Abstract
目的
探讨年龄对OSAHS患者觉醒指数的影响，并根据症状及合并症进行聚类分析，探索各表型间觉醒指数的意义。
方法
选取2020年7月-2021年7月于西安交通大学第二附属医院接受多导睡眠监测的607例成年OSAHS患者。所有患者登记基本人体资料、症状主诉、合并症，填写Epworth嗜睡量表，分析不同年龄段患者各参数的分布特征，同时将典型症状、合并症纳入聚类分析，探讨不同表型患者的参数差异。
结果
青年患者觉醒指数及NREM期觉醒次数最低；中年患者觉醒指数较高，NREM期伴氧减觉醒次数最高；老年患者入睡后清醒时间(WASO)最长，REM期觉醒次数最少，NREM期自发觉醒次数最多(P < 0.05)。聚类分析将OSAHS患者分为3型：表型Ⅰ群体特征是患有合并症、日间嗜睡、肥胖；表型Ⅱ群体记忆及注意下降明显；表型Ⅲ群体合并症少、日间精神状态良好、打鼾及憋气病程较短。差异性分析发现Ⅰ型OSAHS严重度高、低氧血症严重、觉醒指数最高及WASO时间最长，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论
不同年龄段的OSAHS患者觉醒指数具有各自的分布特点，且聚类分析发现症状严重、合并症多的患者具有较高的觉醒指数。
Keywords: 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征, 觉醒指数, 年龄, 聚类分析
Abstract
Objective
This study sought to explore the effect of age on arousal index in patients with OSAHS, and the significance of arousal index among different phenotypes identified through cluster analysis according to clinical symptoms and complications.
Methods
A total of 607 adult patients with OSAHS who received polysomnography in the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from July 2020 to July 2021 were selected. All patients registered basic human data, symptoms, complaints and complications, completed the Epworth Sleepiness Scale. We explored the distribution of several PSG parameters in different age groups, and included typical symptoms and complications into cluster analysis to explore the parameter differences in patients with different phenotypes.
Results
Young patients had the lowest arousal index and arousal frequency in NREM stage, in middle-aged patients, the arousal index was relatively higher, the arousal times during NREM with oxygen desaturation were the highest. Among elderly patients, the wakefulness after sleep onset(WASO) was the longest, the arousal times in REM sleep was the lowest, and the spontaneous arousal times in NREM sleep were the highest(P < 0.05). Among the 3 types according to the cluster analysis, phenotype Ⅰwas characterised by maximally complications, excessive daytime sleepiness and obesity, while memory and attention impairment were obvious in phenotype Ⅱ. Phenotype Ⅲhad minimal complications, relatively better mental state with shorter time-course of snoring and apnea. Phenotype I differed significantly by higher severity, more severe hypoxemia, higher arousal index and longer WASO time(P < 0.05).
