-CO regimen must be administered if both mono-chemotherapy regimens (MTX and actinomycin D) fail (cf. Table 16 in the long version).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E23
Expert consensus Level of consensus ++
Platinum-based regimens (BEP/carboplatin + paclitaxel/TP-TE/EMA-EP) must be used if EMA-CO chemotherapy fails, (cf. Table 16 in the long version).
Open in a new tab

3.4  Chemotherapy for high-risk GTD

Consensus-based recommendation 1.E24
Expert consensus Level of consensus +++
High-risk cases (FIGO score ≥ 7; Table 7 ) must receive chemotherapy according to the EMA-CO regimen (cf. Table 16 in the long version).
Open in a new tab
Consensus-based statement 1.S7
Expert consensus Level of consensus +++
Induction chemotherapy with 1 to 3 cycles of etoposide 100 mg/m 2 on days 1 and 2 and cisplatin 20 mg/m 2 on days 1 and 2, q7, may reduce early (< 4 weeks after initiation of therapy) hemorrhage-related mortality of high-risk patients with a FIGO score > 12.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E25
Expert consensus Level of consensus ++
During polychemotherapy according to the EMA-CO regimen, hCG levels must be measured out before the start of each cycle. If hCG levels plateau or increase, the patient must be switched to multi-agent therapy with EMA-EP or BEP (cf. Table 16 in the long version). Alternative treatments are the TP-TE regimen or a carboplatin-paclitaxel regimen.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E26
Expert consensus Level of consensus +
Chemotherapy must be continued until hCG levels are found to be negative (at least three consecutive weekly measurements of hCG, with hCG levels below the detection limit). Failure to complete chemotherapy increases the risk of therapy resistance.
Once negative hCG levels have been achieved, up to three additional EMA-CO chemotherapy cycles should be administered for consolidation. Consolidation cycles are not recommended for patients treated with the BEP regimen.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E27
Expert consensus Level of consensus +++
In patients with chemotherapy resistance, re-staging must be done to search for metastasis and must include gynecological examination with palpation, transvaginal ultrasound, CT of the thorax and abdomen and MRI of the brain. FDG-PET/CT may be carried out if there is a suspicion of metastasis based on the above diagnostic imaging.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E28
Expert consensus Level of consensus +
If hCG levels are no longer detectable after the completion of chemotherapy (i.e., at least three consecutive weekly measurements of hCG, with hCG levels below the detection limit), hCG levels must be monitored and measured once a month for one year.
During this period patients must take oral hormonal contraceptives.
Combined oral preparations or progestogen preparations may be used.
Open in a new tab

3.5  Invasive moles

Consensus-based recommendation 1.E29
Expert consensus Level of consensus +++
Staging is based on CT of the thorax, CT of the abdomen, MRI of the brain, transvaginal ultrasound and gynecological examination with palpation.
FDG-PET/CT may be carried out if there is a suspicion of metastasis based on the above diagnostic imaging.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E30
Expert consensus Level of consensus ++
Patients with invasive mole must be treated with chemotherapy. The drug of choice for low-risk cases (FIGO score < 7; Table 7 ) is methotrexate 50 mg administered by IM injection on days 1, 3, 5, 7 and folic acid 15 mg administered PO on days 2, 4, 6 (cf. Table 15 in the long version). High-risk cases (FIGO score ≥ 7; Table 7 ) must receive chemotherapy according to the EMA-CO regimen (cf. Table 16 in the long version).
Chemotherapy may not be necessary for low-risk patients who have undergone hysterectomy.
Open in a new tab
Consensus-based statement 1.S8
Expert consensus Level of consensus +++
Monitoring of hCG levels during and after therapy is done according to the same standards used for hydatidiform mole (cf. 1.6.2 in the long version).
Open in a new tab

4  Non-villous GTD

4.1  Placental site nodules (PSN)

Consensus-based statement 1.S9
Expert consensus Level of consensus +++
Curettage, usually consisting of complete removal of the lesion, is the treatment of choice for PSN.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E31
Expert consensus Level of consensus +++
PSN is a benign lesion. Follow-up based on measurement of hCG levels is not required.
Open in a new tab

4.2  Exaggerated placental site (EPS)

Consensus-based recommendation 1.E32
Expert consensus Level of consensus +++
Isolated EPS without hydatidiform mole must not be treated with chemotherapy. Postoperative monitoring of hCG levels must only be done if there are clinical indications such as persistent vaginal bleeding.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E33
Expert consensus Level of consensus +++
If EPS is diagnosed in combination with partial mole or hydatidiform mole, follow-up must adhere to the same standards used for partial mole or hydatidiform mole.
Open in a new tab

4.3  Placental site trophoblastic tumor (PSTT)

Consensus-based recommendation 1.E34
Expert consensus Level of consensus +++
A simple hysterectomy must be carried out if PSTT is diagnosed in the curettage material.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E35
Expert consensus Level of consensus +++
In addition to gynecological examination with palpation, the following diagnostic imaging is necessary to detect or exclude metastasis: CT of the thorax and abdomen, transvaginal ultrasound, MRI of the brain.
FDG-PET/CT may be carried out if there is a suspicion of metastasis based on the above diagnostic imaging.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E36
Expert consensus Level of consensus +++
Chemotherapy is necessary to treat FIGO stages II to IV and should consist of either the EMA-CO regimen (cf. Table 16 in the long version) or the EP/EMA regimen (cf. Table 16 in the long version). The BEP regimen may be used if the EMA-CO and EP/EMA regimens are unsuccessful.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E37
Expert consensus Level of consensus +++
It is important to differentiate PSTT from EPS. Before deciding on a hysterectomy, the opinion of a second pathologist should be obtained for premenopausal patients wanting to have children.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E38
Expert consensus Level of consensus +++
If hCG levels are no longer detectable after the completion of chemotherapy (at least three consecutive weekly measurements of hCG, with hCG levels below the detection limit), hCG levels must be monitored and measured once a month for one year.
Open in a new tab

4.4  Epithelioid trophoblastic tumor (ETT)

Consensus-based statement 1.S10
Expert consensus Level of consensus +++
Hysterectomy is the treatment of choice for ETT. As with PSTT, polychemotherapy is indicated if metastasis is present at the initial diagnosis of ETT.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E39
Expert consensus Level of consensus +++
If hCG levels are no longer detectable after the completion of chemotherapy (i.e., at least three consecutive weekly measurements of hCG, with hCG levels below the detection limit), hCG levels must be monitored and measured once a month for one year.
Open in a new tab

