头颈部肉瘤样癌17例临床分析

Abstract

目的

探讨头颈部肉瘤样癌的病理学特征、治疗及预后。

方法

回顾性分析2013年9月—2020年9月郑州大学第一附属医院收治的17例头颈部肉瘤样癌患者的临床资料，总结其病理学特性、治疗方式及随访情况，应用Kaplan-Meier法计算其总的生存率。

结果

所有患者病理组织学检查可见癌成分和肉瘤成分并存，两者之间存在过渡移行区域; 17例患者中，12例行手术治疗，5例因不能耐受手术或远处转移行姑息治疗; Kaplan-Meier法计算得到17例头颈部肉瘤样癌患者1、3、5年累积生存率分别为64.7%、26.5%、13.2%。

结论

头颈部肉瘤样癌病理学检查是确诊的金标准，根治性手术是治疗的首选方式，其恶性程度高，预后差，早期诊断和根治性手术在一定程度上可提高患者的生存率。

肉瘤样癌(sarcomatoid carcinoma，SC)是一种恶性程度极高的复合型肿瘤，既含有上皮样癌成分又含有间质样肉瘤成分且存在过渡移行区的双相性肿瘤^[1-2]。肉瘤样癌可发生于全身，常见于肺、食管、肝脏、膀胱等部位，发生于头颈部的肉瘤样癌较少见，临床表现及影像学检查缺乏特异性，临床医生对该病的认识相对不足。本研究通过收集整理经我院病理科确诊的17例头颈部肉瘤样癌患者的临床资料，旨在提高对该病的认识，为后续临床诊治提供依据，提高患者生存率。

1. 资料与方法

1.1. 临床资料

回顾性分析郑州大学第一附属医院自2013年9月—2020年9月经病理科确诊且病历资料完整的17例头颈部肉瘤样癌患者的临床资料，其中男7例，女10例; 年龄35~77岁，中位年龄57岁。6例有吸烟史，其中3例合并饮酒史，3例既往头颈部射线接触史。位于鼻腔鼻窦者6例，位于上下颌牙龈者3例，位于鼻咽部者2例，位于口底、外鼻、下咽、颈部、扁桃体、甲状腺各1例。病程10 d~1年，中位病程2个月。临床表现因发病部位不同而异，发生于鼻腔鼻窦者，常表现为鼻塞、头痛、涕中带血等; 发生于喉部、下咽等部位者常表现为咽部异物感、声音嘶哑、呼吸不畅、吞咽不畅等; 发生于颈部、甲状腺、上下颌牙龈等部位者常因局部肿物、疼痛或出血就诊。根据美国癌症联盟AJCC(第8版)头颈部分期，Ⅰ期2例、Ⅱ期3例、Ⅲ期2例、Ⅳ期10例(其中Ⅳa期7例、Ⅳb期2例、Ⅳc期1例); 入院后均进行头颈部彩超、CT、MRI等影像学检查及胸片或胸部CT检查，以排除远处转移可能。所有患者的基本临床资料见表 1。

表 1.