Conclusion
the arousal index distribution varies among OSAHS patients with different age, and cluster analysis shows that patients with severe symptoms and more complications tend to have higher arousal index.
Keywords: obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, arousal index, age, cluster analysis
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种流行率较高的慢性疾病，患者睡眠中反复出现上气道不同程度的塌陷，引起慢性间歇性缺氧、睡眠片段化、交感及副交感神经活动改变及血管内皮功能障碍等。患者常抱怨睡眠鼾声大、憋气及憋醒、日间过度嗜睡、记忆力下降，部分患者合并心脑血管疾病、代谢异常、慢性阻塞型肺疾病、肥胖及精神认知疾病，增加了经济负担，降低了生活质量及工作效率。近年来，越来越多的研究对该疾病的病理机制、诊断及治疗进行了探索。有学者将OSAHS的病理机制总结为PALM模型，觉醒作为非解剖因素之一[1]，反映了睡眠片段化程度。相比于间歇性缺氧，觉醒对疾病发展的影响研究较少，本研究分析了年龄对觉醒指数的影响，初步探讨觉醒指数在不同年龄阶段患者的分布特征。同时，利用聚类分析对OSAHS常见症状进行分型探索，并研究觉醒指数在各型间的作用意义，以利于临床医师结合睡眠监测数据全面评估病情，指导进一步治疗。
1. 资料与方法
1.1. 临床资料
本研究回顾性选取了2020年7月—2021年7月接受睡眠呼吸检测的607例成年OSAHS患者，其中男523，女84例；年龄19~83岁，平均(41.09±11.11)岁。 < 60岁组568例，男505例，女63例，年龄(39.36±9.12)岁；≥60岁组39例，男18例，女21例，年龄(66.36±5.23)岁。OSAHS通过临床医师评估患者病史、查体及临床检查而确诊，多导睡眠监测(PSG)结果AHI≥5次/h是金标准。排除标准：①合并神经、血液、精神、肿瘤及其他呼吸系统疾病者；②合并严重心肺、肝肾等器官功能不全者；③过去曾接受手术、呼吸机治疗者；④PSG不符合标准者。
1.2. 研究方法
1.2.1. 患者基本信息
性别、BMI、颈围、腰围、合并症(高血压、糖尿病、心脏病、甲减)、是否吸烟、是否饮酒、注意力及记忆力是否减退、打鼾病程、睡眠呼吸暂停病程。
1.2.2. PSG监测
所有患者均接受PSG监测。检查当天避免饮用酒精、咖啡、助眠药物，于睡眠监测中心完成不少于7 h的监测，并由专业技师进行数据分析及书写报告。记录PSG参数包括：AHI、睡眠最低血氧饱和度(LSaO2)、氧减指数、总睡眠时间(total sleep time，TST)、各睡眠期占比(R期、N1期、N2期、N3期)、觉醒指数、入睡后清醒时间(wake after sleep onset，WASO)、快速眼球运动(REM)觉醒次数、非快速眼球运动(NREM)觉醒次数、睡眠潜伏期、睡眠效率、伴氧减REM觉醒次数、伴氧减NREM觉醒次数、自发REM觉醒次数、自发NREM觉醒次数。
1.2.3. Epworth嗜睡评分
患者在医师指导下填写Epworth嗜睡量表(ESS)，通过8个场景的综合表现评估日间嗜睡程度。问卷满分24分，评分>11分可认为患者存在日间过度嗜睡，用于辅助诊断患者疾病严重程度。
1.3. 统计学方法
使用SPSS 26.0统计软件进行分析。计量资料进行正态性检验，采用X±S或中位数表示，计数资料采用百分比(%)表示。将患者以60岁为界分为两组，组间差异性分析时根据正态性分析结果采用独立样本t检验或非参数检验，计数资料采用卡方检验。采用Pearson相关性分析方法进行两因素相关性分析。采用多元线性回归分析法(逐步法)探索OSAHS患者觉醒指数的影响因素。
采用二阶聚类分析法进行聚类分析，将年龄、BMI、高血压、糖尿病、心脏病、甲减、注意力是否减退、记忆力是否减退、打鼾病程、睡眠呼吸暂停病程、是否吸烟、是否饮酒、ESS评分纳入分析，多组数据间比较差异采用单因素ANOVA方法，根据是否满足方差齐采用LSD或Tamhane's T2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 不同年龄组OSAHS患者基本信息比较
< 60岁组与≥60岁组性别比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。 < 60岁组患者BMI、颈围、腰围相对更高，≥60岁组WASO时间明显较长，睡眠效率更低，睡眠潜伏期时间更长，不过呼吸事件方面未见显著差异。≥60岁组患者睡眠时间较短，在睡眠结构方面表现为N3期更短，其他睡眠期未见明显差异(P < 0.05)，见表 1。
表 1.