4.5  Choriocarcinoma (CCA)

Consensus-based recommendation 1.E40
Expert consensus Level of consensus ++
As with hydatidiform mole, suction curettage under sonographic control must be carried out if there is a suspicion of choriocarcinoma.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E41
Expert consensus Level of consensus +++
Units of red cell concentrate must be on hand during curettage.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E42
Expert consensus Level of consensus +++
Staging after histological confirmation of choriocarcinoma is based on gynecological examination with palpation, transvaginal ultrasound, CT of the thorax and abdomen and MRI of the brain.
FDG-PET/CT may be carried out if there is a suspicion of metastasis based on the above diagnostic imaging.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E43
Expert consensus Level of consensus ++
Chemotherapy must be carried out after histological confirmation of choriocarcinoma. The drug of choice for low-risk cases with a FIGO score < 5 (cf. Table 7 ) is methotrexate 50 mg administered by IM injection on days 1, 3, 5, 7 and folic acid 15 mg administered PO on days 2, 4, 6 (cf. Table 15 in the long version). If the patient develops methotrexate resistance (increase or plateauing; see chapter 2 for the definition of hCG plateau), treatment should be switched to actinomycin D therapy or polychemotherapy (cf. Table 15 and 16 in the long version).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E44
Expert consensus Level of consensus ++
Chemotherapy must be carried out after histological confirmation of choriocarcinoma. The treatment of choice for intermediate-risk cases (FIGO score 5 or 6; cf. Table 7 ) is polychemotherapy using the EMA-CO regimen (cf. Table 16 in the long version).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E45
Expert consensus Level of consensus +++
Treatment for high-risk patients (FIGO score ≥ 7; Table 7 ) must consist of chemotherapy using the EMA-CO regimen (cf. Table 16 in the long version).
Open in a new tab
Consensus-based statement 1.S11
Expert consensus Level of consensus +++
Induction chemotherapy consisting of 1 to 3 cycles of etoposide 100 mg/m 2 on days 1 and 2, q7, and cisplatin 20 mg/m 2 on days 1 and 2, q7, may reduce early (< 4 weeks after initiation of therapy) hemorrhage-related mortality of high-risk patients with a WHO score > 12 ( Table 7 ).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E46
Expert consensus Level of consensus +++
Re-staging to search for metastasis must be done if the patient develops chemotherapy resistance, with re-staging based on gynecological examination with palpation, transvaginal ultrasound, CT of the thorax and abdomen and MRI of the brain.
FDG-PET/CT may be carried out if there is a suspicion of metastasis based on the above diagnostic imaging.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E47
Expert consensus Level of consensus +++
Chemotherapy must be continued until hCG levels are negative (at least three consecutive weekly measurements of hCG, with hCG levels below the detection limit). Failure to complete chemotherapy increases the risk of therapy resistance. Once negative hCG levels have been achieved, up to three additional EMA-CO chemotherapy cycles should be administered for consolidation. Consolidation cycles are not recommended for patients treated with the EMA-EP or BEP regimen.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 1.E48
Expert consensus Level of consensus +++
After the completion of therapy, hCG levels levels must be monitored and measured once a month for one year.
Open in a new tab

4.6  Multiple pregnancy and GTD

Cases of multiple pregnancy with GTD and one healthy twin have been reported in the literature. In a series of 77 cases with hydatidiform mole and one healthy twin, the pregnancy was terminated in 24 cases 8 . Of the 53 women who continued their pregnancy, 23 had a spontaneous miscarriage and two developed severe preeclampsia with subsequent termination of the pregnancy. Twenty-four of the remaining 28 women had a live birth. Irrespective of the pregnancy outcome, 15/77 women had chemotherapy for persistent trophoblastic disease. Lin et al. reported on 72 cases with complete mole and a healthy co-twin 9 . Ten pregnancies were terminated, 35/62 cases had a live birth. The rate of postoperative or postpartum gestational trophoblastic neoplasia (GTN) was 46%. In a review of the literature, Suksai et al. identified a total of 204 cases in the literature of complete mole with a second fetus. The live birth rate was 78/204 (38%). Low hCG levels were a predictor for live birth 10 .

Zilberman et al. (14 studies; n = 244; complete hydatidiform mole + normal fetus) calculated a maternal rate of complications of 80%, a live birth rate of 50% and a rate of subsequent GTN of 34% 11 .

5  Immunotherapy

GTD shows a high expression of the transmembrane protein programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), which binds to the T-cell inhibitory receptor (programmed death protein 1 [PD-1]). Treatment with the immune checkpoint inhibitor pembrolizumab, a monoclonal antibody which binds to the PD-1 receptor, was investigated in patients with chemotherapy-resistant GTD 12 . A total of four patients with chemotherapy resistance after several lines of combination chemotherapy were treated with pembrolizumab 2 mg/kg every 3 weeks. After remission was achieved, patients received a further five consolidation cycles. Therapy was well tolerated. Complete remission was observed in three of four patients after the end of therapy, and remission persisted for between five and 24 months after completion of therapy. A recent review of seven patients with previously treated, chemotherapy-resistant GTD found that 6/7 patients responded to immunotherapy with pembrolizumab. A complete response was observed in five patients 13 . Other case studies have reported similar successes in patients, some of whom had extensive prior treatment. A single-arm prospective study investigated the use of the PD-L1 antibody avelumab in patients with low-risk GTN after previous mono-chemotherapy with MTX. Patients were given avelumab 10 mg/kg every two weeks until hCG levels had normalized, followed by three consolidation cycles. 8/15 patients had a complete response to therapy 14 .

6  Pregnancy After GTD

Pregnancy after GTD is possible and is not associated with an unfavorable maternal, fetal or neonatal prognosis. It should be noted that there is a risk of recurrence. Gadducci et al. specifically calculated the risk of recurrence of GTD as 0.7 to 2.6% after a previous instance of GTD and as 10% after two GTDs 15 . The live birth rate of women with a history of GTD is 75%. There is no increase in the rate of congenital malformations (1.8%); however, there may a slightly higher risk of intrauterine fetal death 16 . In a systematic review of 18 studies on fertility after GTD, Garcia et al. reported that there was no evidence for a lower fertility after GTD, but there was a higher risk of miscarriage for pregnancies occurring less than six months after the completion of GTD therapy and a higher risk of intrauterine fetal death 17 .

Once patients have completed chemotherapy for GTD, the issue of potential long-term side effects on fertility must be considered. This issue is compounded by the possibility of a second malignancy caused by the treatment. The review by Gaducci et al. reported a higher risk of myeloid leukemia, which increased depending on the cumulative dose of etoposide 18 . The genotoxicity of MTX and EMA-CO is low. In an analysis of 12 women treated with MTX and 34 women treated with EMA-CO, 12/12 (100%) and 32/34 (97%) women, respectively, had regular menstrual cycles after completion of chemotherapy 19 .

7  Evaluation of Specimens

Consensus-based recommendation 4.E49
Expert consensus Level of consensus +++
The report on findings must include the type of GTD.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 4.E50
Expert consensus Level of consensus +++
The morphological diagnostic workup must ensure that alle therapeutically and prognostically relevant parameters are ascertained. Findings must be reported according to the valid WHO classification of tumors, the current TNM staging system and the R classification (UICC).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 4.E51
Expert consensus Level of consensus +++
The findings report for a hysterectomy carried out for GTD must including the following information:

  1. Type of GTD according to the WHO classification

  2. Presence/absence of lymph node or vascular invasion (L- and V-status)

  3. Presence/absence of perineural invasion (Pn-status)

  4. Staging (pTNM and FIGO)

  5. Three-dimensional tumor size in cm 3

  6. Minimal distance to vaginal margin in cm, if relevant

  7. R classification (UICC)
Open in a new tab

8  Information for Patients

Consensus-based recommendation 5.E52
Expert consensus Level of consensus +++
When appropriate relevant sources (print or internet media) are used to inform patients, the information should be compiled in accordance with defined quality criteria for healthcare information. The information should be provided to patients to support them to make self-determined decisions for or against medical measures by communicating the risks in a generally understandable form (e.g., information about the reduction of absolute risk).
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 5.E53
Expert consensus Level of consensus +++
The patient must be offered the option of including her partner or family members in talks or discussions.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 5.E54
Expert consensus Level of consensus +++
The patientʼs individual preferences, requirements, worries and anxieties must be identified during the talk with the doctor and taken into account. If the patient requires several discussions for this, she must be offered the opportunity to have more discussions.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 5.E55
Expert consensus Level of consensus +++
The patient should be offered psychosocial and psycho-oncological support for psychological and sexual problems and problems with her partner.
Open in a new tab
Consensus-based recommendation 5.E56
Expert consensus Level of consensus +++
Medical-oncological rehabilitation is designed specifically to treat disorders which arise subsequent to the disease and its treatment. All patients must be informed and advised about their statutory options to apply for and make use of rehabilitation measures.
Open in a new tab

graphic file with name 10-1055-a-1904-6461-ibox.jpg

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt The conflicts of interests of all of the authors are listed in the long version of the guideline./Die Interessenkonflikte der Autoren sind in der Langfassung der Leitlinie aufgelistet.

