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. 2023 Apr 10;120(5):e20220756. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20220756
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Melhora da Pressão Arterial após Jejum Intermitente na Hipertensão: O Sistema Renina-Angiotensina e o Sistema Nervoso Autônomo Podem Funcionar?

Erkan Demirci 1, Bekir Çalapkorur 1, Oguzhan Celik 2, Derya Koçer 3, Selami Demirelli 1, Ziya Şimsek 1
PMCID: PMC10124600  PMID: 37098959

Resumo

Fundamento

Embora tenha sido relatado que a dieta de jejum intermitente (JI) tem efeitos positivos na saúde do coração e na melhora da pressão arterial, ainda não foi suficientemente esclarecido como poderia ter esses efeitos positivos.Objetivo: Nosso objetivo foi avaliar os efeitos do JI no sistema nervoso autônomo (SNA) e no sistema renina-angiotensina (SRA), que estão intimamente relacionados à pressão arterial.

Métodos

Setenta e dois pacientes hipertensos foram incluídos no estudo, e os dados de 58 pacientes foram usados. Todos os participantes jejuaram por cerca de 15-16 horas por 30 dias. Os participantes foram avaliados com monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas e eletrocardiograma Holter antes e após o JI; também, amostras de sangue venoso de 5 ml foram coletadas para avaliação dos níveis séricos de angiotensina I (Ang-I) e angiotensina II (Ang-II) e da atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA). Para análise dos dados, o valor de p < 0,05 foi aceito como significativo.

Resultados

Comparado ao pré-JI, observou-se queda significativa nas pressões arteriais dos pacientes no pós-JI. Um aumento na potência de alta frequência (AF) e na raiz quadrada média da soma dos quadrados das diferenças entre intervalos NN adjacentes (RMSSD) foram observados após o protocolo JI (p=0,039, p=0,043). A Ang-II e a atividade da ECA foram menores em pacientes após JI (p=0,034, p=0,004), e níveis decrescentes de Ang-II foram determinados como fatores preditivos para melhora da pressão arterial, como o aumento da potência de AF e RMSSD.

Conclusão

Os presentes achados de nosso estudo demonstraram uma melhora na pressão arterial e a relação da pressão arterial com resultados positivos, incluindo VFC, atividade da ECA e níveis de Ang-II após o protocolo JI.

Keywords: Hipertensão, Jejum, Pressão Arterial, Sistema Renina Angiotensina, Sistema Nervoso Autônomo

Introdução

A hipertensão continua sendo a principal causa evitável de doença cardiovascular (DCV) e morte em todo o mundo.1 Os estudos sobre o mecanismo fisiopatológico e o tratamento ideal da hipertensão têm se concentrado principalmente no sistema renina-angiotensina (SRA) e no sistema nervoso autônomo (SNA). Embora não haja causa subjacente definitiva na hipertensão essencial (primária), há superativação do SRA e instabilidade autonômica (aumento da atividade simpática, diminuição da atividade parassimpática) na maioria dos casos. Existe uma interação complexa e bidirecional entre esses dois sistemas em condições fisiológicas e fisiopatológicas como a hipertensão. Além disso, os medicamentos anti-hipertensivos mais atuais visam suprimir a atividade excessiva desses dois sistemas.2

O SRA era originalmente conhecido como um sistema endócrino que regula a pressão sanguínea e o equilíbrio hidroeletrolítico.3 O SRA clássico é uma série de interações enzima-substrato nas quais a proteína substrato angiotensinogênio é processada em uma reação de duas etapas pela conversão de renina e angiotensina enzima (ECA) para produzir hormônios peptídicos funcionais chamados angiotensina I (Ang-I) e angiotensina II (Ang-II), respectivamente. A Ang-II é a molécula mais funcional do SRA e desempenha um papel ativo em muitos processos fisiológicos e patológicos. Aumenta a pressão arterial principalmente por vasoconstrição, inflamação, secreção de vasopressina e aldosterona, estresse oxidativo, proliferação celular e ativação imunológica por meio de receptores tipo I (AT1) da superfície celular.4 Além disso, a Ang-II contribui para a regulação da pressão arterial modulando o sistema nervoso autônomo nos níveis central e periférico.5 A ativação do braço do receptor ECA/Ang-II/AT1 do SRA causa deterioração na regulação autonômica cardiovascular ao aumentar a condução nervosa simpática, inibindo o tônus parassimpático-vagal cardiovascular e diminuindo a sensibilidade do barorreflexo.6

Sabe-se que a combinação de terapias farmacológicas e não farmacológicas é oferecida para o manejo da hipertensão, incluindo modificações no estilo de vida, como dietas de forma eficaz. O jejum intermitente (JI) é uma das dietas populares que demonstraram ter um efeito positivo na pressão arterial, e os protocolos JI são classificados como alimentação com restrição de tempo (JRT), jejum em dias alternados (JDA), dieta 5:2, e jejum do Ramadã (JR).7 - 10

Tem sido sugerido que o jejum intermitente melhora os fatores de risco cardiovascular por meio de três mecanismos possíveis: diminuição do estresse oxidativo, sincronização com o sistema circadiano e aumento da cetogênese.11 - 13 Além disso, uma diminuição na pressão arterial sistólica/diastólica foi relatada com o JI,14 mas ainda não há consenso sobre como o JI reduz a pressão arterial. Um dos possíveis mecanismos poderia ser uma diminuição do tônus simpático cardiovascular e um aumento do tônus parassimpático, o que corrige significativamente o desequilíbrio autonômico observado na maioria dos pacientes hipertensos.15 , 16 A modulação do SNA por JI também pode teoricamente causar supressão do vasoconstritor (ECA- Ang II-AT1 receptor) do SRA, dadas as interações do ANS e do SRA. Para apoiar esta hipótese, considerando as informações existentes na literatura, nosso estudo teve como objetivo avaliar 1. O efeito do JR na pressão arterial, 2. O efeito da JR no SRA medindo a atividade sérica da ECA e Ang-I e Ang- níveis II. 3. O efeito da JR no SNA medindo a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes hipertensos.