不同年龄组OSAHS患者一般资料及睡眠参数比较
| 指标 | 全部(n=607) | < 60岁组(n=568) | ≥60岁组(n=39) | t/χ2/Z值 | P值 |
| 男性/% | 523(86.16) | 505(88.91) | 18(46.15) | 55.948 | < 0.01 |
| 女性/% | 84(13.84) | 63(11.09) | 21(53.85) | 55.948 | < 0.01 |
| BMI/(kg·m-2) | 27.09±3.66 | 27.21±3.64 | 25.40±3.58 | 3.005 | < 0.01 |
| 颈围/cm | 39.51±3.63 | 39.73±3.49 | 36.32±4.22 | 5.822 | < 0.01 |
| 腰围/cm | 98.22±10.76 | 98.54±10.69 | 93.54±10.74 | 2.826 | < 0.01 |
| 高血压/例(%) | 151(24.88) | 114(20.07) | 37(94.87) | 113.750 | < 0.01 |
| 糖尿病/例(%) | 22(3.62) | 22(3.87) | 0(0) | 0.621 | 0.431 |
| 心脏病/例(%) | 31(5.11) | 26(4.58) | 5(12.82) | 3.764 | 0.052 |
| 甲减/例(%) | 12(1.98) | 12(2.11) | 0(0) | 1.570 | 0.210 |
| 记忆力下降/例(%) | 376(61.94) | 352(61.97) | 24(64.54) | 0.021 | 0.884 |
| 注意力下降/例(%) | 306(50.41) | 291(51.23) | 15(38.46) | 1.970 | 0.160 |
| ESS评分 | 9.00(6.00，14.00) | 9.00(6.00，14.00) | 8.00(4.00，12.00) | -1.413 | 0.158 |
| AHI/(次·h-1) | 48.50(22.30，69.60) | 48.65(22.35，70.63) | 43.20(22.20，61.70) | -1.137 | 0.256 |
| LSaO2/% | 77.00(64.00，84.00) | 76.00(64.00，84.00) | 78.00(68.00，84.00) | -0.923 | 0.356 |
| 氧减指数/(次·h-1) | 47.15(21.68，71.03) | 47.40(21.30，72.10) | 40.10(24.90，63.80) | -1.097 | 0.273 |
| OSA最长时间/s | 56.00(34.50，77.50) | 56.50(34.50，78.00) | 52.00(33.50，70.00) | -0.735 | 0.462 |
| 低通气最长时间/s | 64.50(52.00，84.00) | 64.25(51.50，83.38) | 71.50(54.00，103.50) | -1.810 | 0.070 |
| TST | 430.27±94.74 | 433.23±91.35 | 387.22±128.83 | 2.193 | < 0.05 |
| R/% | 20.10(15.70，23.90) | 20.20(15.93，23.90) | 17.70(14.00，22.80) | -1.506 | 0.132 |
| N1/% | 24.50(15.70，40.10) | 24.20(15.50，39.63) | 32.40(18.10，47.70) | -1.432 | 0.152 |
| N2/% | 52.60(40.50，59.70) | 52.80(41.10，59.85) | 48.10(35.40，59.10) | -1.034 | 0.301 |
| N3/% | 0.10(0.00，1.60) | 0.10(0.00，1.80) | 0.00(0.00，0.50) | -2.556 | < 0.05 |
| 睡眠潜伏期/min | 8.10(4.00，14.80) | 7.85(3.90，14.00) | 16.00(8.10，22.50) | -3.790 | < 0.01 |
| 睡眠效率(TST/卧床时间) | 89.30(82.40，93.20) | 89.40(82.85，93.40) | 80.70(67.30，89.40) | -4.746 | < 0.01 |
| WASO/min | 41.45(21.80，76.50) | 40.10(21.00，72.50) | 72.40(34.80，124.50) | -4.139 | < 0.01 |
| 觉醒指数/(次·h-1) | 21.20(12.50，39.40) | 21.20(12.40，39.55) | 20.40(14.40，38.60) | -0.100 | 0.920 |
2.2. 不同年龄阶段OSAHS患者睡眠觉醒相关参数比较
将不同年龄阶段OSAHS患者的睡眠觉醒指标进行描述分析，发现WASO、觉醒指数、不同睡眠期觉醒次数、自发NREM觉醒次数分组间差异有统计学意义(P < 0.05)。青年患者觉醒指数及NREM觉醒次数最少；中年患者觉醒指数较高，NREM伴氧减觉醒次数最高；老年患者WASO最长，REM期觉醒次数最少，NREM期自发觉醒次数最多。
本研究比较了不同年龄阶段OSAHS疾病严重度及缺氧程度的觉醒指数分布情况。总体分布中，40~59岁人群觉醒指数高于其他年龄段患者。轻中度OSAHS患者中老年组觉醒指数较高，重度OSAHS患者青中年组觉醒指数较高。轻中度低氧血症患者中老年组觉醒指数较高，与青年组相比可见显著差异，重度低氧血症患者青年组觉醒指数相对较高。总体上男性患者觉醒指数高于女性，其中中年男性觉醒指数较高，而老年女性觉醒指数较高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2.