头颈部肉瘤样癌17例患者的基本临床资料

例序	性别	年龄/岁	烟酒史	部位	症状	病程	肿瘤分期	确诊方法	放疗	化疗	随访时间/月	生存状态
注：a)表示放疗或化疗期间联合应用甲磺酸阿帕替尼片分子靶向等抗肿瘤综合治疗; b)表示发病部位既往存在射线接触史。
1	男	51	烟酒	右上颌窦	间断鼻出血	5个月	T4aN0M0 Ⅳa期	手术	无	是	4	死亡
2a)	女	74	无	右鼻咽部	鼻塞、涕中带血	3个月	T2N0M0 Ⅱ期	手术	是	无	28	存活
3	男	71	烟酒	左上颌窦	颌面麻木、胀痛	3个月	T1N0M0 Ⅰ期	手术	是	是	25	存活
4	男	77	吸烟	左舌口底	舌口底包块	10 d	T4aN0M0 Ⅳa期	活检	无	是	8	死亡
5	男	49	烟酒	下咽肿物	吞咽困难	15 d	T2N2M0 Ⅳa期	活检	是	是	10	死亡
6	男	65	无	右扁桃体	咽部异物感	1个月	T2N2M0 Ⅳa期	手术	无	无	18	死亡
7b)	女	63	无	右侧外鼻	发现外鼻肿物	1年	T2N0M0 Ⅱ期	手术	是	无	15	死亡
8	女	53	无	左甲状腺	自觉颈部包块	2个月	T3aN0M0 Ⅰ期	手术	无	是	43	存活
9b)	女	47	无	右侧额窦	鼻塞、头痛	2个月	T4aN0M0 Ⅳa期	手术	是	无	16	死亡
10a)	男	57	吸烟	右上牙龈	牙龈肿物伴出血	1个月	T3N0M1 Ⅳc期	活检	无	是	6	死亡
11	女	64	无	左侧蝶窦	放射性额部头痛	1个月	T4bN0M0 Ⅳb期	手术	是	是	12	死亡
12	女	66	无	右上颌窦	鼻塞、牙区疼痛	2个月	T4bN0M0 Ⅳb期	活检	无	是	13	死亡
13	女	49	无	右下牙龈	牙龈肿物、出血	1个月	T3N0M0 Ⅲ期	手术	无	是	66	存活
14	女	73	无	右下牙龈	牙龈肿物、疼痛	1年	T3N0M0 Ⅲ期	手术	是	无	56	死亡
15	女	35	无	右侧鼻咽	鼻塞、伸舌偏斜	4个月	T4N2M0 Ⅳa期	手术	是	是	19	死亡
16	男	50	吸烟	左侧筛窦	鼻塞、涕中带血	1个月	T2N0M0 Ⅱ期	手术	是	是	36	死亡
17b)	女	44	无	左侧颈部	颈部肿块伴疼痛	2个月	T2N2M0 Ⅳa期	活检	是	是	9	死亡

1.2. 病理检查

对病变部位行术前穿刺活检或术中取样的标本送病理科，结合临床表现及影像学检查，怀疑淋巴结或者肺部转移者，经淋巴结或肺部穿刺活检取样的标本亦送病理科，标本经10%甲醛溶液固定，常规脱水，石蜡包埋，切片，常规苏木精-伊红染色，结合免疫组织化学染色检查，光镜下观察其病理组织学形态表现及免疫组织化学检查结果。

1.3. 治疗方式及随访

17例患者中，12例行手术治疗，因经济原因单纯手术治疗1例; 术后接受辅助化疗3例，接受辅助放疗4例，接受辅助放化疗4例; 余5例因不能耐受手术或远处转移行姑息治疗，活检确诊后接受辅助化疗3例，接受辅助放化疗2例; 放疗总剂量为60.00~73.92 Gy，化疗周期及方案因发病部位、耐受程度及经济情况等而异。所有患者均通过电话或门诊密切随访，随访内容包括耳鼻咽喉专科检查、颈部淋巴结彩超、头颈部及胸部CT及外院诊治等情况; 随访时间4~66个月，中位随访时间16个月，时间截止于患者死亡或2021年9月30日。

1.4. 统计学方法

使用SPSS 26.0统计软件分析数据，用Kaplan-Meier法计算17例头颈部肉瘤样癌患者1、3、5年累积生存率。

2. 结果

2.1. 病理学结果

头颈部肉瘤样癌肉眼观切面灰白色，呈鱼肉样，质地软或质中，部分病灶可见出血、坏死、囊变或边缘钙化区域。光镜下形态学表现为上皮样癌成分与间质样肉瘤成分共存，其间可见移行区域，上皮样癌成分可为鳞状细胞癌或腺癌等，间质样肉瘤成分多由梭形细胞或多形性细胞构成，细胞体积大，胞质丰富，核大深染，核仁明显，核分裂象活跃，无明显异源性成分(图 1a、1b)。光镜下可见上皮样癌成分较少，大部分表现为肉瘤样成分，经免疫组织化学染色后，常可见上皮样免疫组织化学标志物如细胞角蛋白CK、上皮膜抗原EMA呈弱阳性或阳性表达，间质样标志物如Vimentin呈强阳性表达(图 1c、1d)。4例患者在超声引导下行淋巴结穿刺活检或淋巴结清扫术确诊为肉瘤样癌淋巴结转移，1例患者在CT引导下行肺部穿刺活检确诊为肉瘤样癌肺部转移。

图 1.