References/Literatur

  • 1.Ngan S, Seckl M J. Gestational trophoblastic neoplasia management: an update. Curr Opin Oncol. 2007;19:486–491. doi: 10.1097/CCO.0b013e3282dc94e5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 2.Garner E I, Goldstein D P, Feltmate C M. Gestational trophoblastic disease. Clin Obstet Gynecol. 2007;50:112–122. doi: 10.1097/GRF.0b013e31802f17fc. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 3.Hui P, Baergen R, Cheung A, Fukunaga M, Gersell D, Lage J, Ronnett B, Sebire N, Wells M. Lyon: IARC; 2014. Gestational trophoblastic Disease; pp. 158–167. [Google Scholar]
  • 4.Savage P, Williams J, Wong S L. The demographics of molar pregnancies in England and Wales from 2000–2009. J Reprod Med. 2010;55:341–345. [PubMed] [Google Scholar]
  • 5.Tham B W, Everard J E, Tidy J A. Gestational trophoblastic disease in the Asian population of Northern England and North Wales. BJOG. 2003;110:555–559. [PubMed] [Google Scholar]
  • 6.Eysbouts Y K, Bulten J, Ottevanger P B. Trends in incidence for gestational trophoblastic disease over the last 20 years in a population-based study. Gynecol Oncol. 2016;140:70–75. doi: 10.1016/j.ygyno.2015.11.014. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 7.FIGO Committee on Gynecologic Oncology . Ngan H Y, Bender H, Benedet J L. Gestational trophoblastic neoplasia, FIGO 2000 staging and classification. Int J Gynaecol Obstet. 2003;83 01:175–177. doi: 10.1016/s0020-7292(03)90120-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 8.Sebire N J, Foskett M, Paradinas F J. Outcome of twin pregnancies with complete hydatidiform mole and healthy co-twin. Lancet. 2002;359:2165–2166. doi: 10.1016/S0140-6736(02)09085-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 9.Lin L H, Maesta I, Braga A. Multiple pregnancies with complete mole and coexisting normal fetus in North and South America: A retrospective multicenter cohort and literature review. Gynecol Oncol. 2017;145:88–95. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.01.021. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 10.Suksai M, Suwanrath C, Kor-Anantakul O. Complete hydatidiform mole with co-existing fetus: Predictors of live birth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;212:1–8. doi: 10.1016/j.ejogrb.2017.03.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 11.Zilberman Sharon N, Melcer Y, Maymon R. Is a Complete Hydatidiform Mole and a Co-existing Normal Fetus an Iatrogenic Effect? Isr Med Assoc J. 2019;21:653–657. [PubMed] [Google Scholar]
  • 12.Ghorani E, Kaur B, Fisher R A. Pembrolizumab is effective for drug-resistant gestational trophoblastic neoplasia. Lancet. 2017;390:2343–2345. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32894-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 13.Choi M C, Oh J, Lee C. Effective anti-programmed cell death 1 treatment for chemoresistant gestational trophoblastic neoplasia. Eur J Cancer. 2019;121:94–97. doi: 10.1016/j.ejca.2019.08.024. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 14.You B, Bolze P A, Lotz J P. Avelumab in Patients With Gestational Trophoblastic Tumors With Resistance to Single-Agent Chemotherapy: Cohort A of the TROPHIMMUN Phase II Trial. J Clin Oncol. 2020;38:3129–3137. doi: 10.1200/JCO.20.00803. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 15.Gadducci A, Lanfredini N, Cosio S. Reproductive outcomes after hydatiform mole and gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Endocrinol. 2015;31:673–678. doi: 10.3109/09513590.2015.1054803. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 16.Tranoulis A, Georgiou D, Sayasneh A. Gestational trophoblastic neoplasia: a meta-analysis evaluating reproductive and obstetrical outcomes after administration of chemotherapy. Int J Gynecol Cancer. 2019;29:1021–1031. doi: 10.1136/ijgc-2019-000604. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 17.Garcia M T, Lin L H, Fushida K. Pregnancy outcomes after chemotherapy for trophoblastic neoplasia. Rev Assoc Med Bras (1992) 2016;62:837–842. doi: 10.1590/1806-9282.62.09.837. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 18.Gadducci A, Cosio S, Fanucchi A. Prognosis of Patients with Gestational Trophoblastic Neoplasia and Obstetric Outcomes of Those Conceiving After Chemotherapy. Anticancer Res. 2016;36:3477–3482. [PubMed] [Google Scholar]
  • 19.Wong J M, Liu D, Lurain J R. Reproductive outcomes after multiagent chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med. 2014;59:204–208. [PubMed] [Google Scholar]
Geburtshilfe Frauenheilkd. 2023 Mar 9;83(3):267–288. [Article in German]

Gestationsbedingte und nicht gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen. Leitlinie der DGGG, OEGGG und SGGG (S2k-Level, AWMF-Registernummer 032/049, April 2022)

Zusammenfassung

Ziel Erstellung und Aktualisierung einer Leitlinie zur Verbesserung der Versorgungsqualität von Frauen mit gestationsbedingten und nicht gestationsbedingten Trophoblasterkrankungen, einer Erkrankungsgruppe, die durch seltenes Auftreten und biologische Heterogenität gekennzeichnet ist.

Methoden Entsprechend der Methodik einer S2k-Leitlinie führten die Leitlinienautoren eine Literatursuche (MEDLINE) über den Zeitraum 1/2020 bis 12/2021 durch und beurteilten die aktuelle Literatur. Schlüsselfragen wurden nicht formuliert. Es wurde keine strukturierte Literaturrecherche mit methodischer Bewertung und Beurteilung des Evidenzgrads durchgeführt. Der Text der Vorgängerversion der Leitlinie aus dem Jahr 2019 wurde anhand der neuen Literatur aktualisiert und es wurden neue Statements und Empfehlungen formuliert.

Empfehlungen Die aktualisierte Leitlinie enthält zur Diagnose und Therapie von Frauen mit Blasenmole (partieller und kompletter Mole), gestationsbedingter Trophoblastneoplasie nach oder ohne vorangegangene Schwangerschaft, Trophoblastpersistenz nach Molenschwangerschaft, invasiver Mole, Chorionkarzinom, Plazentabettknoten, Plazentabetttumor, hyperplastischer Implantationsstelle und epitheloidem Trophoblasttumor. Gesonderte Kapitel behandeln die Bestimmung und Bewertung von humanem Choriongonadotropin (hCG), die histopathologische Gewebeaufarbeitung und die geeigneten molekularpathologischen und immunhistochemischen Diagnostikverfahren. Gesonderte Kapitel zu Immuntherapie, operativer Therapie, Mehrlingsschwangerschaften mit gleichzeitiger Trophoblasterkrankung und Schwangerschaft nach Trophoblasterkrankung wurden formuliert und die entsprechenden Empfehlungen festgelegt.

Schlüsselwörter: Leitlinie, Trophoblasterkrankungen, Trophoblastneoplasien, Blasenmole, Chorionkarzinom

I  Leitlinieninformationen

Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG

Informationen hierzu finden Sie am Ende der Leitlinie.

Zitierweise

Gestational and Non-gestational Trophoblastic Neoplasia. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry No. 032/049, April 2022). Geburtsh Frauenheilk 2023; 83: 267–288

Leitliniendokumente

Die vollständige deutsche Langfassung und eine Dia-Version dieser Leitlinien sowie eine Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren befinden sich auf der Homepage der AWMF ( http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-049.html ).

Leitliniengruppe

Siehe Tab. 1 bis 4 .