Métodos

Participantes

Em análises de poder, um bicaudal com tamanho de efeito de 0,5 pontos, um alfa de 0,05 e um poder de 0,80 precisou de um tamanho de amostra de apenas 34 para detectar esse efeito. Planejamos incluir cerca de 60 pacientes em nosso estudo, considerando o número de pacientes em um estudo realizado pela Society of Hypertension and Renal Diseases .17

Setenta e dois pacientes com idade entre 40 e 60 anos, que procuraram o ambulatório de cardiologia, apresentavam hipertensão controlada, usavam apenas bloqueadores dos canais de cálcio do grupo diidropiridínico como tratamento anti-hipertensivo, faziam qualquer outro tratamento medicamentoso por qualquer motivo e estavam em jejum voluntário. Os dados de 58 pacientes foram usados excluindo 14 pacientes que pararam de jejuar por mais de 2 dias por motivos diversos e não compareceram para controle ( Figura Central ).

Figura Central. : Melhora da Pressão Arterial após Jejum Intermitente na Hipertensão: O Sistema Renina-Angiotensina e o Sistema Nervoso Autônomo Podem Funcionar?

Figura Central

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Pacientes com pressão arterial desregulada, que apresentavam fatores de risco cardiovascular (tabagismo, IMC > 30 kg/m2 , hiperlipidemia, diabetes) que podem afetar a atividade do SRA e do SNA, aqueles com TFG < 50 e aumento duplo normal nos testes de função hepática, e que tinham doença cardiovascular, incluindo doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca, insuficiência renal crônica e doença cerebrovascular foram excluídos do estudo. Pacientes em uso de drogas que podem afetar o SRA, a atividade do SNA (IECA, BRA, Diuréticos, β/α-bloqueadores) e PCR (estatina) também foram excluídos.

Em nosso estudo, utilizamos a JR como protocolo de JI. Os participantes jejuaram por cerca de 15 a 16 horas, do amanhecer ao pôr do sol, por 30 dias. Não houve nenhum paciente cujo tratamento foi alterado durante a JI. O motivo da escolha do JR é a facilidade de aplicação, não havendo restrição calórica (alimentação ad libitum) fora do período de jejum; portanto, não há necessidade de um cálculo estrito de calorias. Para limitar a variabilidade da ingestão de calorias, os participantes foram aconselhados a seguir uma rotina de 30 dias de comer a refeição principal após o pôr do sol e uma refeição leve antes do nascer do sol. Os participantes tomaram a medicação antes do início da inanição.

Os participantes foram verificados duas vezes, 5 dias antes do jejum e nos últimos 5 dias de jejum. Em seus controles, os participantes foram avaliados com monitoramento ambulatorial da pressão arterial de 24 horas e eletrocardiograma Holter. Em ambos os controles, amostras de 5 ml de sangue venoso foram coletadas entre 8:00 e 8:30 para testes bioquímicos.

O consentimento informado assinado foi obtido de todos os participantes antes de participar do estudo. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local do Hospital Municipal (2021/517).

Análises bioquímicas de amostras de sangue

Amostras de sangue foram coletadas dos pacientes sentados após 20 minutos de repouso após 12 horas de jejum. A veia antecubital foi utilizada para obtenção da amostra de sangue. O soro e o plasma foram separados após as amostras serem centrifugadas por 10 minutos a 5000 rpm (centrífugas NF 400, Turquia). Eles foram mantidos a -80 °C até que os ensaios dos parâmetros fossem realizados por um bioquímico clínico experiente.

Os níveis séricos de angiotensina 1 e angiotensina 2 e a atividade da ECA foram estudados pelo método de ensaio imunoenzimático (ELISA) usando kits comerciais (Bioassay Technology Laboratory, Xangai, China). Os níveis de Ang-I e Ang-II e a atividade da ECA foram analisados de acordo com as instruções do fabricante e expressos em ng/L, ng/L e U/L, respectivamente.

Avaliação da variabilidade da pressão arterial e da frequência cardíaca

Para avaliar a pressão arterial dos participantes, foram realizadas duas medidas de pressão arterial ambulatorial de 24 horas, 5 dias antes da JI e nos últimos 5 dias da JI. Foram obtidos os níveis médios de pressão arterial sistólica e diastólica de 24 horas e os níveis médios diurnos/noturnos de pressão arterial sistólica e diastólica. Para avaliar a variabilidade da frequência cardíaca (VFC), os dados do eletrocardiograma Holter de 24 horas foram obtidos duas vezes (modelo Ge: informações do software SEER 100 MARS). Os parâmetros e medidas da VFC foram feitos com base nos pareceres da European Society of Cardiology e da North American Society of Battery and Electrophysiology. O desvio padrão de todos os intervalos RR [NN] normais a normais (SDNN), a raiz quadrada média da soma dos quadrados das diferenças entre intervalos NN adjacentes (RMSSD), e o número de pares de intervalos NN que diferem em mais de 50 ms (pNN50) em 24 horas, potência de baixa frequência (BF), potência de alta frequência (AF) e a proporção dos dois (BF/AF) foram obtidos a partir de registros de ECG de 24 horas. Além disso, foram obtidas a frequência cardíaca máxima, a frequência cardíaca mínima, a frequência cardíaca média de 24 horas e a frequência cardíaca noturna média dos pacientes.

Análise estatística

Os dados foram analisados usando o IBM SPSS Statistics 21.0. A distribuição dos dados foi analisada por meio do teste Shapiro-Wilk e QQ Plot Normality. Frequências e porcentagens foram calculadas para variáveis categóricas. Variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como média e desvio padrão, enquanto variáveis contínuas com distribuição não normal foram expressas como mediana e intervalo interquartílico. Para comparar as variáveis, foram utilizados o teste t de amostras pareadas e o teste de Wilcoxon. Os efeitos preditivos dos parâmetros sobre a pressão arterial foram avaliados pelo método de análise de regressão linear. A adequação da regressão linear ao modelo de 6 etapas foi controlada em modelos para PAS e PAD (para PAS; Durbin-Watson; 1,981, Std. Residual; -1,879-1,934, distância de Cook; 0,000-0,375, para DBP, Durbin-Watson; 1.653, Std. Residual; -1.537-2.178, Distância de Cook; 0,000-0,433). Altos níveis de correlação excluíram BUN, ácido úrico e níveis de colesterol total das análises. Um valor de p < 0,05 foi aceito como significativo nas análises estatísticas.