不同年龄组OSAHS患者觉醒参数比较
| 指标 | 总例数 (n=607) |
19~29岁组 (n=69) |
30~39岁组 (n=250) |
40~49岁组 (n=150) |
50~59岁组 (n=99) |
60~83岁组 (n=39) |
P值 |
| 与19~29岁组比较，1)P < 0.05；与30~39岁组比较，2)P < 0.05；与40~49岁组比较，3)P < 0.05；与50~59岁组比较，4)P < 0.05；与60~83岁组比较，5)P < 0.05。 | |||||||
| AHI/(次·h-1) | 48.50(22.30， 69.60) |
30.00(15.90，80.35) | 50.95(22.80，72.95) | 49.75(24.10，66.93) | 47.60(25.90，65.40) | 43.20(22.20，61.70) | 0.707 |
| LSaO2/% | 77.00(64.00，84.00) | 81.00(66.00，86.00) | 75.00(61.00，84.00) | 74.50(64.00，84.00) | 77.00(67.00，83.00) | 78.00(68.00，84.00) | 0.084 |
| WASO/min | 41.45(21.80，76.50) | 35.00(17.45，65.85)3)4)5) | 31.70(19.08，57.00)3)4)5) | 46.60(25.95，81.90)1)2)5) | 58.30(28.40，91.70)1)2) | 72.40(34.80，124.50)1)2)3) | < 0.01 |
| 觉醒指数/(次·h-1) | 21.20(12.50，39.40) | 13.00(9.20，30.65)3) | 20.20(11.60，35.68)3) | 25.25(14.20，50.03)1)2) | 26.20(15.70，36.70) | 20.40(14.40，38.60) | < 0.05 |
| 觉醒次数 | |||||||
| REM | 21.00(10.00，42.00) | 17.00(9.00，39.00)5) | 24.50(11.00，47.00)5) | 22.00(10.00，40.00)5) | 16.00(8.00，43.00)5) | 10.00(4.00，23.00)1)2)3)4) | < 0.01 |
| NREM | 103.00(53.00，189.00) | 61.00(41.00，140.50)3) | 97.50(49.50，180.75)3) | 127.50(65.00，255.25)1)2) | 115.00(64.00，176.00) | 102.00(61.00，148.00) | < 0.05 |
| 伴氧减REM | 10.00(2.00，35.00) | 4.00(1.00，26.00) | 13.00(3.00，38.50)5) | 12.00(4.00，36.00)5) | 8.00(3.00，37.00)5) | 3.00(1.00，16.00)2)3)4) | < 0.05 |
| 伴氧减NREM | 54.00(13.00，154.00) | 19.00(6.50，110.00)3) | 55.50(13.75，150.00)3) | 65.50(27.50，207.00)1)2)4)5) | 64.00(18.00，142.00)3) | 46.00(12.00，123.00)3) | < 0.05 |
| 自发REM | 2.00(1.00，5.00) | 3.00(1.00，6.00)3) | 2.00(1.00，5.00) | 2.00(1.00，4.00)1) | 2.00(1.00，5.00) | 3.00(1.00，5.00) | 0.192 |
| 自发NREM | 18.00(10.00，30.00) | 17.00(11.00，30.50)5) | 15.00(9.00，26.25)4)5) | 19.00(10.75，28.25)4)5) | 20.00(12.00，36.00)2)3)5) | 27.00(14.00，50.00)1)2)3)4) | < 0.01 |
| OSAHS觉醒指数 | |||||||
| 轻度 | 11.81±6.32 | 9.64±4.874)5) | 10.95±5.504) | 11.16±5.744) | 16.38±7.481)2)3) | 15.83±9.031) | < 0.05 |
| 中度 | 13.60±6.35 | 12.09±5.084) | 12.07±5.334) | 14.69±5.85 | 17.37±8.991)2) | 14.38±5.00 | < 0.05 |
| 重度 | 34.57±19.05 | 36.46±24.00 | 33.04±18.973) | 39.16±19.592)4)5) | 31.78±15.323) | 30.86±16.793) | < 0.05 |
