Гипотиреоз и старение: поиск протективных факторов

Abstract

Поиск ключевых звеньев процесса старения — одна из основных задач в развитии гериатрии. Все больше исследований в последние годы посвящено изучению геропротективных механизмов, влиянию различных состояний и заболеваний на старение в целом. Особое значение имеют определение возрастных инволютивных процессов в организме человека, решение вопроса о том, являются ли они частью нормального старения или патологией, которую необходимо корректировать в пожилом возрасте. Важным возраст-ассоциированным процессом является изменение активности эндокринной системы, одним из примеров которого являются нарушения в работе щитовидной железы. Высокая распространенность гипотиреоза в пожилом возрасте объясняет актуальность данной темы и наш интерес к ее изучению. Нашей задачей было оценить влияние снижения функции щитовидной железы на течение заболеваний у пациентов пожилого возраста. Нами был проведен обзор литературы за последние 10 лет, посвященный терапии гипотиреоза у гериатрических пациентов, и выявлены наиболее актуальные проблемы, связанные с компенсацией данной патологии у пожилых пациентов. Были изучены данные о взаимосвязи гипотиреоза и основных гериатрических синдромов, особое внимание было уделено связи с когнитивными нарушениями и нарушениями эмоциональной сферы.

ВВЕДЕНИЕ

Одним из основных направлений развития гериатрии является поиск протективных механизмов в старении с целью увеличения продолжительности и улучшения качества жизни, которые зависят не только от уровня и доступности медицины, но и от полноты понимания этих механизмов, от умения применять знания на практике.

Хотя старение — закономерный процесс для организма, цель многих научных исследований в последние годы — не только понять процесс старения, но и найти ключевые точки воздействия с целью геропротекции.

Гормоны щитовидной железы (ЩЖ) регулируют скорость метаболических процессов в организме, изменяют активность адренергической системы, влияют на периферическое сопротивление сосудов, усиливают гликогенолиз и гликогенез со специфической контринсулярной активностью [1][2]. В процессе старения меняется динамика многих процессов в ЩЖ: снижаются поглощение ЩЖ радиоактивного йода и секреция тироксина, замедляются метаболизм и клиренс тироксина, а также периферическая конверсия тироксина в трийодтиронин [1][2].

Наиболее распространенной патологией ЩЖ в пожилом возрасте является гипотиреоз, характеризующийся стойким дефицитом тиреоидных гормонов, а именно его субклиническая форма [1]. Понимание патогенеза данных изменений помогает компенсировать гипотиреоз у гериатрических пациентов с максимальной эффективностью и безопасностью.

ТИРЕОТРОПНЫЙ ГОРМОН — ОДИН ИЗ ОСНОВНЫХ МАРКЕРОВ ГИПОТИРЕОЗА

Многие симптомы гипотиреоза в пожилом возрасте выражены неярко, некоторые из них (утомляемость, мышечная слабость, сухость кожи, склонность к запорам) расцениваются как признаки «нормального старения» [3].

Тиреотропный гормон (ТТГ) является основным маркером для диагностики гипотиреоза, референсные интервалы данного гормона имеют важное значение в определении тактики лечения. Обсуждая оптимальные уровни ТТГ в пожилом возрасте, следует обратиться к исследованиям по определению их референсных показателей. Исследование NHANES III, проведенное в США, и исследование SHIP здоровой популяции в Германии схожи в целях — определение среди здорового населения референсных показателей [4, 5].

Исследование NHANES III проходило с 1988 по 1994 гг. с целью разработки и формулировки национальных нормативов здоровья. В общую выборку не включались лица младше 12 лет с зобом, получавшие препараты, влияющие на ЩЖ, и беременные женщины. Кроме того, были исключены пациенты, принимающие препараты половых гормонов, литий, а также те, у кого определялись повышенные антитела к ЩЖ. В группе участников у 97,5% верхний предел ТТГ составил 3,5 мЕд/л [5][6].

Исследование SHIP включило контрольную группу из 1488 человек без ультразвуковых признаков увеличения ЩЖ, изменений эхогенности ЩЖ и узловых образований. Участникам исследования был проведен ряд лабораторных тестов для формирования референсных показателей здорового населения. При анализе полученных данных в исследовании для ТТГ верхний предел составил 2,2 мЕд/л [5][6].

