普萘洛尔治疗婴幼儿声门下血管瘤的疗效分析

Abstract

目的

探讨婴幼儿声门下血管瘤(SGH)的临床特征，观察普萘洛尔治疗SGH的安全性和有效性。

方法

回顾性分析2015年11月—2020年3月于上海市儿童医院确诊为SGH并使用普萘洛尔治疗的13例患儿的基本资料并进行随访。13例患儿均行纤维喉镜检查，10例行颈部增强CT检查。2例全身麻醉下行喉探查术。心电监测下给药，起始剂量1 mg/(kg·d)，分3次口服，如无不良反应，第2天调整剂量为1.5 mg/(kg·d)，并维持该剂量(不随体重增加而增加)直至疗程结束。

结果

治疗结束年龄9~38个月，仅2例超过2岁，平均(19.3±7.7)个月；治疗时间6~21.3个月，平均(13.3±4.9)个月；随访21~71个月，平均(46.8±14.9)个月。13例患儿全部治愈。

结论

2岁以内的婴幼儿喉喘鸣经常规治疗效果不佳或者病情反复，应考虑SGH的可能。纤维喉镜检查并结合颈部增强CT值得推荐。口服普萘洛尔治疗SGH安全有效，建议临床用药至19月龄以上以减少复发，2岁龄可能是停药的最佳时机。

婴幼儿声门下血管瘤(subglottic hemangioma，SGH)约占先天性喉部疾病的1.5%^[1]。该病可引起声门下狭窄、气道阻塞、呼吸窘迫甚至死亡，及早诊断并治疗至关重要^[2]。2008年Léauté-Labrèze等^[3]偶然发现普萘洛尔可成功治愈婴幼儿皮肤血管瘤，随后口服普萘洛尔治疗血管瘤的方法被广泛使用。2009年Denoyelle等^[4]首次报道普萘洛尔可治愈SGH。SGH由于位置特殊、深在，临床上开放性手术、气管切开、CO₂激光、局部注射硬化剂等方法，手术难度高，术后瘢痕形成继发喉气管狭窄的风险大，这些治疗方法目前仅用于普萘洛尔治疗无效或生命受到严重威胁的患儿^[5-6]。目前关于普萘洛尔治疗SGH的报道仅见于一些零星的病例报告。现对我院使用普萘洛尔治疗SGH并已停药的13例患儿进行研究分析。

1. 资料与方法

1.1. 临床资料

纳入2015年11月—2020年3月于我院确诊SGH并口服普萘洛尔的患儿13例，男5例，女8例；起病年龄1 d~8个月，中位数1个月；确诊年龄1.3~13.2个月，中位数3个月。SGH位于左侧5例，右侧8例。临床表现喉喘鸣13例，呼吸窘迫6例，犬吠样咳嗽5例，喂养困难4例，三凹征4例，紫绀2例，声嘶1例。12例有过误诊史，分别为支气管炎、肺炎10例，喉软化3例，哮喘1例，喉肿物1例。合并其他一个或多个部位血管瘤5例，分别为背部、双手、肩背部、双臂、臀部、颈部、舌、眼睑等。13例患儿均行纤维喉镜检查，10例行颈部增强CT检查。2例全身麻醉下行喉探查术。13例SGH患儿的一般资料见表 1。

表 1.

SGH患儿一般资料

例序	性别	部位	临床表现	误诊漏诊史	出现临床症状时年龄/d	确诊时年龄/月	治疗结束时年龄/月	治疗时间/月	其他部位血管瘤	结果
1	男	左	喉喘鸣	喉肿物、喉软化	1	3.0	9.0	6.0	无	治愈
2	男	左	喉喘鸣、犬吠样咳嗽	支气管炎	33	2.0	13.0	11.0	无	治愈
3	男	右	喉喘鸣、紫绀、呼吸窘迫	支气管炎	1	6.2	23.2	17.0	无	治愈
4	女	右	喉喘鸣、喂养困难、三凹征	支气管炎	79	3.6	18.6	15.0	背部	治愈
5	女	右	喉喘鸣	无	58	3.0	13.0	10.0	无	治愈
6	女	右	喉喘鸣、犬吠样咳嗽、喂养困难	支气管炎、喉软化	36	1.6	11.6	10.0	无	治愈
7	女	右	喉喘鸣、声嘶、呼吸窘迫、三凹征、紫绀	肺炎	16	1.3	19.3	18.0	双手	治愈
8	男	右	喉喘鸣、犬吠样咳嗽	哮喘	240	13.2	25.2	12.0	无	治愈
9	女	左	喉喘鸣、喂养困难	支气管炎	30	2.4	21.0	18.0	上臂	治愈
10	女	右	喉喘鸣、呼吸窘迫	肺炎	28	28.0	38.0	10.0	无	治愈
11	男	左	喉喘鸣、犬吠样咳嗽、呼吸窘迫、三凹征	肺炎	60	7.0	13.0	6.0	肩背、双臂、臀部	治愈
12	女	左	喉喘鸣、犬吠样咳嗽、呼吸窘迫	支气管炎	20	2.7	24.0	21.3	无	治愈
13	女	右	喉喘鸣、喂养困难、三凹征、呼吸窘迫	肺炎、喉软化	30	4.0	22.0	18.0	颈部、舌、眼睑	治愈