| 低氧血症觉醒指数 | |||||||
| 轻度 | 15.04±8.68 | 11.59±5.514) | 14.14±7.924) | 15.79±10.03 | 20.57±9.831)2) | 16.53±8.78 | < 0.05 |
| 中度 | 16.83±11.53 | 13.44±11.004)5) | 12.63±6.034)5) | 18.01±11.76 | 21.30±12.641)2) | 23.76±17.421)2) | < 0.05 |
| 重度 | 35.37±19.60 | 36.58±24.58 | 33.92±19.55 | 40.40±19.844) | 31.88±15.993) | 31.20±16.36 | < 0.05 |
| 性别 | |||||||
| 男性 | 28.45±19.45 | 24.72±22.163) | 26.78±19.003) | 32.89±20.721)2) | 29.64±15.30 | 24.78±15.61 | < 0.05 |
| 女性 | 21.00±14.36 | 13.00±6.745) | 14.01±8.255) | 21.41±15.60 | 21.36±13.34 | 27.92±17.111)2) | < 0.05 |
2.3. OSAHS患者觉醒指数与基本资料及睡眠监测指标的相关性分析
相关性分析结果显示，觉醒指数与年龄呈弱正相关(r=0.080，P=0.049)，男性患者觉醒指数与年龄呈弱正相关(r=0.095，P=0.029)，女性觉醒指数与年龄呈正相关(r=0.361，P=0.001)。OSAHS患者觉醒指数还与BMI、颈围、腰围、ESS评分、AHI、氧减指数、年龄呈正相关，与睡眠LSaO2呈负相关(P < 0.05)。
2.4. OSAHS患者觉醒指数影响因素的回归分析
将相关性分析具有统计学意义的参数作为自变量，觉醒指数作为因变量，多元线性回归分析结果显示AHI、夜间LSaO2、年龄、ESS嗜睡评分是影响OSAHS患者觉醒指数的危险因素。将OSAHS患者以60岁为界分组分别进行回归分析，发现中青年组觉醒指数升高的危险因素仍为AHI、夜间LSaO2、年龄、ESS，而老年组觉醒指数的危险因素仅包括AHI(P < 0.05)。见表 3。
表 3.
影响OSAHS患者觉醒指数的多因素分析
| 指标 | B | 标准化B | P值 | 95%CI | 年龄 < 60岁 | 年龄≥60岁 | |||||||
| B | 标准化B | P值 | 95%CI | B | 标准化B | P值 | 95%CI | ||||||
| 常量 | 17.186 | - | < 0.01 | 6.364~ 28.008 |
15.418 | - | < 0.01 | 3.854~ 26.982 | 8.933 | - | P < 0.05 | 0.882~16.984 | |
| AHI | 0.374 | 0.545 | < 0.01 | 0.321~ 0.427 | 0.377 | 0.546 | < 0.01 | 0.322~0.433 | 0.401 | 0.645 | P < 0.01 | 0.242~ 0.559 | |
| LSaO2 | -0.251 | -0.188 | < 0.01 | -0.357~ -0.146 |
-0.252 | -0.189 | < 0.01 | -0.360~ -0.143 |
|||||
| 年龄 | 0.174 | 0.102 | < 0.01 | 0.081~ 0.267 |
0.223 | 0.106 | < 0.01 | 0.106~ 0.340 | |||||
| ESS | 0.339 | 0.102 | < 0.01 | 0.146~0.531 | 0.327 | 0.098 | < 0.01 | 0.128~ 0.527 | |||||
2.5. OSAHS患者聚类分析及特征描述
本研究患者根据二阶聚类分析结果被分为三个表型，表型Ⅰ患者166例(27.9%)，特征是合并症患病率高(合并高血压91%、糖尿病9.6%、心脏病18.1%、甲减3.0%)、日间嗜睡显著[ESS评分(15.78±6.24)分]、肥胖[BMI(28.05±3.76) kg/m2]；表型Ⅱ患者222例(37.2%)，该群体记忆及注意力下降明显(记忆力下降率86.9%、注意力下降率100%)；表型Ⅲ患者208例(34.9%)，该群体合并症少(高血压及心脏病患病率均为0、合并糖尿病1.4%、甲减1.0%)、日间精神状态良好(记忆力下降率32.2%、注意力下降率为0)、打鼾及憋气病程较短(平均打鼾病程8.35年、平均憋气病程3.84年)。对各组进行差异性分析发现，与另外两型相比，Ⅰ型AHI水平最高、低氧血症最严重、觉醒指数最高、WASO时间最长；Ⅱ型与Ⅲ型在人体基本资料及PSG监测指标方面无显著差异，而在注意力及记忆力方面差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 4。
表 4.