Несмотря на результаты крупных когортных исследований, верхняя граница ТТГ не была скорректирована в соответствии с полученными значениями. После детальной оценки полученных результатов и их обсуждения в США National Institute for Health and Care Excellence (NICE) определил верхнюю границу ТТГ как 4,0 мЕд/л. Аргументы в пользу данного решения: а) отсутствие доказательств того, что назначение пациентам с уровнем ТТГ 2,5–4,0 мЕд/л (и даже 4,0–10,0 мЕд/л) терапии препаратами тироксина имеет какие-либо преимущества с позиции отдаленного прогноза, особенно в плане снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии; б) отнесение 5% популяции, не имеющих каких-либо заболеваний, к больным гипотиреозом приведет к колоссальным финансовым затратам, а также к эмоционально-личностным расстройствам у данной категории [1][3].

В работах, направленных на изучение распространенности субклинического и манифестного гипотиреоза у пожилых, средний возраст исследуемой группы редко превышал 70 лет, а исследований с выборкой долгожителей крайне мало. На базе Российского геронтологического научно-клинического центра в рамках федеральной программы «Здоровое долголетие» проводилось комплексное медицинское гериатрическое обследование граждан старше 90 лет. Целью исследования было оценить функциональный, когнитивный и эмоциональный статусы долгожителей для определения объема необходимой помощи со стороны социальных служб и медицинского персонала, кроме того, был проведен анализ функции ЩЖ по данным лабораторного обследования [7].

По данным регистра супердолгожителей Москвы было набрано 82 человека в возрасте от 95 до 105 лет, медиана ТТГ составила 2,26 (1,8–3,6) мЕД/л (проанализированы данные 64 долгожителей). У большей части участников исследования ТТГ был в пределах референсных значений (50 человек, 78,1%), повышение уровня ТТГ было выявлено у 12 долгожителей (18,8%), у 2 (3,1%) отмечалось снижение уровня ТТГ до 0,07 мЕд/л. Полученные результаты могут указывать на необходимость дальнейшего исследования более крупных когорт долгожителей с целью определения индивидуального подхода терапии данной возрастной группы.

ВЛИЯНИЕ ГИПОТИРЕОЗА НА ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН

В пожилом возрасте липидный обмен играет важную роль в достижении компенсации многих заболеваний, в особенности сердечно-сосудистых. При субклиническом гипотиреозе отмечается повышение уровня липопротеина(а), содержащего молекулу аполипопротеина-А, соединенную с аполипопротеином-В-100 — компонентом липопротеинов очень низкой плотности, что придает липопротеинам(а) атерогенные и тромбогенные свойства [8].

В исследовании В. Asvold и соавт. 30 656 человек без заболеваний ЩЖ было изучено влияние гипотиреоза на липидный обмен. При анализе результатов было установлено, что нарушение липидного обмена при субклиническом гипотиреозе выражается в повышении уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также в увеличении соотношения ЛПНП/липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ)/ЛПВП. Было также установлено, что раннее начало заместительной терапии и достижение эутиреоидного состояния значительно улучшают соотношение ЛПНП/ЛПВП, что позволяет снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний [9].

В исследовании М. Pandrc и соавт. был проведен анализ эффективности заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе (определялся как уровень ТТГ 4–10 мЕд/л при нормальном значении свободного тироксина (Т4св) у 35 пациентов, средний возраст которых составил 51,6±15,4 года). При оценке результатов биохимического исследования после курса заместительной терапии было отмечено снижение таких показателей, как уровень гомоцистеина (р=0,03), гликированного гемоглобина (р=0,001), общего холестерина (р=0,001), триглицеридов (р=0,007), липопротеинов(а) (p<0,001) [10].

Таким образом, у пациентов с субклиническим гипотиреозом необходимо выявлять нецелевые значения показателей липидного обмена и корректировать их в соответствии с индивидуальными сердечно-сосудистыми рисками.

ВЛИЯНИЕ ГИПОТИРЕОЗА НА УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

Нарушения углеводного обмена — одна из наиболее часто встречаемых патологий пожилого возраста. Мы провели анализ исследований по оценке влияния снижения функции ЩЖ на состояние пациентов с метаболическими нарушениями.