Tab. 1  Federführender und/oder koordinierender Leitlinienautor.

Autor/in AWMF-Fachgesellschaft
Prof. Dr. C. Tempfer, Bochum Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO e. V.) in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) und in der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG)
Prof. Dr. L.-C. Horn, Leipzig Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP)
Open in a new tab

Tab. 4  Beteiligte Leitlinienautoren/-innen.

Autor/in
Mandatsträger/in		 DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/Organisation/Verein
PD Dr. S. Ackermann, Darmstadt Experte
Prof. Dr. R. Dittrich, Erlangen Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)
Dr. J. Einenkel, Leipzig Experte
Prof. Dr. med. A. Günthert, Luzern Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Frau H. Haase Bundesverband Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.
Prof. Dr. med. J. Kratzsch, Leipzig Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e. V. (DGKL)
PD Dr. M. Kreissl, Augsburg Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V. (DGN)
Prof. Dr. med. S. Polterauer, Wien Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (OEGGG)
Prof. Dr. Dr. A. D. Ebert, Berlin Berufsverband der Frauenärzte e. V. (BVF)
Prof. Dr. E. Steiner, Rüsselsheim Experte
Prof. Dr. F. Thiel, Göppingen Experte
Prof. Dr. Michael Eichbaum, Wiesbaden Experte
Prof. Dr. Tanja Fehm, Düsseldorf Expertin
Dr. Martin C. Koch, Ansbach Experte
Dr. Paul Gaß, Erlangen Experte und Leitliniensekretariat
Open in a new tab

Die folgenden Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Organisation/Verein haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erstellung des Leitlinientextes und der Teilnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für die Konsensuskonferenz benannt ( Tab. 2 ).

Tab. 2  Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Anwenderzielgruppe.

DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/Organisation/Verein
Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie der DGGG und der DKG (AGO) – Organkommission Uterus
Berufsverband der Frauenärzte e. V. (BVF)
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG)
Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e. V. (DGKL)
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V. (DGN)
Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP)
Deutsche Krebsgesellschaft (DKG)
Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (OEGGG)
Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Open in a new tab

II  Leitlinienverwendung

Tab. 3  Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Patientenzielgruppe.

AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/Organisation/Verein
Bundesverband Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.
Open in a new tab

Fragestellung und Ziele

Die Zielorientierung der Leitlinie beinhaltet die Information und Beratung von Frauen über die Diagnostik, die Therapie, sowie die Nachsorge. Fokussiert wird hierbei auf das differenzierte Management der unterschiedlichen Formen gestationsbedingter und nicht gestationsbedingter Trophoblasterkrankungen. Darüber hinaus sollen die Empfehlungen der Leitlinie Grundlage zur Entscheidungsfindung im Rahmen von interdisziplinären Tumorkonferenzen in Krebszentren sein.

Versorgungsbereich

Stationärer und ambulanter Versorgungssektor

Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Leitlinie richtet sich an alle an gestationsbedingten und nicht gestationsbedingten Trophoblasterkrankungen erkrankten Frauen sowie an die folgenden Personengruppen: Gynäkologinnen/Gynäkologen in der Niederlassung, Gynäkologinnen/Gynäkologen mit Klinikanstellung, Patholog/-innen, Nuklearmediziner/-innen, Labormediziner/-innen, Genetiker/-innen, Pflegekräfte, Radiologen/-innen und internistische Onkologen/-innen.

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gültigkeit dieser Leitlinie wurde durch die Vorstände/Verantwortlichen der beteiligten medizinischen Fachgesellschaften, Arbeitsgemeinschaften, Organisationen und Vereine sowie durch den Vorstand der DGGG, SGGG, OEGGG sowie der DGGG/OEGGG/SGGG-Leitlinienkommission im Februar 2022 bestätigt und damit in ihrem gesamten Inhalt genehmigt. Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer vom 01.04.2022 bis 30.03.2023. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. Bei dringendem Bedarf kann eine Leitlinie früher aktualisiert werden, bei weiterhin aktuellem Wissensstand kann ebenso die Dauer verlängert werden.

III  Methodik

Grundlagen

Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische evidenzrecherchebasierte (S2e) oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren. Diese Leitlinie entspricht der Stufe S2k .

Empfehlungsgraduierung

Die Evidenzgraduierung nach systematischer Recherche, Selektion, Bewertung und Synthese der Evidenzgrundlage und eine daraus resultierende Empfehlungsgraduierung einer Leitlinie auf S2k-Niveau ist nicht vorgesehen. Es werden die einzelnen Statements und Empfehlungen nur sprachlich – nicht symbolisch – unterschieden ( Tab. 5 ).

Tab. 5  Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig).

Beschreibung der Verbindlichkeit Ausdruck
starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit soll/soll nicht
einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit sollte/sollte nicht
offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit kann/kann nicht
Open in a new tab

Statements

Sollten fachliche Aussagen nicht als Handlungsempfehlungen, sondern als einfache Darlegung Bestandteil dieser Leitlinie sein, werden diese als „Statements“ bezeichnet. Bei diesen Statements ist die Angabe von Evidenzgraden nicht möglich.

Konsensusfindung und Konsensusstärke

Im Rahmen einer strukturierten Konsenskonferenz nach dem NIH-Typ (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Der Ablauf war wie folgt: Vorstellung der Empfehlung, inhaltliche Nachfragen, Vorbringen von Änderungsvorschlägen, Abstimmung aller Änderungsvorschläge. Bei Nichterreichen eines Konsensus (> 75% der Stimmen) Diskussion und erneute Abstimmung. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer die Stärke des Konsensus ermittelt ( Tab. 6 ).

Tab. 6  Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung.

Symbolik Konsensusstärke prozentuale Übereinstimmung
+++ starker Konsens Zustimmung von > 95% der Teilnehmer
++ Konsens Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer
+ mehrheitliche Zustimmung Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer
– kein Konsens Zustimmung von < 51% der Teilnehmer
Open in a new tab

Expertenkonsens

Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits im Kapitel Empfehlungsgraduierung beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht“).

IV  Leitlinie

1  Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen (GTD)

Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen (GTD) umfassen eine zytogenetisch und klinisch heterogene Gruppe von Krankheitsbildern, die durch eine Fehldifferenzierung und/oder Proliferation des Trophoblastepithels gekennzeichnet sind 1 ,  2 . Die morphologische Einteilung erfolgt nach der World-Health-Organization-(WHO-)Klassifikation 3 . Aufgrund des Nachweises bzw. des Fehlens von Chorionzotten (lat. „villi“) können villöse und nicht villöse GTD unterschieden werden. Villöse und nicht villöse GTD umfassen sowohl benigne als auch maligne Erkrankungen sowie solche, die sich von benigne zu maligne entwickeln, wie z. B. im Falle der postmolaren Trophoblastpersistenz.

Konsensbasiertes Statement 1.S1
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die morphologische Diagnostik und Klassifikation der GTD soll nach der letzten Auflage der WHO-Klassifikation erfolgen.
Open in a new tab

In den entwickelten Industriestaaten wird für die Blasenmole eine Prävalenz von 1 pro 591 Schwangerschaften angegeben 4 , für GTD eine Prävalenz von 1 pro 714 Lebendgeburten 5 . In einer populationsbasierten holländischen Studie mit 6343 Fällen von GTD, die über einen Zeitraum von 20 Jahren (1994 bis 2013) gesammelt wurden, zeigte sich ein Inzidenzanstieg in den ersten 10 Jahren, gefolgt von einer Stabilisierung der Erkrankungsinzidenz. Insgesamt betrug die Inzidenz der GTD über 20 Jahre 1,67 Fälle/1000 Geburten/Jahr 6 . Eine erhöhte Inzidenz an GTD findet sich bei jungen (10 – 19 Jahre) und bei älteren (40 – 54 Jahre) Frauen und ist auch vom ethnischen Hintergrund abhängig. Schwarze US-Amerikanerinnen sind z. B. in landesweiten Registern überrepräsentiert, und Asiatinnen weisen z. B. eine doppelt so hohe Inzidenz auf wie Europäerinnen.