Resultados

Cinquenta e oito pacientes com HTA controlada entre as idades de 40-60 foram incluídos no estudo. As características dos pacientes são dadas na Tabela 1 .

Tabela 1. – Características dos pacientes.

  Pacientes com HTA (N:58)
Sexo, Masculino, n (%) 35 (60,34)
Idade (Anos) 49,3 ± 8,7
Duração da HTA (anos) 4,7±2,6
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A Ang-I sérica foi menor, enquanto os níveis de Ang-II e ECA foram maiores nos hipertensos pré-JI do que nos hipertensos pós-JI ( Tabela 2 ). Em pacientes hipertensos antes e depois da JI, não houve alteração estatisticamente significativa no IMC, glicemia de jejum, HgA1C, creatinina, TFG, BUN, ácido úrico, colesterol total, LDL, HDL, TG e níveis de TSH (p>0,05 para todos), enquanto uma diminuição significativa foi observada nos níveis de PCR após a JI ( Tabela 3 ). Em relação ao pré-JI, observou-se diminuição significativa das médias das pressões arteriais sistólica e diastólica aferidas às 24 horas e à noite nos hipertensos pós-JI ( Tabela 4 ). Observou-se diminuição nos valores da Frequência Cardíaca Máxima e da Frequência Cardíaca Média (24 Horas) após a JI, embora os valores da Frequência Cardíaca Mínima e da Frequência Cardíaca Média Noturna não tenham mudado estatisticamente ( Tabela 4 ). A potência de IC, o valor de LF/HF e os níveis de RMSSD diferem significativamente em pacientes hipertensos pós-IF em comparação com pré-IF ( Tabela 4 ).

Tabela 2. – Comparação de biomarcadores antes e após JI em pacientes com HTA.

  Antes de JI 25-75 50º (mediana) Depois JI 25-75 50º (mediana) Comparação
ECA(U/L) 38.02-51.98 44,97 34,61-44,42 39.38 p=0,004
Ang-I (ng/L) 64,93-135,61 96,46 89,18-146,30 103,74 p=0,043
Ang-II (ng/L) 37.15-46.57 43,70 32,84-44,22 40,78 p=0,034
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ECA: enzima conversora de angiotensina I; Ang-I: angiotensina I; ANG-II: angiotensina II. Teste de Wilcoxon

Tabela 3. – Comparação das características clínicas antes e depois do JI em pacientes com HTA.

  Antes de JI Média±DP Depois JI Média±DP Comparação
IMC (kg/m 2 ) 26,05±3,03 26,59±3,05 p=0,425
Glicemia em jejum (mg/dL) 109,06±33,95 108,86±35,98 p=0,992
HgA1C (%) 5,95±0,62 5,88±0,69 p=0,492
Creatinina (mg/dL) 0,79 ± 0,17 0,80 ± 0,15 p=0, 143
TFG, (ml/min/1,73m 2 ) 86,3 ± 16,2 83,4 ± 15,5 p=0, 124
BUN, (mg/dL) 15,68 ± 5,36 16,68 ± 5,43 p=0,232
Ácido úrico (mg/dL) 5,74± 1,22 6,19±1,26 p=0,092
Colesterol Total, (mmol/L) 206,77± 34,12 196,31 ± 29,82 p=0,087
LDL (mg/dL) 137,81 ± 29,10 128,86 ± 27,76 p=0,129
HDL (mg/dL) 46,59 ± 11,37 44,22 ± 10,83 p=0,110
Triglicéride, (mg/dL) 177,2 ± 51,32 182,3 ± 48,23 p=0,095
PCR (mg/L) 4,58±1,93 3,44±1,29 p=0,016
TSH (mIU/L) 3,06±0,31 3,08±0,38 p=0,475
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IMC: índice de massa corporal; LDL: lipoproteína de baixa densidade; HDL: lipoproteína de alta densidade; PCR: proteína C reativa. Teste t pareado

Tabela 4. – Comparação da variabilidade da pressão arterial e da frequência cardíaca antes e depois da JI em pacientes com HTA.

  Antes de JI Média±DP Depois JI Média±DP Comparação
Pressão arterial sistólica (24 horas) 139,48±12,26 126,44±7,93 p<0,001
Pressão arterial diastólica (24 horas) 84,26±7,54 76,35±5,36 p=0,014
Pressão arterial sistólica noturna 133,35±15,46 123,45±10,56 p<0,001
Pressão sanguínea diastólica noturna 79,45±10,64 71,35±6,45 p<0,001
Frequência cardíaca máxima (batidas/min) 156,21±13,55 148,42±14,60 p=0,041
Frequência cardíaca mínima (batidas/min) 65,43±10,42 64,86±10,25 p=0,634
Frequência cardíaca média (24 horas) 86,93 ± 10,44 74,55 ± 12,78 p=0,042
Frequência cardíaca média Noturna 69,48±10,51 72,70±10,26 p=0,067
Potência de alta frequência 193,93±63,02 216,00±76,07 p=0,039
Valor BF/AF 4,75±1,36 3,95±1,49 p=0,041
SDNN (ms) 126,16 ± 32,85 137,48 ± 30,56 p=0,059
RMSSD (ms) 33,76 ± 14,39 37,02 ± 11,35 p=0,042
pNN50 (%) 6,68 ±2,51 8,20±2,91 p=0,063
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Potência de alta frequência (AF), relação de frequência baixa-alta (BF/AF), SDNN (desvio padrão de todos os intervalos RR [NN] normais a normais), RMSSD (a raiz quadrada média da soma dos quadrados das diferenças entre intervalos NN adjacentes), pNN50 (o número de pares de intervalos NN que diferem em mais de 50 ms). Teste t pareado

Considerando os efeitos do jejum intermitente no perfil lipídico IMC e PCR na literatura, as relações do IMC e TSH com os níveis de ECA e a hipótese do estudo, todos os dados foram (exceto para dados de pressão arterial, BUN, ácido úrico e níveis de colesterol total) incluídos na análise de regressão para diminuir a pressão arterial sistólica e diastólica. O modelo de regressão foi estatisticamente significativo (p=0,032), e a diminuição da atividade da ECA e dos níveis de Ang-II, aumentando também o RMSSD e a potência de IC, foram avaliados como fatores preditivos para a diminuição da pressão arterial sistólica após a JI ( Tabela 5 ). Além disso, no mesmo modelo utilizado para a pressão arterial diastólica (p = 0,46), apenas a diminuição do nível de Ang-II foi encontrada como fator preditivo para a diminuição da pressão arterial diastólica após a JI (p = 0,031).