1.2. 方法

可疑SGH患儿均需行纤维喉镜检查，声门下单侧或双侧局部隆起，表面光滑、暗红色，阻塞声门下气道，则高度怀疑SGH(图 1)。颈部增强CT可见声门下局部软组织增厚，气道变窄，增强扫描强化明显(图 2)，诊断明确后给药。

图 1.

纤维喉镜检查

1a：治疗前见声门下左侧壁红色、光滑隆起(箭头所示)；1b：口服普萘洛尔治疗1年后SGH消失

图 2.

颈部增强CT

箭头所指为左侧声门下局部软组织增厚，向气道内突起，强化明显2a：冠状位；2b：矢状位；2c：水平位。

用药前完善血糖、血压、生化、心电图、心脏超声等检查，排除禁忌后收住院。心电监测下给药，普萘洛尔起始剂量为1 mg/(kg·d)，分3次口服；如无异常，第2天加量至1.5 mg/(kg·d)，并维持该剂量出院继续居家服药，门诊定期随访内镜、血糖、血压、心电图等，剂量不再增加，直至治疗结束。当患儿无喉喘鸣等临床症状，内镜检查或者颈部增强CT显示SGH消失(图 1b)，可以停药。

2. 结果

随访21~71个月，平均(46.8±14.9)个月。13例患儿全部治愈。治疗6~21.3个月，平均(13.3±4.9)个月；治疗结束年龄9~38个月，平均(19.3±7.7)个月。例3患儿口服普萘洛尔治疗，第4天开始出现呼吸困难、喉喘鸣，逐渐加重并于第8天行气管插管，继续口服普萘洛尔，第13天拔管；例9患儿口服普萘洛尔1年后停药，呼吸困难症状渐进性加重，来我院复诊，喉梗阻Ⅱ度，收入院并在心电监测下给药，次日呼吸困难明显改善，出院后居家继续治疗6个月，痊愈；例10患儿于外院42 d、4个月分别行气管插管，5个月行气管切开，28个月于我科确诊后给药，30.3个月拔管；例13患儿入ICU后插管，插管第3天确诊后给药，第8天拔管。

3. 讨论

婴幼儿血管瘤是胚胎时期血管形成过程中出现的一种先天性的发育异常，发病率为4%~5%^[7]，但是SGH罕见，如诊治不及时，病死率可达50%^[8-10]。SGH女性发病率高于男性，约73%为女性^{[6, 11]}，左侧好发^[11-12]，约50%的患儿伴发其他部位皮肤血管瘤^{[9, 13]}。本研究中男女比例为1∶1.6。SGH位于左侧5例，右侧8例，合并其他部位血管瘤占38.5%(5/13)，与文献报道有差异，可能与样本量太小有关。血管瘤一般在2~6个月进入快速增殖期，1岁左右进入相对稳定期，18个月后进入自然消退期^[5]。80%~90%的SGH患儿在6月龄前出现临床症状，平均确诊年龄为2.56个月^{[6, 13]}。本研究中，起病年龄1 d~8个月(中位数1个月)，确诊年龄1.3~13.2个月(中位数3个月)，与文献报道基本一致。临床表现常见的有喉喘鸣、犬吠样咳嗽、喂养困难和呼吸窘迫等^{[6, 12]}，其中喉喘鸣是最常见的临床症状^[14]。当婴儿试图协调吸吮和呼吸时，喂养可能会受到影响，声嘶很少见。临床症状常常在合并上呼吸道感染时加重，容易被误诊为支气管炎、肺炎、喉软化、咳嗽等^[12]，此时给予抗炎、激素、雾化治疗后症状减轻，使得SGH的诊断更加困难^[9]。本组患儿临床表现喉喘鸣100%，呼吸窘迫、三凹征和紫绀53.8%(7/13)，犬吠样咳嗽38.5%(5/13)，喂养困难30.8%(4/13)，声嘶7.7%(1/13)。被误诊为支气管炎、肺炎10例(76.9%)，喉软化3例(23.1%)，与文献报道一致。内镜检查是SGH诊断的金标准^[2]，临床工作中常同时结合颈部增强CT/MRI等检查，通常不需要病理活检^[8-9]。血管瘤内镜下特征是声门下表面光滑、质软、圆形、血管样黏膜下病变^[8]。颈部增强CT见声门下局部软组织增厚，相应气道受阻变窄，增强扫描强化明显。本组患儿均行纤维喉镜检查，76.9%(10/13)行颈部增强CT检查，2例患儿因用药后呼吸困难加重，不能配合检查，行全身麻醉下内镜检查。