Konsensbasiertes Statement 1.S2
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Im Falle einer operativen Therapie einer malignen GTD (z. B. Chorionkarzinom, PSTT, ETT) soll die postoperative Stadieneinteilung nach der aktuellen TNM-Klassifikation erfolgen. Die Angabe des FIGO-Stadiums ist optional.
Open in a new tab

Die Risikostratifizierung der GTD, die gleichzeitig auch die Basis für die Indikationsstellung zur Chemotherapie ist, soll nach dem jeweils aktuellen FIGO-Risiko-Score erfolgen. Für die vorliegende Leitlinie wurde der International Federation of Gynecology and Obstetrics-(FIGO-)Risiko-Score angewandt ( Tab. 7 ) 7 .

Tab. 7  International Federation of Gynecology and Obstetrics-(FIGO-)Risiko-Score.

Punktwert 0 1 2 4
Bewertung: 0 – 4 Punkte → niedriges Risiko (Low-Risk); 5 – 6 Punkte → intermediäres Risiko (Intermediate-Risk); ≥ 7 Punkte → hohes Risiko (High-Risk)
MS = Molenschwangerschaft; TS = Terminschwangerschaft; CHXT = Chemotherapie; hCG = humanes Choriongonadotropin; GI = gastrointestinal
Alter (Jahre) < 40 ≥ 40
vorangegangene Schwangerschaft MS Abort TS
Intervall zwischen letzter Schwangerschaft und Beginn der CHXT (Monate) < 4 4 – 6 7 – 12 > 12
hCG (IU/l) < 10 3 10 3 –10 4 10 4 –10 5 > 10 5
Anzahl der Metastasen 0 1 – 4 5 – 8 > 8
Lokalisation der Metastasen Lunge Milz/Niere GI-Trakt Hirn, Leber
größter Tumordurchmesser (cm) 3 – 5 > 5
vorangegangene CHXT Monotherapie Kombinations-CHXT
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E1
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Risikostratifizierung der GTD soll nach dem aktuellen FIGO-Risiko-Score erfolgen.
Open in a new tab

2  Bestimmung von humanem Choriongonadotropin (hCG)

Die hCG-Bestimmung im Serum ist neben dem histologischen Nachweis einer Trophoblasterkrankung der wichtigste Parameter zur Festlegung der Therapie, der Therapiedauer und der Beurteilung des Therapieeffekts.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E2
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei der hCG-Bestimmung sollte ein Assay benutzt werden, der möglichst mit den folgenden 6 irregulären Formen von hCG, die spezifisch von GTD gebildet werden können, in einem hohen Maße kreuzreagiert: hyperglykosiliertes hCG, nicked hCG, hyperglykosiliertes hCG, Nicked hyperglykosiliertes hCG ohne das C-terminale Ende, freies beta hCG, Nicked freies beta-hCG und Beta-core Fragment.
Open in a new tab

Die Referenzbereichsgrenze für hCG-Messungen ist Assay-spezifisch und darf nicht mit der Nachweisgrenze des Assays (Synonym: sensitivity, lower limit of detection) verwechselt werden. Im Falle von persistierenden niedrigen hCG-Werten sollte daher vor Beginn einer Therapie geklärt werden, ob die gemessenen hCG-Werte oberhalb des Referenzbereiches des verwendeten Assays für prämenopausale nicht schwangere Frauen liegen. Außerdem ist zu beachten, dass die Referenzbereichsgrenze für postmenopausale Frauen etwas höher liegt als die für prämenopausale Frauen und daher für prämenopausale GTD-Patientinnen ungeeignet ist.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E3
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Ein Verdacht auf falsch positive hCG-Werte kann durch folgende Vorgangsweisen überprüft werden:

  1. Test auf Linearität des hCG-Wertes nach Verdünnung oder PEG-Fällung der Probe,

  2. Verwendung von Blocking-Röhrchen,

  3. hCG-Bestimmung parallel in Serum und Urin,

  4. Vergleich des Ergebnisses mit der Messung durch ein Zweitlabor, das einen anderen geeigneten Assay zur Bestimmung von hCG nutzt.

Das Therapiemonitoring für hCG soll immer mit der gleichen Assaymethode durchgeführt werden.
Open in a new tab

Ein negativer hCG-Wert liegt dann vor, wenn der gemessene hCG-Wert entweder unterhalb der Nachweisgrenze des verwendeten Assays liegt oder innerhalb des Referenzbereiches (Normalwert) des verwendeten Assays für gesunde, nicht schwangere prämenopausale Frauen (im Falle einer prämenopausalen Patientin) bzw. für gesunde postmenopausale Frauen (im Falle einer postmenopausalen Patientin). In Ausnahmefällen kann ein richtig negativer Wert auch leicht über dem Referenzbereichslimit liegen.

3  Villöse GTD

Konsensbasiertes Statement 1.S3
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die villösen GTD umfassen die Partialmole, die Blasenmole und die invasive Mole.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E4
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
In der morphologischen Diagnostik/Befundbericht soll der Terminus „partielle Mole“ für die Diagnose einer Partialmole nicht verwendet werden.
Open in a new tab
Konsensbasiertes Statement 1.S4
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Ziel der Therapie der Partialmole/Blasenmole ist die vollständige Entleerung von Trophoblastmaterial aus dem Cavum uteri.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E5
Expertenkonsens Konsensusstärke +
Zur Entleerung von Trophoblastmaterial aus dem Cavum uteri soll eine Saugkürettage unter sonografischer Kontrolle durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E6
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Im Rahmen der Kürettage einer Partialmole/Blasenmole soll eine zeitnahe Bereitstellung von Erythrozytenkonzentraten gewährleistet sein.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E7
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Aufgrund des aufgelockerten Uterus besteht eine erhöhte Perforations- und Blutungsgefahr.
Im Falle stärkerer Blutungen können Uterotonika eingesetzt werden.
Die Hysterektomie soll nur bei lebensbedrohlichen Blutungen erfolgen.
Open in a new tab
Konsensbasiertes Statement 1.S5
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Im Falle einer Partialmole/Blasenmole ist keine Anti-D-Prophylaxe notwendig, da das Rhesus-Antigen D nicht exprimiert wird.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E8
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Nach Diagnose einer Partialmole soll aufgrund des Risikos der Entwicklung einer persistierenden GTD (0,5 – 4%) eine sequenzielle wöchentliche hCG-Kontrolle bis zur Negativität, d. h. mindestens 2 aufeinanderfolgende negative hCG-Werte, durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E9
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Nach Diagnose einer Blasenmole sollen aufgrund des Risikos der Entwicklung einer persistierenden GTD (16 – 23%) wöchentliche hCG-Kontrollen erfolgen.
Ab dem Erreichen negativer hCG-Werte (zumindest 2 konsekutive negative hCG-Bestimmungen) sollen weitere monatliche Kontrollen für zumindest 6 Monate nach der Kürettage erfolgen.
Für diesen Zeitraum soll eine hormonelle Kontrazeption erfolgen. Orale Kombinationspräparate können verwendet werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E10
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Im Falle einer Molen-Gemini-Schwangerschaft oder einem Alter > 45 Jahre oder einer Zeit bis zur hCG-Negativierung ≥ 8 Wochen sollte nach hCG-Negativierung ein weiteres 3-monatliches hCG-Monitoring für 30 Monate erfolgen.
Open in a new tab