Tabela 5. – Preditores potenciais de mudanças na pressão arterial sistólica no modelo de regressão.

  B Intervalo de confiança de 95% para B valor-p
Inferior Superior
ECA -0,113 -0,787 0,144 0,044
Ang-II -0,318 -0,606 -0,029 0,032
PCR -0,320 -1,481 0,840 0,081
Frequência cardíaca máxima (batidas/min) -0,242 -0,525 0,042 0,063
Potência de alta frequência 0,293 0,837 1,023 0,041
Valor BF/AF -0,017 -0,119 0,409 0,077
RMSSD (ms) 0,048 -0,902 0,951 0,037
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Método=Retroceder. R 2 ajustado; %61,2, Durbin-Watson; 1.981, Std. Residual; -1.879-1.934, Distância de Cook;.000-.375

Discussão

Pesquisas em humanos indicam que o JI pode ter vantagens cardiovasculares. O JI parece afetar positivamente inúmeras variáveis de risco cardiovascular, incluindo HTA, enquanto os mecanismos subjacentes são desconhecidos. Nosso estudo é um dos poucos que avaliaram os possíveis mecanismos subjacentes ao efeito da JR, um dos subtipos de JI, sobre a pressão arterial. É também o primeiro estudo em que os sistemas SRA e ANS, reconhecidamente importantes na regulação da pressão arterial, foram avaliados em conjunto. Os presentes achados de nosso estudo demonstraram os efeitos do JI na pressão arterial e na VFC. Outro fator principal que apresentou evolução positiva após o protocolo de JI foi a atividade da ECA e os níveis de Ang-II.

Estudos demonstraram que a terapia combinada com JR afeta positivamente a pressão arterial diurna em pacientes hipertensos.18 Por outro lado, resultados conflitantes foram relatados em estudos que não encontraram nenhuma diferença.19 Além disso, benefícios cardiovasculares e metabólicos, como diminuição de TG, LDL, massa gorda e PCR, foram relatados no jejum terapêutico.20 Além disso, melhorias nos indicadores de saúde cardiovascular podem ser observadas 2 a 4 semanas após o início do JI em estudos animais.15 Em nosso estudo, em comparação com o pré-JI, foi observada uma diminuição significativa nas pressões arteriais médias sistólica e diastólica medidas em 24 horas e à noite em pacientes hipertensos pós-JI. Além das diferenças metodológicas entre os estudos, a inclusão de hipertensos controlados em nosso estudo pode ter levado a uma melhora mais significativa dos níveis pressóricos, uma vez que os casos resistentes foram excluídos. Não houve alteração estatisticamente significativa na glicemia de jejum, HgA1C, creatinina, GFR, BUN, colesterol total, LDL, HDL e níveis de TG, enquanto uma diminuição significativa foi observada nos níveis de PCR após a JI. No entanto, os níveis de PCR não foram avaliados como fator preditivo para melhorar os valores da pressão arterial nas análises de regressão. Além disso, não observamos nenhuma mudança estatisticamente significativa no IMC. Em um estudo de metanálise, foi relatado que o jejum intermitente teve efeitos positivos no IMC e na proporção de gordura.21 Por outro lado, considerando os estudos que os tempos de dieta são em sua maioria superiores a 1 mês, a razão pela qual não houve mudança significativa no IMC valores em nosso estudo podem ser a duração. É evidente a necessidade de novos estudos avaliando os efeitos do JI sobre o IMC em longo prazo.

Pacientes com hipertensão essencial, especialmente aqueles não medicados, têm um aumento na atividade simpática e uma diminuição na atividade parassimpática do sistema nervoso autônomo.22 O RMSSD é a métrica chave no domínio do tempo usada para avaliar as alterações vagalmente mediadas observadas na VFC. Reflete a variação batimento a batimento na FC.23 As leituras de RMSSD ao longo de 24 horas estão altamente associadas com pNN50 e potência de AF.24 Estudos limitados investigaram os efeitos do JI na VFC em pacientes com HTA.25 , 26 Em um estudo, VFC foi avaliado duas vezes por registros ambulatoriais de Holter de 24 horas em jejum durante e após JI em 20 pacientes hipertensos com ritmo sinusal que variavam em fatores de estilo de vida. Considerando as variações estatisticamente significativas em SDNN, SDANN, BF e potência T entre os dois grupos, foi sugerido que a JR reduz a atividade do sistema nervoso simpático.25 Por outro lado, em outro estudo que incluiu 58 pacientes hipertensos, a JR aumentou significativamente a VFC e reduziu o estresse cardíaco entre os pacientes controlados por um aderente à medicação hipertensiva.25 Em nosso estudo, enquanto uma diminuição foi observada na Frequência Cardíaca Máxima após a JI, os valores da Frequência Cardíaca Mínima e da Frequência Cardíaca Média Noturna diminuíram, mas não se alteraram estatisticamente. Comparado ao pré-JI, um aumento na potência de IC e nos níveis de RMSSD e uma diminuição em BF/AF foram observados em pacientes hipertensos pós-JI. Como resultado importante, os aumentos de RMSSD e de potência de AF foram avaliados como fatores preditivos para a diminuição da pressão arterial sistólica após a JI.