В проспективном популяционном когортном исследовании L. Chaker и соавт. были проанализированы показатели ТТГ, свТ4 среди участников в возрасте старше 65 лет. При анализе данных было получено, что более высокие уровни ТТГ и низкие уровни свТ4 ассоциированы с более высоким риском развития сахарного диабета 2 типа и прогрессией предиабета в диабет. Как манифестный, так и субклинический гипотиреоз оказались ассоциированы со снижением чувствительности тканей к инсулину и со сниженной толерантностью к глюкозе. Это может иметь значение в достижении компенсации различных нарушений углеводного обмена [11].

Таким образом, у пациентов с различными нарушениями углеводного обмена важно оценивать функцию ЩЖ. Достижение эутиреоидного состояния у данной группы может улучшать прогноз заболеваний.

ГИПОТИРЕОЗ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Одним из заболеваний, требующих особой осторожности в коррекции у пациентов с гипотиреозом, является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Существует мнение, что гипотиреоз вследствие атерогенного действия способствует развитию и прогрессированию ИБС [2].

В исследовании N. Rodondi и соавт. была проведена оценка риска развития ИБС у пациентов с субклиническим гипотиреозом. Для оценки были использованы данные 25 977 пациентов на основании баз данных MEDLINE и EMBASE (с 1950 г. по 31 мая 2010 г.). При оценке результатов были получены данные, продемонстрировавшие, что субклинический гипотиреоз был ассоциирован с повышенным риском развития ИБС, особенно у пациентов с концентрацией ТТГ 10 мЕд/л и выше (табл. 1) [12].

У пациентов с ИБС необходимо оценивать гормональный статус и индивидуально определять подходы к компенсации заболеваний ЩЖ.

Таблица 1. Риски развития ИБС в зависимости от уровня ТТГ в исследовании N. Rodondi [12]

Уровень ТТГ	Риск развития ИБС
4,5–6,9 мЕД/л	1,0
7–9,9 мЕД/л	1,17
Более 10 мЕд/л	1,89

ГИПОТИРЕОЗ И ОСТЕОПОРОЗ

В пожилом возрасте заболевания опорно-двигательного аппарата встречаются значительно чаще, чем в молодом. Снижение уровня гормонов ЩЖ может нарушать обмен костной ткани за счет снижения активности остеобластов. На данный момент нет единого мнения о необходимости компенсировать гипотиреоз с целью профилактики заболеваний костной ткани [13]. Остеопороз является наиболее распространенным метаболическим заболеванием костей и характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани, что приводит к повышенному риску переломов. В костной ткани рецепторы трийодтиронина (Т3) взаимодействуют с альфа-изоформой ядерного рецептора тиреоидного гормона в остеобластах, T3 стимулирует активность остеобластов (дифференциацию и пролиферацию, а также синтез и минерализацию костного матрикса). Тем не менее на данный момент в исследованиях не удалось выявить достоверной связи между возникновением гипотиреоза и частотой встречаемости остеопороза, связь между снижением уровня гормонов ЩЖ и повышенным риском переломов также не была установлена [14]. Необходимы дальнейшие исследования для определения необходимости коррекции гипотиреоза у пациентов с остеопорозом.

ГИПОТИРЕОЗ И ГЕРИАТРИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Функциональное состояние ЩЖ может влиять на распространенность гериатрических синдромов, то есть возраст-ассоциированных клинических состояний, ухудшающих качество жизни и повышающих риск неблагоприятных исходов. У пациентов со сниженной функцией ЩЖ в пожилом возрасте чаще выявляются снижение когнитивных функций, тревожно-депрессивные симптомы, более высокая частота мальнутриции и саркопении [15].

Когнитивные нарушения в пожилом возрасте встречаются намного чаще, чем в молодом [2, 15]. Одной из причин снижения когнитивных функций у гериатрических пациентов может быть нарушение работы ЩЖ. Так, в исследовании S. Recker и соавт. оценивались уровни тревоги, депрессии, показатели самооценки качества жизни после заместительной терапии левотироксином при субклиническом гипотиреозе в группе молодых и пожилых пациентов. Исследователями проведена оценка динамики показателей качества жизни по опросникам SF-36 и ThyPRO, когнитивных функций после 6 мес терапии. При анализе данных было обнаружено, что в группе пациентов пожилого возраста было значимое улучшение когнитивных функций, улучшение качества жизни, снизились показатели тревоги и депрессии [16].