3.1  Trophoblastpersistenz

Konsensbasierte Empfehlung 1.E11
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei persistierenden hCG-Werten nach Kürettage und Diagnose einer Partialmole/Blasenmole kann zur Vermeidung einer Chemotherapie zunächst eine Re-Kürettage unter sonografischer Kontrolle erfolgen, insbesondere bei niedrigen hCG-Werten < 1000 IU/l. Nach Re-Kürettage mit erneuter Diagnose einer Partialmole sollen neuerlich wöchentliche hCG-Kontrollen bis zur Negativität, d. h. mindestens 2 aufeinander folgende negative hCG-Werte, erfolgen.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E12
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine prophylaktische Chemotherapie bei abfallenden oder negativen hCG-Werten nach Kürettage einer Blasenmole soll nicht durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasiertes Statement 1.S6
Expertenkonsens Konsensusstärke +
Für die Diagnose einer persistierenden villösen GTD (postmolare Trophoblastpersistenz) gelten folgende Kriterien:

  1. Vier oder mehr konsekutive hCG-Werte mit einer Plateaubildung (zur Definition des Begriffs „Plateau“ siehe Kapitel 2) oder

  2. Anstieg der hCG-Werte (zur Definition des Begriffs „Anstieg“ siehe Kapitel 2) bei 2 konsekutiven Messungen (Tag 0 und 7) oder

  3. persistierende hCG-Werte über 6 Monate.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E13
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Sind die Kriterien einer persistierenden villösen GTD erfüllt, sollen zum Nachweis bzw. Ausschluss von Metastasen neben einer gynäkologischen Inspektions- und Palpationsuntersuchung folgende bildgebenden Untersuchungen durchgeführt werden: CT des Thorax und des Abdomens, Transvaginalsonografie, MRT des Gehirns.
Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung kann eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E14
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Diagnose einer persistierenden villösen GTD soll (mit Ausnahme der Möglichkeit einer Re-Kürettage) eine Chemotherapie durchgeführt werden.
Open in a new tab

3.2  Chemotherapie bei GTG mit niedrigem und intermediärem Risiko

Konsensbasierte Empfehlung 1.E15
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Mittel der Wahl für Low-Risk-Fälle (FIGO-Score < 5; siehe auch Tab. 7 ) ist Methotrexat 50 mg i. m. jeweils an den Tagen d 1, 3, 5, 7 und Folsäure 15 mg p. o. jeweils an den Tagen d 2, 4, 6, 8 (siehe auch Tab. 15 in der Langversion). Bei Entwicklung einer Methotrexat-Resistenz (Anstieg oder Plateaubildung der hCG-Werte – Definition siehe Kapitel 1.5 in der Langversion) soll eine Actinomycin-D -Therapie (1,25 mg/m 2 q 2 Wochen) oder eine Polychemotherapie nach dem EMA/CO-Schema durchgeführt werden (Tab. 15 und 16 in der Langversion).
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E16
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Mittel der Wahl für Fälle mit intermediärem Risiko (FIGO-Score 5 – 6; siehe auch Tab. 7 ) ist Methotrexat 50 mg i. m. jeweils an den Tagen d 1, 3, 5, 7 q 2 Wochen und Folsäure 15 mg p. o. jeweils an den Tagen d 2, 4, 6, 8 (siehe auch Tab. 15 in der Langversion). Allerdings soll im Fall eines FIGO-Score von 5 – 6 und gleichzeitigem Vorliegen von Fernmetastasen und/oder einem hCG-Wert > 411000 IU/l und/oder der Diagnose eines Chorionkarzinoms eine Polychemotherapie nach dem EMA/CO-Schema durchgeführt werden (Tab. 15 und 16 in der Langversion).
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E17
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Im Falle einer Mono-Chemotherapie sollen bei negativem hCG (d. h. zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen) noch 3 konsolidierende Zyklen erfolgen.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E18
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Chemotherapie negativ (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen), sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.
Open in a new tab

3.3  Vorgehen bei Methotrexat-Resistenz

Konsensbasierte Empfehlung 1.E19
Expertenkonsens Konsensusstärke +
Für die Diagnose einer Methotrexat-Resistenz sollen folgende Kriterien angewandt werden:

  • Vier oder mehr konsekutive hCG-Werte mit einer Plateaubildung (zur Definition des Begriffes „Plateau“ siehe Kapitel 2) oder

  • Anstieg der hCG-Werte (zur Definition des Begriffs „Anstieg“ siehe Kapitel 2)
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E20
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Auftreten einer Chemotherapie-Resistenz soll zur Metastasensuche ein Re-Staging mittels gynäkologischer Inspektions- und Tastuntersuchung, Transvaginalsonografie, CT des Thorax und des Abdomens und MRT des Schädels erfolgen.
Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung kann eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E21
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Mittel der Wahl im Fall einer MTX-Resistenz ist eine weitere Mono-Chemotherapie mit Actinomycin D (1,25 mg/m 2  q 2 Wochen). Eine Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema kann auch nach Versagen einer der beiden Mono-Chemotherapie-Schemata oder im Falle eines FIGO-Scores > 7 im Re-Staging durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E22
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Versagen beider Mono-Chemotherapie-Schemata (MTX und Actinomycin D) soll eine Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema eingesetzt werden (siehe Tab. 16 in der Langversion).
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E23
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Versagen einer EMA-CO-Therapie sollen platinhaltige Schemata (BEP/Carboplatin-Paclitaxel/TP-TE/EMA-EP) eingesetzt werden (siehe Tab. 16 in der Langversion).
Open in a new tab

3.4  Chemotherapie bei GTG mit hohem Risiko

Konsensbasierte Empfehlung 1.E24
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei High-Risk-Fällen (FIGO-Score ≥ 7; Tab. 7 ) soll eine Chemotherapie nach dem EMA-CO-Schema erfolgen (Tab. 16 in der Langversion).
Open in a new tab
Konsensbasiertes Statement 1.S7
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine Induktionschemotherapie mit 1 bis 3 Zyklen Etoposid 100 mg/m 2 d 1, 2 und Cisplatin 20 mg/m 2 d 1, 2 q7 kann bei Hochrisiko-Patientinnen mit FIGO-Score > 12 frühe (< 4 Wochen nach Therapiebeginn) hämorrhagiebedingte Todesfälle reduzieren.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E25
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Während einer Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema soll vor jedem Zyklus eine hCG-Kontrolle durchgeführt werden. Bei Plateau oder Anstieg soll eine Umstellung auf eine Chemotherapie nach dem EMA-EP oder BEP-Schema erfolgen (Tab. 16 in der Langversion). Alternativ kommen das TP-TE-Schema und das Carboplatin-Paclitaxel-Schema in Betracht.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E26
Expertenkonsens Konsensusstärke +
Die Chemotherapie soll bis zum Erreichen negativer hCG-Werte (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen) fortgeführt werden. Eine inkomplette Chemotherapie erhöht das Risiko einer Therapieresistenz.
Nach Erreichen negativer hCG-Werte sollten bis zu 3 zusätzliche EMA-CO Chemotherapiezyklen zur Konsolidierung durchgeführt werden. Im Falle einer BEP-Chemotherapie werden Konsolidierungszyklen nicht empfohlen.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E27
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Auftreten einer Chemotherapie-Resistenz soll zur Metastasensuche ein Re-Staging mittels gynäkologischer Inspektions- und Tastuntersuchung, Transvaginalsonografie, CT des Thorax und des Abdomens, MRI des Gehirns erfolgen. Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung sollte eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E28
Expertenkonsens Konsensusstärke +
Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Therapie negativ (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen), sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.
Für diesen Zeitraum soll eine orale hormonelle Kontrazeption erfolgen.
Orale Kombinationspräparate oder Gestagen-Präparate können verwendet werden.
Open in a new tab