例2患者病理形态学表现及免疫组织化学检查结果

1a、1b：病理形态学检查可见大部分肉瘤样成分，少部分癌成分，低倍镜下可见血窦及部分出血区域，肿瘤细胞呈条索样排列，高倍镜下可见肿瘤细胞体积大，胞质空亮，细胞核不规则，呈圆形、椭圆形、长梭形，可见核仁，细胞间质丰富; 1c：免疫组织化学检查可见肉瘤样成分中CK弱阳性表达; 1d：免疫组织化学检查可见Viminten强阳性表达。

2.2. 随访情况

17例患者中，13例(76.5%)死亡，4例(23.5%)存活; 术后复发5例，其中4例死亡，另1例带瘤生存，复发率为29.4%;病理确诊肺转移2例，均死亡; 影像学检查考虑肺转移3例，其中2例死亡，另1例CT示右肺上叶结节考虑转移，给予CT引导下肺部转移灶射频消融术，2个月后复查胸部CT右肺上叶结节消失，仍存活。

2.3. 累计生存分析

通过Kaplan-Meier法计算得到17例头颈部肉瘤样癌患者1、3、5年累积生存率分别为64.7%、26.5%、13.2%。生存曲线图见图 2。

图 2.

Kaplan-Meier曲线估计17例头颈部肉瘤样癌患者的累积生存率

3. 讨论

肉瘤样癌本质上是一种特殊类型的上皮源性癌^[3]。该肿瘤常见于老年男性，年龄在50~80岁，男女比例为5∶1~10∶1^[4]，本研究中的年龄分布与上述文献基本相符; 男女之比为7∶10，与上述报道相悖，本研究发现位于鼻腔鼻窦的肉瘤样癌患者中，女性发病率高于男性; 发生于咽喉部者，男性发病率高于女性，男女发病率差异可能与发病部位有关^[5]。

病因及发生机制尚不清楚，多数学者^{[4, 6-7]}认为吸烟史、饮酒史与疾病的发生发展密切相关; 放射线接触史对疾病的发生发展存在争议^{[4, 6-7]}，本研究通过分析相关临床资料及病理检查结果，发现鼻腔鼻窦腺样囊性癌及外鼻鳞状细胞癌患者首次手术均为根治性手术，术中取材尚充足完整，术后行放疗，数年后均在相同部位再次出现肿物，取材病理结果符合肉瘤样癌。另1例因甲亢行¹³¹I治疗数年后，无意发现左侧颈部肿块，行外科手术切除，病理结果符合肉瘤样癌，提示射线接触史可能与肉瘤样癌的发生相关。部分学者认为在射线等外在因素下，上皮来源的癌成分可通过上皮-间质转化或化生为肉瘤样成分^[8]，长期以来，关于肉瘤样癌的起源问题存在众多学说，诸如单克隆学说、多克隆学说、假性肉瘤学说等，随着电子显微镜及免疫组织化学的发展，细胞超微结构中可以看到肉瘤样成分中具有透明角质、张力细丝、细胞间连接等上皮细胞特性^[3]，通过免疫组织化学可发现肉瘤样成分中上皮性免疫组织化学标记物如CK、EMA呈弱阳性或阳性表达，所以越来越多的学者认为肉瘤样癌中的肉瘤样成分是癌成分化生的结果，癌成分与肉瘤样成分起源于同一多能干细胞，单克隆学说目前被广泛接受^[9]。

头颈部肉瘤样癌因发病部位不同而临床表现各异，临床表现及影像学检查均不具有特异性，患者病程多短于1年^[10]。本研究中的患者病程为10 d~1年，病情进展较快，发现时往往已有局部淋巴结转移或者远处转移，处于中晚期，错过了最佳治疗时机，导致生存率较低。

病理学检查是确诊肉瘤样癌的金标准，光镜下常可见少部分上皮样癌成分与大部分间质样肉瘤成分同时存在，分界不清，其间可见移行区域，由于肉瘤样癌的特殊性，所以当取材部位发现仅有肉瘤样成分，但免疫组织化学结果上皮样标志物CK等阳性表达时，应高度怀疑肉瘤样癌，无论彩超引导下穿刺还是术中快速冷冻等取材时均应多处取材，尽可能多取材，确保病理诊断的准确性^[11]; 上皮样癌成分主要为鳞状细胞癌，其次为腺癌，少数为未分化癌，细胞异型性大，常可见核分裂象; 间质样肉瘤成分多由形态不均一、排列杂乱无章的梭形细胞组成，部分由多形性细胞或巨细胞等构成，细胞核分裂较活跃; 免疫组织化学结果显示部分肉瘤样成分中可同时阳性表达上皮免疫组织化学标志物CK、EMA及间质样免疫组织化学标志物Vimentin，当超微结构下肉瘤样成分中见角化珠、细胞间连接等上皮细胞特性，或肉瘤样成分中免疫组织化学检测到上皮性标记物CK或EMA弱阳性或阳性表达时，有助于肉瘤样癌的确诊^[3]; 本研究报道中CK阳性(10/10)、EMA阳性(3/9)、Vimentin阳性(7/8)，17例Ki-67均≥40%。