不同亚型OSAHS患者一般资料及睡眠参数比较
| 指标 | Ⅰ型(n=166) | Ⅱ型(n=222) | Ⅲ型(n=208) | χ2/F值 | P值 |
| 与Ⅰ型患者比较，1)P < 0.01；与Ⅱ型患者比较，2)P < 0.01；与Ⅲ型患者比较，3)P < 0.01。 | |||||
| 年龄/岁 | 42.23±11.20 | 40.62±11.22 | 40.67±11.03 | 1.217 398 | 0.296 738 |
| BMI | 28.05±3.762)3) | 26.72±3.351) | 26.80±3.811) | 7.565 044 | < 0.01 |
| ESS评分 | 15.78±6.242)3) | 7.61±3.601) | 7.61±3.331) | 204.70 | < 0.01 |
| 觉醒指数/(次·h-1) | 34.92±21.892)3) | 25.28±17.981) | 24.04±15.851) | 18.625 | < 0.01 |
| 高血压/例(%) | 151(91.0) | 0(0) | 0(0) | 523.870 | < 0.01 |
| 糖尿病/例(%) | 16(9.6)2)3) | 3(1.4)1) | 3(1.4)1) | 22.894 | < 0.01 |
| 心脏病/例(%) | 30(18.1)2)3) | 1(0.5)1) | 0(0)1) | 77.436 | < 0.01 |
| 甲减/例(%) | 5(3.0) | 5(2.3) | 2(1.0) | 2.070 | 0.355 |
| 记忆下降/例(%) | 109(65.7)2)3) | 193(86.9)1)3) | 67(32.2)1)2) | 137.757 | < 0.01 |
| 注意下降/例(%) | 76(45.8)2)3) | 222(100.0)1)3) | 0(0)1)2) | 431.181 | < 0.01 |
| AHI/(次·h-1) | 57.46±26.652)3) | 46.17±26.491) | 43.73±28.101) | 13.098 761 | < 0.01 |
| LSaO2/% | 67.24±15.042)3) | 73.41±13.841) | 75.51±13.661) | 16.703 | < 0.01 |
| 氧减指数/(次·h-1) | 58.42±28.582)3) | 46.18±28.671) | 44.06±29.301) | 12.928 001 | < 0.01 |
| 阻塞最长时间/s | 67.90±30.55 | 57.11±33.30 | 64.60±169.68 | 0.567 444 | 0.567 280 |
| 低通气最长时间/s | 67.76±32.43 | 71.76±30.10 | 71.03±27.07 | 0.928 967 | 0.395 536 |
| TST | 435.47±91.16 | 428.84±94.98 | 426.73±97.03 | 0.418 683 | 0.658 107 |
| R(%) | 19.91±6.11 | 19.94±6.05 | 19.97±6.48 | 0.004 294 | 0.995 716 |
| N1(%) | 35.39±20.582)3) | 27.53±16.481) | 27.73±16.591) | 11.475 | < 0.01 |
| N2(%) | 43.40±18.682)3) | 50.76±14.801) | 50.71±14.501) | 12.778 | < 0.01 |
| N3(%) | 1.30±3.22 | 1.77±3.23 | 1.60±2.67 | 1.180 081 | 0.307 974 |
| 睡眠效率/% | 85.69±11.42 | 86.08±10.43 | 85.82±12.08 | 0.061 275 | 0.940 570 |
| WASO/min | 63.12±62.87 | 56.62±53.20 | 57.86±59.71 | 0.634 576 | 0.530 520 |