3.5  Vorgehen bei invasiver Mole

Konsensbasierte Empfehlung 1.E29
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Ein Staging soll mittels CT-Thorax, CT-Abdomen, Schädel-MRT, Transvaginalsonografie, und gynäkologischer Inspektions- und Palpationsuntersuchung erfolgen.
Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung kann eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E30
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Im Falle einer invasiven Mole soll eine Chemotherapie durchgeführt werden. Mittel der Wahl für Low-Risk-Fälle (FIGO-Score < 7; Tab. 7 ) ist Methotrexat 50 mg i. m. d 1, 3, 5, 7 und Folsäure 15 mg p. o. d 2, 4, 6 (siehe Tab. 15 in der Langversion). Bei High-Risk-Fällen (FIGO-Score ≥ 7; Tab. 7 ) soll eine Chemotherapie nach dem EMA-CO -Schema erfolgen (siehe Tab. 16 in der Langversion).
Bei Z. n. Hysterektomie und Low-Risk-Situation kann auf eine Chemotherapie verzichtet werden.
Open in a new tab
Konsensbasiertes Statement 1.S8
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die hCG-Kontrollen während und nach der Therapie erfolgen entsprechend dem Vorgehen bei Blasenmole (siehe 1.6.2 in der Langversion).
Open in a new tab

4  Nicht villöse GTD

4.1  Plazentabettknoten (Placental Site Nodule; PSN)

Konsensbasiertes Statement 1.S9
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Therapie der Wahl ist die Abrasio, bei der in der Regel die Läsion vollständig entfernt wird.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E31
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
PSN ist eine benigne Erkrankung. Eine Nachkontrolle mittels hCG-Bestimmung soll nicht durchgeführt werden.
Open in a new tab

4.2  Hyperplastische Implantationsstelle (Exaggerated Placental Site; EPS)

Konsensbasierte Empfehlung 1.E32
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine Chemotherapie soll bei isolierter EPS ohne Blasenmole nicht erfolgen. Postoperative hCG-Kontrollen sollen nur bei hinweisender Klinik wie z. B. persistierenden vaginalen Blutungen durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E33
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Wird eine EPS in Kombination mit einer Partialmole oder Blasenmole diagnostiziert, soll die Nachsorge wie bei der Partialmole bzw. Blasenmole erfolgen.
Open in a new tab

4.3  Plazentabetttumor (Placental Site Trophoblastic Tumor; PSTT)

Konsensbasierte Empfehlung 1.E34
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Nach Diagnosestellung im Abradat soll eine einfache Hysterektomie durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E35
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Zum Nachweis bzw. Ausschluss von Metastasen sollen neben einer gynäkologischen Inspektions- und Palpationsuntersuchung folgende bildgebenden Untersuchungen durchgeführt werden: CT des Thorax und des Abdomens, Transvaginalsonografie, MRT des Gehirns.
Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung kann eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E36
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Vorliegen eines FIGO-Stadiums II bis IV soll eine Chemotherapie nach dem EMA-CO-Schema (Tab. 16 in der Langversion) oder dem EP/EMA-Schema (Tab. 16 in der Langversion) durchgeführt werden. Das BEP-Schema kann bei Versagen von EMA-CO und EP/EMA angewandt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E37
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Zur Differenzialdiagnose gegenüber EPS sollte bei prämenopausalen Patientinnen mit Kinderwunsch vor der Entscheidung zur Hysterektomie eine pathologische Zweitmeinung eingeholt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E38
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Chemotherapie negativ (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen), sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.
Open in a new tab

4.4  Epitheloider Trophoblasttumor (ETT)

Konsensbasiertes Statement 1.S10
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Therapie der Wahl des ETT ist die Hysterektomie, bei Diagnose von Metastasen eine Polychemotherapie in Analogie zum PSTT.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E39
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Chemotherapie negativ (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen), sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.
Open in a new tab

4.5  Chorionkarzinom (CCA)

Konsensbasierte Empfehlung 1.E40
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Verdacht auf Chorionkarzinom soll in Analogie zum Vorgehen bei Blasenmole eine Saugkürettage unter sonografischer Kontrolle durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E41
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Im Falle der Kürettage soll eine zeitnahe Bereitstellung von Erythrozytenkonzentraten gewährleistet sein.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E42
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei histologischem Nachweis eines Chorionkarzinoms soll ein Staging mittels gynäkologischer Inspektions- und Tastuntersuchung, Transvaginalsonografie, CT des Thorax und des Abdomens und MRT des Gehirns erfolgen.
Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung kann eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E43
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei histologischem Nachweis eines Chorionkarzinoms soll eine Chemotherapie erfolgen. Mittel der Wahl für Low-Risk-Fälle mit einem FIGO-Score < 5 (siehe auch Tab. 7 ) ist Methotrexat 50 mg i. m. d 1, 3, 5, 7 und Folsäure 15 mg p. o. d 2, 4, 6 (siehe auch Tab. 15 in der Langversion). Bei Entwicklung einer Methotrexat-Resistenz (Anstieg oder Plateaubildung der hCG-Werte siehe Kapitel 2) sollte eine Actinomycin-D-Therapie oder eine Polychemotherapie erfolgen (Tab. 15 und 16 in der Langversion).
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E44
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei histologischem Nachweis eines Chorionkarzinoms soll eine Chemotherapie erfolgen. Mittel der Wahl für Intermediate-Risk-Fälle (FIGO-Score 5 oder 6; siehe auch Tab. 7 ) ist eine Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema (Tab. 16 in der Langversion).
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E45
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei High-Risk-Fällen (FIGO-Score ≥ 7; Tab. 7 ) soll eine Chemotherapie nach dem EMA-CO -Schema erfolgen (Tab. 16 in der Langversion).
Open in a new tab
Konsensbasiertes Statement 1.S11
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine Induktionschemotherapie mit 1 bis 3 Zyklen Etoposid 100 mg/m 2  d 1, 2, q7, und Cisplatin 20 mg/m 2  d 1, 2, q7, kann bei Hochrisiko-Patientinnen mit WHO-Score > 12 ( Tab. 7 ) frühe (< 4 Wochen nach Therapiebeginn) hämorrhagiebedingte Todesfälle reduzieren.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E46
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Auftreten einer Chemotherapie-Resistenz soll zur Metastasensuche ein Re-Staging mittels gynäkologischer Inspektions- und Tastuntersuchung, Transvaginalsonografie, CT des Thorax und des Abdomens und MRT des Schädels erfolgen.
Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung sollte eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E47
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Chemotherapie soll bis zum Erreichen negativer hCG-Werte (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen) fortgeführt werden. Eine inkomplette Chemotherapie erhöht das Risiko einer Therapieresistenz. Nach Erreichen negativer hCG-Werte sollten bis zu 3 zusätzliche EMA-CO-Chemotherapie-Zyklen zur Konsolidierung durchgeführt werden. Im Falle einer EMA-EP- oder BEP-Chemotherapie werden Konsolidierungszyklen nicht empfohlen.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 1.E48
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Nach Abschluss der Therapie sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.
Open in a new tab

4.6  Mehrlingsschwangerschaften mit GTD

Mehrlingsschwangerschaften mit GTD und einem gesunden Zwilling wurden in der Literatur beschrieben. In einer Serie von 77 Fällen mit Blasenmole und einem gesunden Zwilling wurde in 24 Fällen die Schwangerschaft abgebrochen 8 . Von den 53 Frauen, die die Schwangerschaft weiterführten, hatten 23 einen Spontanabort und 2 entwickelten eine schwere Präeklampsie mit nachfolgender Schwangerschaftsbeendigung. Eine Lebendgeburt erfolgte bei 24 der übrigen 28 Frauen. Unabhängig vom Schwangerschaftsausgang erhielten 15/77 Frauen eine Chemotherapie wegen Trophoblastpersistenz. Lin et al. berichten über 72 Fälle von kompletten Molen mit einem gesunden Co-Zwilling 9 . Zehn Schwangerschaften wurden abgebrochen, in 35/62 Fällen kam es zu einer Lebendgeburt. Die Rate an postoperativen bzw. postpartalen GTN lag bei 46%. In einer Literaturübersicht identifizierten Suksai et al. insgesamt 204 in der Literatur publizierte Fälle von kompletten Molen mit einem zweiten Fetus. Die Lebendgeburtenrate betrug 78/204 (38%). Ein niedriger hCG-Wert war ein Prädiktor für eine Lebendgeburt 10 .