早期出现远处转移或心肺功能较差不能耐受手术的头颈部肉瘤样癌患者多数行姑息治疗，如放疗、化疗及加强营养等对症治疗; 未发生远处转移尚可耐受手术的患者，根治性手术及相应区域淋巴结清扫术是其首选的治疗方式^{[6, 11]}，手术切除至切缘阴性，最好距肿瘤肉眼边缘不低于2 cm。Su等^[12]研究表明肿瘤切缘距离与术后早期复发无明显相关性，本研究发现部分行广泛切除的患者于术后数月内复发死亡，但我们依然认为为防止复发保留足够的安全边缘是必要的。术后行辅助放疗、化疗等一直存在争议^[13-14]，我们认为对于手术切缘阳性或者切缘性质不清楚、怀疑颈部淋巴结或颈动脉鞘区域受侵犯的患者，建议术后给予辅助放疗、化疗; 本研究17例患者中，10例行放疗，总剂量为60.00~73.92 Gy，1例鼻咽肉瘤样癌患者术后辅助放疗(总剂量69.6 Gy，2.32 Gy/次，5次/周)联合分子靶向等综合抗肿瘤治疗，随访28个月未见复发; 1例左侧上颌窦肉瘤样癌患者术后于外院放疗(具体剂量不详)联合我院6周期化疗局部复发带瘤生存，余8例均死亡。17例患者中，12例行化学治疗，化疗方案及周期据患者实际病情及经济条件而异，死亡9例。由于本研究放化疗方案周期各不相同且样本量较小，不具有说明性，未来关于头颈部肉瘤样癌术后放化疗等综合治疗方式需要开展更多关于循证医学的探讨研究。目前分子靶向治疗是肿瘤学领域研究的热门方向，Zhang等^[15]在对43例肾脏肉瘤样癌患者均接受分子靶向药物治疗的研究中发现超过一半的患者经过分子靶向治疗后肿瘤较前缩小。本研究中2例患者给予分子靶向治疗，其中1例鼻咽部肉瘤样癌患者术后辅助放疗的同时给予甲磺酸阿帕替尼分子靶向治疗，未见复发仍存活至今。关于分子靶向治疗，目前缺乏大样本研究证明其确切疗效，有待未来在更大样本量中进行验证。

头颈部肉瘤样癌患者若早诊断、早治疗，预后往往较好^[16-17]，目前大多数学者^{[4, 6-7]}认为头颈部肉瘤样癌预后与肿瘤大小、发病部位、肿瘤分期、淋巴结转移、远处转移、治疗方式等有关。头颈部肉瘤样癌恶性程度高于鳞状细胞癌，且具有早期淋巴结转移、远处转移及术后早期复发等倾向，恶性程度较高，预后较差。本研究中患者的1、3、5年累积生存率与Silverstri等^[18]报道的声门型、声门上型、声门下型肉瘤样癌患者5年生存率(80%、65%、40%)相比较低，可能是由于头颈部解剖结构复杂，且毗邻重要血管神经等结构，尤其是肿瘤发生于鼻腔鼻窦者，部位深在，侵袭性强，根治性切除至切缘阴性或保留安全距离的难度大; 其次与本研究中的患者多处于晚期，部分患者已错过了手术治疗最佳时机仅行姑息性治疗等有关。

总之，头颈部肉瘤样癌临床表现及影像学检查缺乏特异性，分化差、侵袭性强、易转移、预后差，生存率低。病理学检查是确诊的金标准，手术治疗仍为首选治疗方法，术后可行辅助放化疗。放化疗及靶向治疗的效果有待进一步大样本研究，以期探讨新的治疗方向，改善患者预后，提高生存率。