A Ang-I é convertida em Ang-II pela ECA zinco metalopeptidase.27 O efeito da Ang-II no aumento da pressão arterial e na retenção de sal e água é bem conhecido.28 Embora estudos em animais tenham relatado que o JI pode ter efeitos positivos no SRA em Na literatura, nenhum estudo avaliou os efeitos do JI sobre o SRA em pacientes hipertensos. Em um estudo com animais, Camelo et al.,29 levantaram a hipótese de que o JI reduz a pressão arterial e melhora o perfil lipídico em camundongos devido a um SRA local menos ativado no ventrículo esquerdo, independentemente do plano alimentar.29 Eles descobriram que a perda de peso causada pelo tratamento com JI resultou na regulação do SRA local, com o benefício do remodelamento do ventrículo esquerdo (VE) e redução da pressão arterial.29 Em outro estudo com ratos, foram investigados os efeitos dos esquemas de JI sobre o nível plasmático de Ang-II, a expressão dos receptores Ang-II e ECA2.30 Os animais idosos demonstraram ter maior índice de hipertrofia cardíaca. O coração e a aorta apresentaram maior expressão de AT1aR e menor expressão de AT2R. Aumentando os parâmetros declarados e o equilíbrio do SRA, “jejuar a cada dois dias” foi mais eficaz do que “jejuar um dia por semana”.30 Em nosso estudo, a Ang-I sérica foi maior, enquanto a Ang-II e a atividade da ECA foram menores nos pacientes hipertensos pós-JI do que nos pacientes hipertensos pré-JI, e a diminuição da atividade da ECA e os níveis de Ang-II foram determinados como fatores preditivos para a diminuição da pressão arterial sistólica após a JI. Além disso, a diminuição do nível de Ang-II foi um fator preditivo para a diminuição da pressão arterial diastólica após a JI. Outro ponto a ser enfatizado é que a atividade da ECA está associada ao IMC e às funções tireoidianas.31 , 32 Portanto, pacientes eutireoideos foram incluídos em nosso estudo e não houve alteração estatisticamente significativa no IMC e nos níveis de TSH antes e após a JI. Para controlar essas variáveis, os níveis de IMC e TSH foram adicionados à análise de regressão no modelo criado para a mudança da pressão arterial, e nenhuma relação significativa foi encontrada.

Existem algumas limitações do nosso estudo. O número de participantes foi pequeno, pois apenas pacientes em uso de bloqueadores dos canais de cálcio do grupo diidropiridínico foram incluídos no estudo como tratamento anti-hipertensivo. Os participantes consistiam apenas em pacientes com hipertensão controlada e baixo risco cardiovascular. Futuros estudos abrangentes são necessários para determinar se as aplicações de FI são eficazes em pacientes com maior risco cardiovascular (como diabetes, doença arterial coronariana, insuficiência renal crônica e doença cerebrovascular) com maior atividade de SRA e SNA.

Conclusões

Em conclusão, os resultados do nosso estudo podem ser interpretados como: 1. A ativação do sistema parassimpático avaliada pela VFC desempenha um papel nos efeitos positivos do JI sobre a pressão arterial. 2. A diminuição dos níveis de Ang-II pode ser aceita como uma das razões para melhorar a hipertensão sobre a regulação da ativação do sistema simpático sobre o SRA.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Kayseri City Hospital sob o número de protocolo 517. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

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Improvement in Blood Pressure After Intermittent Fasting in Hipertension: Could Renin-Angiotensin System and Autonomic Nervous System Have a Role?

Erkan Demirci 1, Bekir Çalapkorur 1, Oguzhan Celik 2, Derya Koçer 3, Selami Demirelli 1, Ziya Şimsek 1

Abstract

Background

Although it has been reported that the intermittent fasting (IF) diet has positive effects on heart health and improvement in blood pressure, it has not been sufficiently clarified how it could have these positive effects yet.

Objective

We aimed to evaluate the effects of IF on the autonomic nervous system (ANS) and renin-angiotensin system (RAS), which are closely related to blood pressure.

Methods

Seventy-two hypertensive patients were included in the study, and the data of 58 patients were used. All the participants fasted for about 15-16 hours for 30 days. Participants were evaluated with 24-hour ambulatory blood pressure monitoring and Holter electrocardiography before and after IF; also, 5 ml venous blood samples were taken for assessment of Serum angiotensin I (Ang-I) and angiotensin II (Ang-II) levels and angiotensin-converting enzyme (ACE) activity. For data analysis, the p-value <0.05 was accepted as significant.

Results

Compared to pre-IF, a significant decrease was observed in the patients’ blood pressures in post-IF. An increase in high-frequency (HF) power and the mean root square of the sum of squares of differences between adjacent NN intervals (RMSSD) were observed after the IF protocol (p=0.039, p=0.043). Ang-II and ACE activity were lower in patients after IF (p=0.034, p=0.004), and decreasing Ang-II levels were determined as predictive factors for improvement of the blood pressure, like the increase in HF power and RMSSD.

Conclusion

The present findings of our study demonstrated an improvement in blood pressure and the relationship of blood pressure with positive outcomes, including HRV, ACE activity, and Ang-II levels after the IF protocol.

Keywords: Hypertension, Fasting, Blood Pressure, Renin-Angiotensin System, Autonomic Nervous System

Introduction

Hypertension remains the leading preventable cause of cardiovascular disease (CVD) and death worldwide.1 Studies on the pathophysiological mechanism and optimal treatment of hypertension have focused mainly on the renin-angiotensin system (RAS) and the autonomic nervous system (ANS). Although there is no definitive underlying cause in essential (primary) hypertension, there is overactivation of the RAS and autonomic instability (increased sympathetic activity, decreased parasympathetic activity) in most cases. There is a complex and bidirectional interaction between these two systems in physiological and pathophysiological conditions such as hypertension. Also, most current antihypertensive drugs aim to suppress the excessive activity of these two systems.2

The RAS was originally known as an endocrine system that regulates blood pressure and fluid-electrolyte balance.3 Classical RAS is a series of enzyme-substrate interactions in which the substrate protein angiotensinogen is processed in a two-step reaction by renin and angiotensin-converting enzyme (ACE) to produce functional peptide hormones called angiotensin I (Ang-I) and angiotensin II (Ang-II), respectively. Ang-II is the most functional molecule of RAS and plays an active role in many physiological and pathological processes. It raises blood pressure mainly by vasoconstriction, inflammation, vasopressin and aldosterone secretion, oxidative stress, cellular proliferation, and immunological activation through cell surface type I (AT1) receptors.4 Also, Ang-II contributes to regulating blood pressure by modulating the autonomic nervous system at both central and peripheral levels.5 Activation of the ACE/Ang-II/AT1 receptor arm of the RAS causes deterioration in cardiovascular autonomic regulation by increasing sympathetic nerve conduction, inhibiting cardiovascular parasympathetic-vagal tone, and decreasing baroreflex sensitivity.6