3. 讨论
OSAHS是一种全身性慢性疾病，病理主要表现在间歇性缺氧和睡眠片段化，会引起机体氧化应激、炎症反应、代谢紊乱、血流动力学改变，增加多系统疾病发生危险，随着年龄增长，OSAHS发病率不断增加[2]，OSAHS患者由于反复呼吸事件导致血气改变、化学及机械性刺激增加、外周及中枢感受器敏感性改变，从而导致睡眠频繁觉醒；进一步通过神经、内分泌、炎症反应等机制影响精神认知、日间嗜睡、代谢异常等系统合并症等，以明确睡眠觉醒对OSAHS疾病发展的作用，有助于指导相应的辅助治疗，提高治疗效果。
初步发现 < 60岁组与≥60岁组AHI无明显差异，老年患者TST缩短，而WASO延长，睡眠效率下降，且N3期占比明显减低，与既往研究一致[3-5]，不过合并症及注意力和记忆力等方面无明显差异。既往研究发现老年人群中OSAHS发生率(20%~60%)高于一般人群[6]。除了常见的鼾声响亮、睡眠呼吸暂停等，老年人(>65岁)常表现为失眠、日间嗜睡相对较少[3]。一项4957人的研究将TST≤4 h或睡眠效率≤50%定义为睡眠不良，发现年龄较大者睡眠不良率更高[7]；另一研究以35岁为界探讨了中老年及青年OSAHS患者的睡眠分期特征，发现中老年组NREM1期占比较高、NREM2期及NREM Ⅲ+Ⅳ期占比较低[8]，可能由于老龄化的自然生理过程，睡眠结构、入睡潜伏期及睡眠效率发生了改变。既往研究发现老年OSAHS患者存在轻度认知功能障碍，可能与老年痴呆相关，研究发现老年人较长的N1期睡眠时间与较差注意力相关，而N3期睡眠时间越长，注意力表现越好[9]。本研究中的老年人数较少，注意力及记忆力减退情况通过患者自我评价而非专业认知功能测试，具有一定主观性，另外老年组AHI水平及低氧血症严重度较低，可能一定程度减轻了认知减退程度。
研究发现，OSAHS患者若不接受治疗会增加合并症疾病的发展，如心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、代谢综合征及癌症，且年龄越高，越容易出现上述老年性相关疾病，可能由于OSAHS是衰老的标志之一，具体机制涉及基因稳定性改变、端粒损耗等[10]。诸多学者进行了OSAHS患者觉醒与心脑血管疾病相关机制的探索[11-13]。一项OSAHS患者心率变异性研究发现觉醒指数与交感神经活动增加及副交感神经活动减少相关，进而导致高血压发生[12]。Carreras等[11]研究发现睡眠片段化小鼠在第8周出现持续性轻度血压增高，实验20周时发现明显主动脉壁弹性纤维断裂、纤维紊乱、泡沫细胞及巨噬细胞数量增加，衰老标记物表达异常，提示长期频繁觉醒诱发血管内皮功能障碍，从而轻度升高血压[11]。一项横断面研究通过颈动脉壁内膜-中膜厚度最大值及斑块评估颈动脉粥样硬化的严重程度，发现睡眠片段化、睡眠呼吸紊乱及睡眠质量下降均与动脉粥样硬化的发生相关，回归分析提示觉醒指数是促进中重度OSAHS患者动脉粥样硬化进程最重要的因素之一，且是唯一独立于间歇性缺氧的预测因素[13]。动物实验观察到睡眠片段化小鼠存在下丘脑分泌下视丘分泌素减少，通过骨髓中性粒细胞前体细胞集落刺激因子1水平增加，进而促进造血及动脉粥样硬化损伤，证实了神经免疫轴在睡眠片段化所致心血管疾病中的关键作用[14]。
本研究发现老年组REM期总觉醒次数较少，各期自发觉醒次数较多，中年组各期总觉醒次数较多。特定睡眠阶段觉醒对血流动力学及精神认知有不同作用。REM期觉醒使脑血流自主调节减弱，增加REM期脑血管事件发生的危险性[15]。动物研究进一步发现，持续2周的REM期呼吸暂停导致睡眠片段化及REM期睡眠减少，升高血压及交感神经活动水平，可能在心血管系统损害过程中具有重要作用[16]。NREM期睡眠觉醒主要通过减弱心脏迷走神经张力，引起心率增加、心室每搏输出量减少及阻塞性呼吸暂停相关体循环动脉水平急速升高，而并不影响肺动脉循环，提示伴随觉醒的睡眠呼吸暂停可能加剧OSAHS患者潜在的左心疾病，导致心脑缺血性疾病风险增加[17]。频繁觉醒扰乱正常睡眠结构，可能是与OSAHS相关的注意力、记忆力、精神运动速度等认知功能损害及日间嗜睡的潜在机制，研究发现OSAHS患者的缺氧及睡眠片段化与持续注意力及反应时间独立相关，且睡眠片段化与视空间损害独立相关[18]。觉醒与认知功能的关系尚无定论[19]，未来应使用更完善的觉醒指标，以探索特定睡眠期觉醒对机体的影响。