Auch Zilberman et al. (14 Studien; n = 244; komplette Blasenmole + normaler Fetus) errechneten eine maternale Komplikationsrate von 80%, eine Lebendgeburtenrate von 50% und eine Rate an nachfolgenden GTN von 34% 11 .

5  Immuntherapie

GTD zeigen eine hohe Expression des Transmembranproteins Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1), das an den T-Zell Inhibitory Receptor Programmed Death Protein 1 (PD-1) bindet. Die Anwendung einer Therapie mit Pembrolizumab, einem monoklonalem Antikörper, der als Immun-Checkpoint-Inhibitor an den PD-1-Rezeptor bindet, wurde bei Patientinnen mit chemotherapieresistenter GTD untersucht 12 . Insgesamt 4 Patientinnen mit Resistenz nach mehreren Linien Kombinationschemotherapie wurden mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen behandelt. Nach Erreichen einer Remission erhielten die Patientinnen weitere 5 Konsolidierungszyklen. Die Therapie wurde gut toleriert. Bei 3 von 4 Patientinnen zeigte sich nach Abschluss der Therapie eine Komplettremission, die zwischen 5 und 24 Monate nach Therapieende anhielt. In einem aktuellen Review mit 7 Fällen von Patientinnen mit vortherapierten, chemotherapieresistenten GTD sprachen 6/7 Patientinnen auf die Immuntherapie mit Pembrolizumab an. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 5 Patientinnen beobachtet 13 . Weitere Fallberichte beschreiben ähnlich erfolgreiche Ergebnisse bei teils stark vorbehandelten Patientinnen. Eine einarmige, prospektive Studie untersuchte die Anwendung des PD-L1-Antikörpers Avelumab bei Patientinnen mit Low-risk GTN nach vorangegangener Mono-Chemotherapie mit MTX. Die Patientinnen erhielten Avelumab 10 mg/kg alle 2 Wochen bis zur hCG-Normalisierung und anschließend 3 Konsolidierungszyklen. Es zeigte sich bei 8/15 Patientinnen ein komplettes Ansprechen auf die Therapie 14 .

6  Schwangerschaft nach GTD

Schwangerschaften nach GTD sind möglich und nicht mit einer ungünstigen mütterlichen, fetalen oder neonatalen Prognose assoziiert. Zu beachten ist jedoch das Wiederholungsrisiko der GTD. Konkret beziffern Gadducci et al. das Wiederholungsrisiko einer GTD mit 0,7 – 2,6% nach einer vorangegangenen GTD bzw. etwa 10% nach 2 GTDs 15 . Die Lebendgeburtenrate von Frauen mit GTD in der Anamnese beträgt 75%, die Rate an kongenitalen Fehlbildungen ist nicht erhöht (1,8%), eventuell besteht jedoch ein geringgradig erhöhtes Risiko für intrauterinen Fruchttod 16 . In einer systematischen Übersichtsarbeit von 18 Studien zur Fertilität nach GTD berichten Garcia et al., dass es keinen Hinweis auf eine reduzierte Fertilität nach GTD gab, jedoch ein erhöhtes Abortrisiko im Falle einer Schwangerschaft < 6 Monate nach Abschluss der GTD-Therapie und ein erhöhtes Risiko für intrauterinen Fruchttod 17 .

Nach Chemotherapie aufgrund einer GTD ist die Frage der Langzeitnebenwirkungen auf die Fertilität zu beachten. Zusätzlich ist die Frage nach durch die Therapie hervorgerufenen Zweitmalignomen zu beantworten. In der Übersichtsarbeit von Gaducci et al. wird auf ein erhöhtes Risiko für eine myeloische Leukämie verwiesen, welches in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis an Etoposid anstieg 18 . Die Gonotoxizität von MTX und EMA-CO ist gering. In einer Analyse von 12 Frauen, die mit MTX behandelt wurden, und von 34 Frauen, die mit EMA-CO behandelt wurden, hatten 12/12 (100%), bzw. 32/34 (97%) Frauen nach Abschluss der Chemotherapie regelmäßige Menstruationszyklen 19 .

7  Aufarbeitung des Gewebes

Konsensbasierte Empfehlung 4.E49
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Der Befundbericht soll zur Art der GTD Stellung nehmen.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 4.E50
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die morphologische Aufarbeitung soll so erfolgen, dass alle therapeutisch und prognostisch relevanten Parameter erhoben werden können. Der Befunderstellung soll die jeweils gültige WHO-Klassifikation zur Tumortypisierung und die aktuelle TNM-Klassifikation zur Stadieneinteilung sowie die R-Klassifikation (UICC) zugrunde gelegt werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 4.E51
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Der Befundbericht einer Hysterektomie bei GTD soll folgende Angaben beinhalten:

  1. Art der GTD nach WHO

  2. Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Blutgefäßeinbrüchen (L- und V-Status)

  3. Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status)

  4. Staging (pTNM und FIGO)

  5. Dreidimensionale Tumorgröße in cm 3

  6. Minimaler Abstand zum vaginalen Rand in cm, wenn relevant

  7. R-Klassifikation (UICC)
Open in a new tab

8  Patientinnenaufklärung

Konsensbasierte Empfehlung 5.E52
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Wenn qualifizierte und sachdienliche Informationsquellen (Print- oder Internetmedien) zum Einsatz kommen, sollten diese nach definierten Qualitätskriterien für Gesundheitsinformationen erstellt und Patientinnen zur Verfügung gestellt werden, um sie durch eine allgemeinverständliche Risikokommunikation (z. B. Angabe von absoluten Risikoreduktionen) in ihrer selbstbestimmten Entscheidung für oder gegen medizinische Maßnahmen zu unterstützen.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 5.E53
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Der Patientin soll angeboten werden, den Partner/die Partnerin oder Angehörige in das Gespräch bzw. die Gespräche einzubeziehen.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 5.E54
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Im ärztlichen Gespräch sollen die individuellen Präferenzen, Bedürfnisse, Sorgen und Ängste der Patientin eruiert und berücksichtigt werden. Wenn eine Patientin dafür mehrere Gespräche benötigt, soll das Angebot zu weiteren Gesprächen bestehen.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 5.E55
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Der Patientin sollte eine psychosoziale und psychoonkologische Unterstützung bei psychischen, sexuellen oder partnerschaftlichen Problemen angeboten werden.
Open in a new tab
Konsensbasierte Empfehlung 5.E56
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die medizinisch-onkologische Rehabilitation dient der spezifischen Behandlung von Krankheits- und Therapiefolgestörungen. Alle Patientinnen sollen über die gesetzlichen Möglichkeiten zu Beantragung und Inanspruchnahme von Rehabilitationsmaßnahmen informiert und beraten werden.
Open in a new tab

graphic file with name 10-1055-a-1904-6461-ibox.jpg

Articles from Geburtshilfe und Frauenheilkunde are provided here courtesy of Thieme Medical Publishers

RESOURCES