It is known that combining pharmacological and non-pharmacological therapies is offered to manage hypertension, including lifestyle modifications such as diets effectively. Intermittent fasting (IF) is one of the popular diets that has been shown to have a positive effect on blood pressure, and IF protocols are classified as time-restricted feeding (TRF), alternate-day fasting (ADF), 5:2 diet, and Ramadan fasting (RF).7 - 10

It has been suggested that IF improves cardiovascular risk factors through three possible mechanisms: decreasing oxidative stress, synchronization with the circadian system, and increasing ketogenesis.11 - 13 Also, a decrease in systolic/diastolic blood pressure was reported with IF,14 but there is no consensus yet on how IF reduces blood pressure. One of the possible mechanisms could be a decrease in cardiovascular sympathetic tone and an increase in parasympathetic tone, which significantly corrects the autonomic imbalance observed in most hypertensive patients.15 , 16 ANS modulation by IF may also theoretically cause suppression of the vasoconstrictor (ACE-Ang II-AT1 receptor) arm of the RAS, given the interactions of the ANS and the RAS. In order to support this hypothesis, considering the information in the existing literature, our study aimed to evaluate 1. The effect of RF on blood pressure, 2. The effect of RF on RAS by measuring serum ACE activity and Ang-I and Ang-II levels. 3. The effect of RF on ANS by measuring heart rate variability (HRV) in hypertensive patients.

Methods

Participants

In power analyses, a two-tailed with 0.5 point effect size, an alpha of .05, and a power of .80 needed a sample size of only 34 to detect that effect. We planned to include about 60 patients in our study, considering the number of patients in a study conducted by the Society of Hypertension and Renal Diseases.17

Seventy-two patients aged 40-60 years, who applied to the cardiology outpatient clinic, had controlled hypertension, used only dihydropyridine group calcium channel blockers as antihypertensive treatment, had any other drug treatment for any reason, and voluntarily fasted were included in our study. The data of 58 patients were used by excluding 14 patients who stopped fasting for more than 2 days for various reasons and did not come for control ( Central Illustration ).

Central Illustration. : Improvement in Blood Pressure After Intermittent Fasting in Hipertension: Could Renin-Angiotensin System and Autonomic Nervous System Have a Role?

Central Illustration

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Patients with unregulated blood pressure, who had cardiovascular risk factors (smoking, BMI> 30 kg/m2, hyperlipidemia, diabetes) that may affect RAS and ANS activity, those with a GFR <50 and a double-normal increase in liver function tests, and who had cardiovascular disease including coronary artery disease, heart failure, chronic kidney failure, and cerebrovascular disease were excluded from the study. Patients using drugs that may affect RAS, ANS activity (ACEI, ARB, Diuretics, β/α-blockers), and CRP (statin) were also excluded.

In our study, we used RF as the IF protocol. Participants fasted for about 15-16 hours from dawn to sunset for 30 days. There was no patient whose treatment was changed during IF. The reason for choosing the RF is that it is easy to apply, and there is no calorie restriction (ad libitum nutrition) outside the fasting period; therefore, there is no need for a strict calorie calculation. To limit calorie intake variability, participants were advised to follow a 30-day routine of eating the main meal after sunset and a light meal before sunrise. Participants took their medication before the onset of starvation.

Participants were checked twice, 5 days before fasting and in the last 5 days of fasting. In their controls, participants were evaluated with 24-hour ambulatory blood pressure monitoring and Holter electrocardiography. In both controls, 5 ml venous blood samples were taken between 08:00 and 08:30 for biochemical tests.

Signed informed consent was obtained from all participants before participating in the study. This study was approved by the local ethics committee of the City Hospital (2021/517).

Biochemical analyzes of blood samples

Blood samples were taken from the patients seated after a 20 min rest following 12h of fasting. The ante-cubital vein was used to obtain the blood sample. The serum and plasma were separated after the samples were centrifuged for 10 minutes at 5000 rpm (NF 400 centrifuges, Turkey). They were kept at −80 °C until assays for parameters were performed by an experienced clinical biochemist.

Serum angiotensin 1 and angiotensin 2 levels and ACE activity were studied by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method using commercial kits (Bioassay Technology Laboratory, Shanghai, China). Ang-I and Ang-II levels and ACE activity were analyzed according to the manufacturer’s instructions and expressed as ng/L, ng/L, and U/L, respectively.

Assessment of blood pressure and heart rate variability

In order to evaluate the blood pressure of the participants, two 24-hour ambulatory blood pressure measurements were made 5 days before IF and in the last 5 days of IF. 24-hour mean systolic and diastolic blood pressure levels and day/night mean systolic and diastolic blood pressure levels were obtained. To assess heart rate variability (HRV), 24-hour Holter electrocardiography data were obtained twice (Ge model: SEER 100 software information MARS). HRV parameters and measurements were made based on the opinions of the European Society of Cardiology and the North American Society of Battery and Electrophysiology. The standard deviation of all normal to normal RR [NN] intervals (SDNN), the root mean square of the sum of squares of differences between adjacent NN intervals (RMSSD), and the number of pairs of NN intervals that differ by more than 50 ms (pNN50) in 24 hours, low-frequency (LF) power, high-frequency (HF) power, and the ratio of the two (LF/HF) were obtained from 24-hour ECG recordings. In addition, the patients’ maximal heart rate, minimal heart rate, 24-hour mean heart rate, and mean nightly heart rate were obtained.

Statistical analysis

The data were analyzed using IBM SPSS Statistics 21.0. The data distribution was analyzed using the Shapiro-Wilk test and Q-Q Plot Normality. Frequencies and percentages were calculated for categorical variables. Continuous variables with normal distribution were expressed as the mean and standard deviation, while continuous variables with non-normal distribution were expressed as the median and interquartile range. To compare variables, the paired-sample T-test and the Wilcoxon test were used. The predictive effects of parameters on blood pressure were evaluated using the linear regression analysis method. The suitability of the linear regression to the 6-step model was controlled in models for SBP and DBP (For SBP; Durbin-Watson; 1.981, Std. Residual; -1.879-1.934, Cook’s Distance; .000-.375, for DBP, Durbin-Watson; 1.653, Std. Residual; -1.537-2.178, Cook’s Distance; .000-.433). High correlation levels excluded BUN, Uric acid, and total cholesterol levels from analyses. A p-value <0.05 was accepted as significant in statistical analyses.