为了探索OSAHS患者觉醒指数的影响因素，本研究采用多元线性回归对觉醒指数进行多因素分析，结果显示AHI、夜间LSaO2、年龄、ESS评分是总体OSAHS患者以及中青年组觉醒指数的危险因素，而老年组觉醒指数的危险因素仅包括AHI。一项回顾性研究发现BMI>33 kg/m2组患者觉醒指数及氧减指数明显高于BMI≤33 kg/m2组，且血氧饱和度更低，证明BMI较高的患者存在更加频繁的夜间血氧不饱和，导致觉醒指数增高、睡眠效率降低[20]。一项65岁以上的老年OSAHS患者研究发现，年龄与AHI、觉醒指数及日间嗜睡评分呈正相关及线性相关关系[21]。OSAHS患者常存在与疾病严重度及氧减程度相关的血气异常，通过化学性、机械性因素影响觉醒中枢，老年患者还存在与衰老相关的自发觉醒改变，关注OSAHS患者AHI、LSaO2水平，进而针对性干预有助于减轻睡眠片段化所致的机体损害。
本研究将OSAHS患者常见危险因素、临床症状及合并症纳入聚类分析，最佳聚类模型为三种：表型Ⅰ特征是患有合并症、日间嗜睡、肥胖；表型Ⅱ群体记忆力、注意力下降明显；表型Ⅲ群体合并症少、日间精神状态良好、打鼾及憋气病程较短。对各组进行差异性分析发现，与另外两型相比，Ⅰ型AHI水平最高、低氧血症最严重、觉醒指数最高、WASO时间最长。严重OSAHS相关合并症可能与觉醒指数升高、WASO延长相关，觉醒程度受疾病严重度影响，可能通过间歇性缺氧间接产生作用。肥胖是OSAHS发生及加重的关键危险因素之一，超过70%的OSAHS患者存在肥胖[22]，肥胖程度与OSAHS严重度成正比，与肥胖相关代谢异常、肺功能损害及心血管疾病风险增加相关[23-24]。一项包括6441例对象的横断面研究采用回归分析探索睡眠片段化与肥胖的关系，结果显示总觉醒指数、REM期觉醒指数、NREM期觉醒指数、睡眠效率及WASO均与BMI存在显著相关性[25]，睡眠片段化可能增加肥胖风险，进而与睡眠呼吸暂停及间歇性缺氧共同参与高血压、糖尿病、心血管疾病等全身性共病。André等[26]对1717例中重度OSAHS患者心血管代谢合并症的影响因素进行分析，合并症包括高血压、糖尿病、血脂异常，结果提示年龄、性别、吸烟饮酒、睡眠效率、睡眠呼吸事件及夜间低氧血症等人体基础资料及多导睡眠指标与OSAHS共病表型独立相关。睡眠片段化作为OSAHS重要特征之一，需要进一步研究其在心脑血管、精神认知等合并症病理生理的发展作用。
OSAHS由于慢性间歇性缺氧及睡眠结构改变，常见主诉日间嗜睡，部分患者存在注意力、记忆力、执行功能等认知功能损害[27-28]。本研究中Epworth评估的日间嗜睡与自主报告的注意力及记忆力改变归类于不同表型。Ⅰ型嗜睡型患者疾病程度严重，缺氧程度及睡眠片段化严重，注意力和记忆力也有部分改变；Ⅱ型患者主诉注意力和记忆力下降显著，不过嗜睡评分、人体基本资料及睡眠监测指标与Ⅲ型无明显差别，可能除主观嗜睡及疾病病情对认知心理功能的影响外，还存在其他作用因素[29]。对于重度OSAHS并高觉醒指数患者，应尽早治疗原发病，同时完善高血压、糖尿病、神经认知等系统检查，以早期预防疾病进展。
OSAHS患者觉醒异常涉及血气改变、感受器敏感程度等非解剖因素，需要深入了解觉醒主要的病理生理机制，明确解剖因素对反复觉醒的作用，以针对特定类型患者精准治疗。本研究局限性在于年龄及性别分布不均衡，男性较多，同时老年人较少，另外结果分析可能由于单中心设计产生偏倚，一定程度影响了结果的外推。未来需要细化量化觉醒的评估，以及OSAHS患者觉醒机制的基础研究，以加深理解疾病病理特征以及共病的影响因素。
Funding Statement
国家自然科学基金资助项目(No：62076198)
Footnotes
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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