В исследовании G. Pasqualetti и соавт. был проведен метаанализ 13 исследований с целью оценки риска когнитивных нарушений и деменции в группе с субклиническим гипотиреозом относительно популяции в целом. Для пациентов моложе 75 лет была получена достоверная ассоциация субклинического гипотиреоза с повышением риска когнитивных нарушений (р=0,02), деменции (р<0,01). Полученные результаты могут иметь большое значение для восстановления когнитивного потенциала пациентов в пожилом возрасте [17].

В исследовании Mexican Health and Aging Study была выделена группа пожилых людей с субклиническим гипотиреозом (определялся как уровень ТТГ в диапазоне 4,5–10 мЕд/мл при нормальном уровне свТ4) и проведен анализ распространенности гериатрических синдромов внутри данной группы. Наиболее распространенными гериатрическими синдромами у пациентов с субклиническим гипотиреозом оказались падения, депрессия и синдром старческой астении (табл. 2). Частота распространенности гериатрических синдромов оказалась выше в сравнении с группой пожилых пациентов с эутиреозом [18].

Таблица 2. Результаты исследования Mexican Health and Aging Study по оценке наиболее распространенных гериатрических синдромов у пожилых пациентов с субклиническим гипотиреозом [19]

Гериатрический синдром	Отношение шансов	Доверительный интервал	p-критерий
Падения	1,79	1,16–2,77	0,0116
Старческая астения	2,17	1,40–3,38	0,0348
Депрессия	1,70	1,06–2,71	0,0246

Так, специалистам, работающим с пациентами с синдромом старческой астении, важно оценивать состояние ЩЖ для уменьшения выраженности различных гериатрических синдромов.

ТЕРАПИЯ ГИПОТИРЕОЗА У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

Назначение гормональной заместительной терапии в пожилом возрасте у пациентов с гипотиреозом имеет свои особенности в сравнении с общей популяцией. Титрация дозы левотироксина требует большего времени и меньшего шага повышения дозы препаратов. Рассчитывая дозу левотироксина у больных с тяжелыми сопутствующими патологиями, следует начинать с минимальных доз (6,25–12,5 мкг), увеличивая дозу на 25 мкг каждые 2 мес до нормализации уровня ТТГ [1][3][4]. Такая осторожная титрация дозы позволяет пожилым пациентам лучше переносить терапию. Существует мнение, что при трудности компенсации гипотиреоза у пожилых пациентов показатель ТТГ может быть в пределах, не превышающих значений, характерных для субклинического гипотиреоза (не выше 10 мЕД/л), а период подбора оптимальной дозы — достигать 6 мес [19][20].

Таким образом, для пациентов пожилого возраста оптимальной дозой левотироксина является не та, которая полностью восстанавливает нормальный уровень Т4 и ТТГ в сыворотке, а та, которая смягчает симптоматику гипотиреоза и не влияет на течение сопутствующих заболеваний, не вызывает побочных эффектов [20][21].

Полисистемное влияние гипотиреоидного статуса на пожилого пациента, возможное ухудшение течения сопутствующих заболеваний требует своевременного выявления снижения функции ЩЖ и тщательного подбора оптимальной терапии данного состояния.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

До сих пор нет единого мнения о том, какую роль снижение функции ЩЖ играет в процессе старения, однако нельзя считать субклинический гипотиреоз закономерным процессом в пожилом возрасте. Коррекция данной патологии у пожилых пациентов требует индивидуального подхода, цели терапии должны выбираться специалистом в зависимости от сопутствующих заболеваний, наличия сердечно-сосудистых, метаболических заболеваний, степени их компенсации. Необходимо разработать алгоритмы компенсации гипотиреоза в пожилом возрасте, в том числе в разных возрастных подгруппах пациентов старше 60 лет. Для решения данной задачи требуется проведение дальнейших исследований эффективности и безопасности терапии субклинического гипотиреоза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Ильющенко А.К. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, получение, анализ данных или интерпретацию результатов, написание статьи; Мачехина Л.В. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, получение, анализ данных или интерпретацию результатов, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Дудинская Е.Н. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, получение, анализ данных или интерпретацию результатов, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.