Results

Fifty-eight patients with controlled HT between the ages of 40-60 were included in the study. The characteristics of the patients are given in Table 1 .

Table 1. – Characteristics of patients.

  HT patients (N:58)
Sex, Male, n (%) 35 (60.34)
Age (years) 49.3 ± 8.7
Duration of HT (years) 4.7±2.6
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Serum Ang-I was lower, while Ang-II and ACE levels were higher in the pre-IF hypertensive patients than in post-IF hypertensive patients ( Table 2 ). In hypertensive patients before and after IF, there was no statistically significant change in BMI, fasting blood glucose, HgA1C, creatinine, GFR, BUN, uric acid, total cholesterol, LDL, HDL, TG, and TSH levels (p>0.05 for all), while a significant decrease was observed in CRP levels after IF ( Table 3 ). Compared to pre-IF, a significant decrease was observed in the mean systolic and diastolic blood pressures measured at 24 hours and night in post-IF hypertensive patients ( Table 4 ). A decrease was observed in Maximum Heart Rate and Average Heart Rate (24 Hours) values after IF, although Minimum Heart Rate and Average Night Heart Rate values did not change statistically ( Table 4 ). HF power, LF/HF value, and RMSSD levels differ significantly in post-IF hypertensive patients compared to pre-IF ( Table 4 ).

Table 2. – Comparison of biomarkers before and after IF in patients with HT.

  Before IF 25th-75th 50th (Median) After IF 25th-75th 50th (Median) Comparison
ACE (U/L) 38.02-51.98 44.97 34.61-44.42 39.38 p=0.004
Ang-I (ng/L) 64.93-135.61 96.46 89.18-146.30 103.74 p=0.043
Ang-II (ng/L) 37.15-46.57 43,70 32.84-44.22 40,78 p=0.034
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ACE: angiotensin-I-converting enzyme; Ang-I: angiotensin I; Ang-II: angiotensin II. Wilcoxon test

Table 3. – Comparison of clinical characteristics before and after IF in patients with HT.

  Before IF Mean±SD After IF Mean±SD Comparison
BMI (kg/m 2 ) 26.05±3.03 26.59±3.05 p=0.425
Fasting blood glucose (mg/dL) 109.06±33.95 108.86±35.98 p=0.992
HgA1C (%) 5.95±0.62 5.88±0.69 p=0.492
Creatinin (mg/dL) 0.79 ± 0.17 0.80 ± 0.15 p=0. 143
GFR, (ml/min/1.73m 2 ) 86.3 ± 16.2 83.4 ± 15.5 p=0. 124
BUN, (mg/dL) 15.68 ± 5.36 16.68 ± 5.43 p=0.232
Uric acid (mg/dL) 5.74± 1.22 6.19±1.26 p=0.092
Total Cholesterol, (mmol/L) 206.77± 34.12 196.31 ± 29.82 p=0.087
LDL (mg/dL) 137.81 ± 29.10 128.86 ± 27.76 p=0.129
HDL (mg/dL) 46.59 ± 11.37 44.22 ± 10.83 p=0.110
Trigliserid, (mg/dL) 177.2 ± 51.32 182.3 ± 48.23 p=0.095
CRP (mg/L) 4.58±1.93 3.44±1.29 p=0.016
TSH (mIU/L) 3.06±0.31 3.08±0.38 p=0.475
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BMI: body mass ındex, LDL: low-density lipoprotein, HDL: high-density lipoprotein, CRP: C-reactive protein. Paired t-test

Table 4. – Comparison of blood pressure and heart rate variability before and after IF in patients with HT.

  Before IF Mean±SD After IF Mean±SD Comparison
Systolic blood pressure (24 Hours) 139.48±12.26 126.44±7.93 p<0.001
Diastolic blood pressure (24 Hours) 84.26±7.54 76.35±5.36 p=0.014
Night Systolic blood pressure 133.35±15.46 123.45±10.56 p<0.001
Night Diastolic blood pressure 79.45±10.64 71.35±6.45 p<0.001
Maximum Heart Rate (beats/min) 156.21±13.55 148.42±14.60 p=0.041
Minimum Heart Rate (beats/min) 65.43±10.42 64.86±10.25 p=0.634
Average Heart rate (24 Hours) 86.93 ± 10.44 74.55 ± 12.78 p=0.042
Average Heart Rate Night 69.48±10.51 72.70±10.26 p=0.067
HF power 193.93±63.02 216.00±76.07 p=0.039
LF/HF value 4.75±1.36 3.95±1.49 p=0.041
SDNN (ms) 126.16 ± 32.85 137.48 ± 30.56 p=0.059
RMSSD (ms) 33.76 ± 14.39 37.02 ± 11.35 p=0.042
pNN50 (%) 6.68 ±2.51 8.20±2.91 p=0.063
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High-frequency (HF) power, the ratio of low-high frequency (LF/HF), SDNN (standard deviation of all normal to normal RR [NN] intervals), RMSSD (the mean root square of the sum of squares of differences between adjacent NN intervals), pNN50 (the number of pairs of NN intervals that differ by more than 50 ms). Paired t-test

Considering the effects of intermittent fasting on lipid profile BMI and CRP in the literature, the relations of BMI and TSH with ACE levels, and the hypothesis of the study, all data were (except for blood pressure data, BUN, Uric acid and total cholesterol levels) included in the regression analysis for decreasing systolic and diastolic blood pressure. The regression model was statistically significant (p=0.032), and decreasing ACE activity and Ang-II levels, also increasing RMSSD and HF power, were assessed as predictive factors for decreasing systolic blood pressure after IF ( Table 5 ). In addition, in the same model used for diastolic blood pressure (p =0.46), only decreasing Ang-II level was found as a predictive factor for decreasing diastolic blood pressure after IF (p=0.031).

Table 5. – Potential predictors of changes in systolic blood pressure in the regression model.