SGH的治疗方法有全身/局部激素、CO₂激光、博来霉素、气管切开、开放性手术等^{[8, 12-13]}。激素治疗仅对30%~60%的患儿敏感，长期激素治疗还能造成10%~20%的不良反应，如满月脸、多毛等库欣综合征症状，向心性肥胖，免疫力下降等^{[6, 12-13]}。博来霉素等硬化剂瘤内注射治疗，常需在全身麻醉下进行，需要多次注射，不能立即解除气道梗阻，且容易造成局部气道水肿明显，术后常常需要进ICU病房监护，目前应用较少^{[6, 13]}。使用CO₂激光治疗具有瘢痕组织形成的风险并可能继发声门下狭窄^[10]。Suehs等(1940)首先将气管切开术用于SGH的治疗，术后容易出现感染、气管切开口肉芽增生、护理困难、继发喉气管狭窄等并发症，目前此方法少有采纳。颈部径路完全切除血管瘤被认为是一种有效的手术方式，虽然手术效果好，但是由于创伤较大，手术难度高，目前临床开展报道很少^[15]。自2008年Léauté-Labrèze等^[3]发现普萘洛尔对婴幼儿血管瘤疗效显著后，耳鼻咽喉科医师逐渐将之用于治疗SGH并取得了良好的效果，目前普萘洛尔治疗婴幼儿SGH被推荐为一线治疗方案^{[10, 13, 15-16]}。普萘洛尔治疗血管瘤的副作用发生率较低，最常见的不良反应为低血糖、心率减慢、低血压等，严重并发症很少发生^[13]。用药前需要向家长告知，尽量在进食后服药，并且初始用药需在心电监测下进行^[15]。本组患儿用药前均完善血糖、肝肾功能、心电图、心脏超声等检查，排除禁忌后收住院，心电监测下给药。例3患儿口服普萘洛尔治疗，第4天开始出现呼吸困难、喉喘鸣，逐渐加重并于第8天行气管插管，继续口服普萘洛尔，第13天拔管；其余患儿用药过程中未出现明显不良反应，其中，例10患儿口服普萘洛尔2个月后拔除气管套管，例13患儿给药5 d后拔除气管插管。

尽管普萘洛尔治疗SGH越来越得到认可，但目前仍然没有诊疗指南，尤其是针对普萘洛尔的剂量和用药时间^[6]，这可能是由于SGH罕见，缺乏随机临床试验^[13]。通常推荐剂量为1~3 mg/(kg·d)，分3次给药，从较低剂量开始，通过心率、血压和血糖监测逐渐增加剂量^{[12, 17]}。Hardison等^[13]认为，用于治疗儿童SGH的普萘洛尔剂量远低于用于高血压[1~5 mg/(kg·d)]或四联症[(4~8 mg/(kg·d)]等心脏病的剂量，推荐3 mg/(kg·d)作为常规维持剂量。本组患儿普萘洛尔起始剂量为1 mg/(kg·d)，分3次口服，如无异常，第2天加量至1.5 mg/(kg·d)，并维持该剂量出院继续居家服药，然而并没有因体重增长而增加药量，这就产生了与持续剂量减少同等的效果。本研究结果证实了使用最小有效剂量的普萘洛尔治疗SGH的高效性。

Schwartz等^[6]研究发现复发时平均年龄在19月龄。鉴于血管瘤的生长周期特性，结合目前的研究综述，Hardison等^[13]建议治疗应至少持续到12月龄，并可能持续18月龄。本组患儿治疗时间平均13.3个月，治疗结束年龄平均19.3个月。例9患儿口服普萘洛尔1年后停药，此时14.4个月，随后2周内呼吸困难、喉喘鸣渐进性加重，收住院，心电监测下给药，次日喉喘鸣即改善，继续治疗6个月停药，随访未再复发，此时21月龄。结合本组患儿停药时年龄超过2岁仅2例，我们认为用药至2岁停药可能是最佳时机。Andersen等^[18]发现，随着年龄从2个月到18个月，患儿对普萘洛尔的反应有变差的趋势。所以一旦确诊，应尽快治疗^[10]。

普萘洛尔治疗SGH的具体作用机制尚不完全清楚，其理论包括血管收缩、生长因子下调或细胞凋亡介导等^{[2, 12]}，仍需要进一步研究。

综上所述，临床工作中遇到2岁以内的婴幼儿喉喘鸣经常规治疗效果不佳或者病情反复，应考虑到SGH的可能。纤维喉镜检查并结合颈部增强CT值得推荐。口服普萘洛尔治疗SGH安全有效，及时诊断并给药是SGH治疗成功的关键，同时需要加强随访，建议用药至19月龄以上，2岁龄停药可能是最佳时机。