Medikament für primäre biliäre Zirrhose auch zur Prävention von COVID-19?

Fragestellung: Kann durch Hemmung des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) eine SARS-CoV(Coronavirus)-2-Infektion verhindert werden?

Hintergrund: Für die Prävention einer Coronavirus-19-Erkrankung (COVID-19) besteht ein ungedeckter medizinischer Bedarf. Bestimmend für die SARS-CoV-2-Infektion ist die Interaktion des Spike-Proteins des CoV-2 mit dem Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2)-Rezeptor. In der Modulation des Rezeptors könnte komplementär zur Impfung ein chemopräventiver Ansatz gegen eine SARS-CoV-2-Infektion liegen. Die Expression des ACE2-Rezeptors wird durch den FXR kontrolliert. Der FXR ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Gallensäuresynthese und den enterohepatischen Kreislauf eine Rolle spielt.

Patienten und Methodik: Es wurden Effekte einer FXR-Hemmung durch die zur Therapie der primär biliären Zirrhose zugelassenen UDCA in vitro, in vivo, ex situ und epidemiologisch untersucht. Hierzu dienten Organoide von Gallengangepithelzellen, Kulturen weiterer Zelltypen, die eine ACE2-Rezeptor-Expression aufweisen, wie der Lunge, tierexperimentelle Infektionsstudien, perfundierte humane ex situ Lungen und Lebern sowie epidemiologische Daten.

Ergebnisse: Eine Aktivierung oder Inhibierung des FXR determiniert die ACE-Expression. Die Inhibierung verringert ein Eindringen von SARS-CoV-2 in Zellen (▶Abb. 1). Mit UDCA behandelte Hamster und Mäuse haben gegenüber Kontrolltieren eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine SARS-CoV-2-Infektion. Die Wirksamkeit von UDCA beim Menschen wird einmal mit der Senkung von ACE2 und der Virusinfektion an perfundierten Lungen und Lebern nachgewiesen. Sie geht zum anderen aus der ACE2-Senkung in nasalen Abstrichen UDCA behandelter Probanden hervor. Einen epidemiologischen Hinweis auf den chemopräventiven Effekt von UDCA ergibt sich aus einer niedrigeren Hospitalisierungsrate und Intensivstation-Behandlungsbedürftigkeit bei 31 mit UDCA behandelten chronisch leberkranken Patienten gegenüber > 1.000 von CoV-2 betroffenen Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, die keine UDCA erhielten.

Schlussfolgerungen: Die Autoren sehen eine bedeutsame Perspektive für auf den ACE2-Rezeptor gerichtete Behandlungen. Als limitierend für einen unmittelbaren UDCA-Einsatz in dieser Indikation wird die noch zu bestätigende Wirksamkeit und Verträglichkeit in einer randomisierten klinischen Studie angeführt.

Brevini T, Maes M, Webb GJ et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature. 2023;615(7950):134-42

Kommentar von Gerald Klose, Bremen.

Ursodeoxycholsäure kann SARS-CoV-2-Infektion verhindern

UDCA, Standard in der Behandlung der primären biliären Zirrhose, kann über eine Verminderung der ACE2-Rezeptoren durch Hemmung des Transkriptionsfaktors FXR eine Infektion mit SARS-CoV-2 verhindern. Die zu erwartende praktische Bedeutung dieser neuen Erkenntnis zur Prävention von Folgen der COVID-19 und die Eleganz des die Evidenz begründenden Studiendesigns sind der Grund, weitgehend präklinische Ergebnisse der Grundlagenforschung in dieser Ausgabe von GASTRO NEWS zu referieren.

Die Publikation als Accelerated Article Preview in Nature deutet auf die hohe Einschätzung dieser hier noch präliminär formatierten, aber natürlich Peer-reviewten Arbeit. Sie weist auf die hohe Bedeutung wissenschaftlicher Zusammenarbeit. Insgesamt 82 Autoren, international affiliiert in 13 Institutionen, zu denen aus Deutschland eine Arbeitsgruppe des Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf gehört, sind aufgeführt. In dem zu der Arbeit mitpublizierten Research briefing sind die Daten, dargestellt in Form von Problem, Lösung und Implikationen, sehr gut lesbar zusammengefasst [1]. Danach eröffnet sich eine Möglichkeit zum Schutz von Personen mit eingeschränkter Immunantwort oder bei Vakzin-resistenten Virusvarianten.

Allerdings sind jetzt als nächster Schritt kontrollierte randomisiserte klinische Studien zu diesen Ergebnissen erforderlich. Die Beschäftigung mit der UDCA ist weiterhin ein gutes Beispiel für Drug-Repurposing: die Nutzung von für eine bestimmte Indikation eingeführten Wirkstoffen für die Anwendung bei einer weiteren ganz anderen Indikation, hier der COVID-19.

Prof. Dr. med. Gerald Klose.

Praxen Dres. T. Beckenbauer & S. Maierhof, Am Markt 11, 28195 Bremen und Dres. I. van de Loo & K. Spieker, Gerold-Janssen-Straße 2 A, 28359 Bremen

Klose.Bremen@t-online.de