  B 95% confidence interval for B p-value
Lower Upper
ACE -0.113 -0.787 0.144 0.044
Ang-II -0.318 -0.606 -0.029 0.032
CRP -0.320 -1.481 0.840 0.081
Maximum Heart Rate (beats/min)) -0.242 -0.525 0.042 0.063
HF power 0.293 0.837 1.023 0.041
LF/HF value -0.017 -0.119 0.409 0.077
RMSSD (ms) 0.048 -0.902 0.951 0.037
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Method=Backward. Adjusted R 2 ;%61.2, Durbin-Watson; 1.981, Std. Residual; -1.879-1.934, Cook’s Distance;.000-.375

Discussion

Human research indicates that IF may have cardiovascular advantages. IF appears to positively affect numerous cardiovascular risk variables, including HT, while the underlying mechanisms are unknown. Our study is one of the few studies that evaluated the possible mechanisms underlying the effect of RF, one of the subtypes of IF, on blood pressure. It is also the first study in which the RAS and ANS systems, which are known to be important in blood pressure regulation, were evaluated together. The present findings of our study demonstrated the effects of IF on blood pressure and HRV. Another main factor that presented a positive outcome after the IF protocol was ACE activity and Ang-II levels.

Studies have shown that combination therapy with RF positively affects daytime blood pressure in hypertensive patients.18 On the other hand, conflicting results were reported in studies that found no difference.19 In addition, cardiovascular and metabolic benefits, such as the decrease in TG, LDL, fat mass, and CRP, have been reported in therapeutic fasting.20 Also, improvements in indicators of cardiovascular health could be seen 2–4 weeks after the start of IF in animal studies.15 In our study, compared to pre-IF, a significant decrease was observed in the mean systolic and diastolic blood pressures measured at 24 hours and night in post-IF hypertensive patients. In addition to the methodological differences in the studies, including controlled hypertensive patients in our study may have led to a more significant improvement in blood pressure levels since resistant cases were excluded. There was no statistically significant change in fasting blood glucose, HgA1C, creatinine, GFR, BUN, total cholesterol, LDL, HDL, and TG levels, while a significant decrease was observed in CRP levels after IF. Although, CRP levels were not evaluated as a predictive factor for improving blood pressure values in the regression analyses. Also, we observed no statistically significant change in BMI. In a meta-analysis study, it was reported that intermittent fasting had positive effects on BMI and fat ratio.21 On the other hand, considering the studies that diet times are mostly over 1 month, the reason why there was no significant change in BMI values in our study may be the duration. It is obvious that there is a need for new studies evaluating the effects of IF on BMI in the long term.

Patients with essential hypertension, especially those who are unmedicated, have an increase in sympathetic and a decrease in the parasympathetic activity of the autonomic nervous system.22 The RMSSD is the key time-domain metric used to assess the vagally mediated changes seen in HRV. It reflects the beat-to-beat variance in HR.23 RMSSD readings over 24 hours are highly associated with pNN50 and HF power.24 Limited studies investigated the effects of IF on HRV in patients with HT.25 , 26 In one study, HRV was assessed twice by ambulatory 24-hour Holter recordings at fasting during and after IF in 20 hypertension patients with sinus rhythm who varied in lifestyle factors. Considering the statistically significant variations in SDNN, SDANN, LF, and T power between the two groups, it was suggested that RF reduces the sympathetic nervous system’s activity.25 On the other hand, in another study that included 58 hypertensive patients, RF significantly increased HRV and reduced cardiac stress among patients controlled by an adherent to hypertensive medication.25 In our study, while a decrease was observed in Maximum Heart Rate after IF, Minimum Heart Rate and Night Average Heart Rate values decreased but did not change statistically. Compared to pre-IF, an increase in HF power and RMSSD levels and a decrease in LF/HF were observed in post-IF hypertensive patients. As an important result, RMSSD and HF power increases were assessed as predictive factors for decreasing systolic blood pressure after IF.

Ang-I is converted to Ang-II by the zinc metallopeptidase ACE.27 The effect of Ang-II on raising blood pressure and salt and water retention is well-known.28 Although animal studies reported that IF might have positive effects on RAS in the literature, no study assessed the effects of IF on RAS in hypertensive patients. In one animal study, Camelo et al.29 hypothesized that IF lowers blood pressure and improves lipid profile in mice due to a less activated local RAS in the left ventricle, regardless of the dietary plan.29 They found that the weight loss caused by the IF treatment resulted in regulation of the local RAS, with the benefit of left ventricular (LV) remodeling and blood pressure reduction.29 In another study with rats, it was investigated the effects of IF regimens on the plasma level of Ang-II, the expression of Ang-II receptors, and ACE2.30 The elderly animals were shown to have a higher heart hypertrophy index. The heart and aorta had higher AT1aR expression and less AT2R expression. Increasing the stated parameters and RAS balance, “every other day fasting” was more effective than “fasting one day each week.”30 In our study, serum Ang-I was found to be higher while Ang-II and ACE activity were found to be lower in the post-IF hypertensive patients than in the pre-IF hypertensive patients, and decreasing ACE activity and Ang-II levels were determined as predictive factors for decreasing systolic blood pressure after IF. Also, decreasing Ang-II level was a predictive factor for decreasing diastolic blood pressure after IF. Another point to be emphasized is that ACE activity is associated with BMI and thyroid functions.31 , 32 Therefore, euthyroid patients were included in our study, and no statistically significant change was observed in BMI and TSH levels before and after IF. To control these variables, BMI and TSH levels were added to the regression analysis in the model created for the change in blood pressure, and no significant relationship was found.

There are some limitations of our study. The number of participants was small, as only patients using dihydropyridine group calcium channel blockers were included in the study as antihypertensive treatment. Participants consisted only of patients with controlled hypertension and low cardiovascular risk. Future comprehensive studies are needed to determine whether IF applications are effective in patients with higher cardiovascular risk (such as diabetes, coronary artery disease, chronic kidney failure, and cerebrovascular disease) with higher RAS and ANS activity.

Conclusions

In conclusion, the results of our study could be interpreted as:1. Parasympathetic system activation evaluated through HRV plays a role in the positive effects of IF on blood pressure. 2. Decreasing the Ang-II levels could be accepted as one of the reasons for improving hypertension over regulating sympathetic system activation over the RAS.

Study association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Kayseri City Hospital under the protocol number 517. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding : There were no external funding sources for this study.

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